1、中国原发性肺癌诊疗规范(201 5年版),晚期NSCLC整体治疗策略的明智选择,概 况,原发性肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心2014年发布的数据显示，2010年，我国新发肺癌病例6059万(男性4163万，女性1896万)，居恶性肿瘤首位(男性首位，女性第2位)，占恶性肿瘤新发病例的1959(男性2303，女性1475)。肺癌发病率为352310万(男性492710万，女性216610万)。同期，我国肺癌死亡人数为4866万(男性3368万，女性1662万)，占恶性肿瘤死因的2487(男性2685，女性2132)。肺癌死亡率为279310万(男性397910万，女性16621
2、0万)。,早诊早治,LDCT： 风险状态分3组：(1)高危组：年龄5574岁，吸烟史30包年，戒烟史15年(1类)；或年龄50岁，吸烟史20包年，另外具有被动吸烟除外的1项危险因素(2B类)。(2)中危组：年龄50岁，吸烟史或被动吸烟接触史20包年，无其他危险因素。(3)低危组：年龄50岁，吸烟史20包年。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组和中危组进行筛查。,体格检查,1多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2出现原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现声带麻痹、上腔静
3、脉梗阻综合征、Homer征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4临床表现高度可疑肺癌的患者，体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。,辅助检查,胸部x线检查：胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法，通常包括胸正、侧位片。当对胸片基本影像有疑问，或需要了解胸片显示影像的细节，或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时，应有针对性地选择进一步的影像检查方法。,辅助检查,胸部cT检查：胸部CT能够显示许多在x线胸片上难以发现的影像信息，可以有效地检出早期周围型肺癌，进一步验证病变所在的部位和累及范围，也可鉴别其良、恶性，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后
4、随诊中最重要和最常用的影像手段。对于高危人群的肺癌筛查，推荐采用胸部LDCT扫描。,辅助检查,2018/10/1,MRI检查：MRI检查在胸部可选择性地用于以下情况：判定胸壁或纵隔是否受侵；显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系；区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限；对禁忌注射碘造影剂的患者，是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法；对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移，脑增强MRI应作为肺癌术前常规分期检查。MRI对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高，可根据临床需求选用。,辅助检查,2018/10/1,超声检查：主要用于发现腹部实性重要器官
5、以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移，也用于双侧锁骨上窝淋巴结的检查；对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可鉴别其囊、实性以及进行超声引导下穿刺活检；超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取定位。,辅助检查,2018/10/1,骨扫描榆查：用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PETCT等检查验证。PETCT检查：有条件者推荐使用。是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。,辅助检查,2018/10/1,内窥镜检查1.支气管镜检查：支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法，包括支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上
6、述几种方法联合应用可以提高检出率。,辅助检查,2018/10/1,2经支气管针吸活检术(TBNA)和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(EBUSTBNA)：可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块，有助于肺癌诊断和淋巴结分期。传统TBNA根据胸部cT定位操作，对术者要求较高，不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院应当积极开展。EBUSTBNA实时进行胸内病灶的穿刺，对肺癌病灶及淋巴结转移能够获得精确病理及细胞学诊断，且更具有安全性和可靠性。,辅助检查,2018/10/1,3.纵隔镜检查：作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法，是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。,辅助检查,2018/10/
7、1,4胸腔镜检查：可以准确地进行肺癌诊断和分期，对于TBLB和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术(transthoracie needle aspiration，rITrNA)等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌，尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除，可达到明确诊断及治疗目的。对于中晚期肺癌，胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检，胸水及心包积液的组织和细胞学检查，为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。,其他检查,2018/10/1,痰细胞学检查：是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。TFNA：可在CT或超声引导下进行胸内肿块或淋巴结的穿刺。胸腔穿刺术：胸腔穿刺术可以获取胸腔
8、积液，进行细胞学检查。胸膜活检术：对于诊断不明的胸腔积液，胸膜活检可以提高阳性检出率。浅表淋巴结及皮下转移结节活检术：对于伴有浅表淋巴结肿大及皮下转移结节者，应常规进行针吸或活检，以获得病理学诊断。,治疗原则,2018/10/1,应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段，以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。,明智选择（一）关于分子靶向药物用于晚期NSCLC治疗,对肿瘤组织没有特定基因变异的
9、癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗,EGFR研究的历史：逐渐理性的认知,多部指南均强调治疗前基因检测的重要性明确驱动基因指导临床,ASCO2011指南：考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗。,ESMO2012指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统分析EGFR突变状态在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测II, A.,NCCN2014指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌
10、的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”,2012年中国NSCLC的检测率仅为20%左右,Xue C, et al. Lung Cancer 77 (2012) 371-375.2012 IMS Oncology Report data for China Treatment Pattern,EGFR突变未知患者一线治疗,TKI,“尝试”风险？,如果该患者为EGFR野生型患者,IPASS研究： EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的 有效率只有1.1%,Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3):
11、947-57.,Gefitinib Carboplatin / paclitaxelEGFR M+ odds ratio (95% CI) = 2.75(1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M- odds ratio (95% CI) = 0.04(0.01, 0.27), p=0.0013,总体反应率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,如果该患者为EGFR野生型患者,IPASS研究： EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的 死亡风险增加18%，进展风险增加185%,吉非替尼 (n=91)卡铂
12、/紫杉醇 (n=85),如果该患者为EGFR野生型患者,First-SIGNAL研究： EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50%,Lee et al. Proc IASLC WCLC 2009,无进展生存概率,生存概率,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,5,10,15,20,0.4,0.6,0.0,0.2,0.8,1.0,0,10,20,30,40,50,HR=1.517 (0.880, 2.615)P=0.071,HR=1.199P=0.632,时间 (月),时间 (月),健择/顺铂 (n=27)吉非替尼 (n=27),2.1,6.
