1、侵袭性真菌病（IFD）诊断与治疗,内容,感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学IFD治疗,感染与免疫,感染-疾病,免疫功能低下人群感染与中毒症状,IFD与发热,我们统计69例急性白血病化疗期间确诊、临床诊断和拟诊肺部IAD患者。19例无发热，仅5例病人表现轻微寒战。6例患者无任何不适，常规检查发现肺部异常。59例allo-HSCT后IFD原发感染或再激活患者，6例念珠菌败血症均有高热，53例曲霉菌中有18例无发热,内容,感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学IFD治疗,IFD诊断的四个组成部分,组织病理学仍是诊断的“金标准”,IFD诊断的四个级别,侵袭性真菌病(IFD)
2、诊断分层标准,血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订)，2013,宿主因素,血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订)，2013,临床标准,血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订)，2013,微生物标准,直接检查(细胞学、直接镜检或培养)在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少以下一项提示霉菌感染发现真菌成分显示为霉菌培养提示霉菌痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检细胞学检查发现隐球菌间接检查(检测抗原或细胞壁成分)曲霉菌血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测半乳甘露聚糖抗原阳性侵袭性
3、真菌病(隐球菌病、接合菌病除外)血清1，3-BD一葡聚糖检测阳性隐球菌荚膜多糖抗原阳性,血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订)，2013,目标 证据远落后实践,现在,将来,air crescent sign,halo sign,nodules,肺部曲霉菌典型的CT特征,cavity,cavity,air crescent,halo,2002,2007,sphenoid,Imaging in Hepatosplenic Candidiasis,A, coronal PET; B, coronal noncontrast CT; C, coronal PET/CT fu
4、sion; D, transaxial contrast CT.,Etiology for invasive fungal infection diagnosis,Culture-based methodsAlmost never diagnostic for invasive Aspergillus infectionsHelpful only with Candida, but even then 10% false negativeNon-culture based methods G , GM, PCR Still high false，negative rate,Diagnostic
5、 tools are available,真菌感染的非培养诊断方法,种特异性,属特异性,真菌通用,G试验的评价,诊断念珠菌感染敏感性：84.4-100%特异性：88%诊断曲霉菌感染敏感性：100%假阳性: 纱布，某些血液透析的滤过器等,GM-test 曲霉感染检测的影响因素,半乳甘露聚糖在血中存在时间短，建议：高危人群每周至少检测2次，动态观察结合影象学、培养结果综合分析诊断,哌拉西林/他唑巴坦与其它细菌或真菌成分有交叉反应 肠道中定植的曲霉释放GM进入血液循环 多种含有谷物的食物中存在GM抗原，通过受损的肠黏膜进入血液循环导致抗原血症，化疗并且出现严重黏膜炎的更易发生这种吸收,假阴性,假阳性
6、,标准化和规范化产物检测敏感性特异性标本全血血清活检组织BALCSF,PCR检测DNA,HRCT、PCR及GM试验对IA诊断的敏感性及特异性比较,CID 2007;45:e101-4,Histopathology,Puzzle diagnosis“,Culture,MicroscopicExamination,Serology tests,Clinical features,CT,内容,感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学与诊断IFD治疗,嗨 Bud!,嗨 pal!,主要的参与者,机会感染,IFD-宿主因素,机会性疾病免疫低下人群原发病与病原菌,感染途径,Epidemiology
7、 of invasive fungal infections in the intensive care unit,Infection. 2013 June; 41(3): 645653.,Risk factors associated with systemic candidiasis,Ann Med Health Sci Res. 2013 Apr-Jun; 3(2): 238244.,Results of autopsy after fluconazole prophylaxis for hematological malignancies,Kami et al. Brit J Haem
8、atol 2002; 117:40-6,血液系统恶性肿瘤,EORTC 1996,中性粒细胞减少时的念珠菌血症 - 潜在疾病的影响,实体肿瘤,恶性血液病患者IFD的主要致病菌,Jutta Auberger,et al.Int J Hematol (2008) 88:508-515,侵袭性曲霉菌病的常见感染部位,临床流行病学IFD诊断的启示,内容,感染与免疫免疫低下人群IFD诊断IFD临床流行病学IFD治疗,IFI的分级治疗策略（2009）,抢先治疗(Probable)具有实验室证据（抗原/DNA/CT等）而无临床疾病的证据?,预防性治疗高危人群,经验性治疗(Possible)持续的粒细胞缺乏伴有
9、发热应用广谱抗生素无效,目标治疗(Proven)具有感染和临床疾病的证据,IFD的分级治疗策略（2013）,诊断驱动治疗具有微生物学标志（G/GM/PCR）及影像学标志而未达到临床诊断标准,预防性治疗高危人群,经验性治疗(Possible)持续的粒细胞缺乏伴有发热应用广谱抗生素无效,目标治疗(Proven)达到临床诊断和确诊标准,侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床抗真菌治疗策略,预防分级,N. Stute, T. Zabelina, N. Fehse,et al., Caspofungin as secondary prophylaxis or therapy in patients under
10、going allogeneic stem cell transplantation with a prior or ongoing history of systemic or invasive fungal infections. Cellular Therapy and Transplantation (CTT), Vol. 1, No. 2, 28 November 2008,预防分级,具有发生IFD高危因素的患者中，在出现感染症状前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生接受异基因造血干细胞移植的患者急性白血病初次诱导或挽救化疗的患者预计中性粒细胞减少持续大于1周(如骨髓增生异常综合征
11、)的患者伴有严重中性粒细胞缺乏或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治疗及造血干细胞移植的重症再生障碍性贫血(再障)患者,对既往有确诊或临床诊断IFD病史的患者，在真菌感染达到完全或部分缓解后再接受化疗或造血干细胞移植并会导致长期中性粒细胞缺乏或重度免疫抑制时，给予能够覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物以预防真菌感染的复发或新发IFD再次预防的疗程应涵盖患者中性粒细胞缺乏期、移植后至少3个月或至停用免疫抑制剂。再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效的药物,初级预防(primary antifungal prophylaxis）,再次预防(secondary antifungal prophylax
12、is),血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订)，2013,预防治疗-针对IFD高危人群,造血干细胞移植受者强化化疗后伴中性粒细胞减少患者实体器官移植受者(肺移植)危重患者(ICU)入住新生儿病房的早产儿接受皮质类固醇慢性治疗的患者艾滋病患者,Paolo Grossi. Prevention of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients: Universal or Targeted Prophylaxis? Presented at TIMM-4,18 - 21 October 2
13、009,Athens, Greece,早期治疗,早期治疗包括经验性治疗和诊断驱动治疗早期治疗十分重要，是降低IFD死亡率的关键因素抗真菌药物无效在诱导程度上与有药晚有关？,134例念珠菌血症,起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645,Lancet 355;423,2000.CID 1996,23; 608;Eur J Clin Micro Inf Dis 1999,18:42.Lancet 2000,35:423,早期经验性治疗显著降低曲霉病死亡率,2009 NCCN 指南,不明原因
14、发热,持续4天以上经验性抗细菌治疗无效的发热患者，应考虑加用具有抗霉菌活性的抗真菌药物,对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7天无效的持续不明原因的粒缺发热或起初抗细菌有效但3-7天后再次出现发热时，给予抗真菌治疗经验治疗以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据,经验性治疗策略,72h应用是否更好,经验向目标治疗转化,寻找证据定期疗效评估无证据者以非特异性表现做为终止治疗指针,Antifungal Therapy:The Last 50 Years,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,1950,1955,1960,1965,1970,1975,1980,
15、1985,1990,1995,2000,2005,# of drugs,Year,2006,Timeline of systemic antifungal drugs,Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805817,Sites of action and mechanisms of systemic antifungal agents,Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805817,Spectrum of action of systemic antifungal agents,AMB = amphotericin;
16、ANID = anidulafungin; CAS = caspofungin; 5-FC = flucytosine; FLU = fluconazole; ITRA = itraconazole; MICA = micafungin; POSA = posaconazole; VORI = voriconazole.,Common toxicities of antifungal agents,CNS = central nervous system; 5-FC = flucytosine; GI = gastrointestinal; IV = intravenous; QTc = corrected QT interval.,常见抗真菌药的药理学比较,侵袭性真菌感染结局的决定性基本要素,适当治愈早期,不适当 恶化 典型感染,谢谢！,