13、4,健择/顺铂 (n=27)吉非替尼 (n=27),PFS: EGFR野生型,OS: EGFR野生型,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,EGFR突变未知患者一线治疗：TKI vs. 化疗,TORCH研究,EGFR突变未知患者一线治疗：TKI vs. 化疗,整体EGFR突变未知人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,若将EGFR-TKI用于EGFR突变未知患者一线，则错失了化疗的最佳时机,化疗用于一
14、线的疗效显著优于二线的疗效(25.6% vs.10.5%),Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,EGFR-TKI一线治疗突变状态未知患者的风险,显著增加患者的死亡风险显著增加患者的无疾病进展风险缓解率低,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.,2014NCCN指南：化疗是突变未知或阴性患者一线治疗标准方案,NCCN Guidelines 2014 V3.,明智
15、选择（二）晚期NSCLC非鳞癌患者一线治疗模式,晚期NSCLC非鳞癌患者，维持治疗是可选择的治疗策略晚期NSCLC非鳞癌患者，推荐同药继续维持治疗,一线化疗后，为何要考虑继续维持治疗？,Maurice Perol, et al. Chest 2013ESMO.,Maurice Perol, et al. Chest 2013ESMO.,一线化疗后，为何要考虑继续维持治疗？,继续维持治疗：能否成为非鳞癌治疗的新模式？,一线化疗DCR患者：观察并等待？ OR 继续维持治疗？,PFS获益？OS获益？毒性反应、QoL？其他获益？,PFS获益,*从维持阶段开始计算,Brodowicz T et al,
16、Lung Cancer 2006; 52:155-163.ASCO 2010 M. Perol, et al., Abstract # 7507.Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50. Paz-Ares LG, et al. Lancet Oncol. 2012;1 3(3):2 47-55.Zhang L, et al. 2013 ASCO Abstract 8015.,OS获益,Brodowicz T et al, Lung Cancer 2006; 52:155-163. Sandler A, et al. N Eng
17、l J Med 2006, 355(24): 2542-50. Pirker R, et al. Lancet 2009; 373(9674): 1525-31.Paz-Ares LG, et al. Lancet Oncol. 2012;1 3(3):2 47-55.,毒性反应,力比泰继续维持治疗患者耐受性良好, 3/4级毒性fish检验p0.05,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7507.,37%的患者接受了6周期的治疗，平均治疗周期数为7.9个周期，最长接受维持治疗的周期数为44个周期,生活质量（QoL）,A. Custodio et a
18、l, ONCH-1563. Gridelli C. et al. 2011 WCLC Abstract O11.06.Peterson P, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Abstract No.7140.,其他获益,与换药维持治疗相比，继续维持治疗更有优势将一线治疗药物的获益最大化避免换药治疗带来的风险可使后续治疗有更多选择不存在所谓的“早二线”与“晚二线”之争,继续维持治疗的获益总结,有PFS获益有OS获益患者耐受性良好，不影响QoL将一线治疗药物的获益最大化，可使后续治疗有更多选择,患者如何看待维持治疗模式？,Peeters L, et al. J Th
19、orac Oncol 2012; 7:1291-1295.,一项患者对维持治疗观念的调研研究显示：83%的患者认为：如果生存获益提升6个月维持治疗值得67%的患者认为：如果生存获益提升3个月维持治疗值得43%的患者认为：如果生存获益提升1个月维持治疗值得,2014NCCN指南：继续维持治疗（I类证据）,NCCN Guidelines V3.2014,NCCN Guidelines 2014 V3.,非鳞癌患者治疗的新模式：继续维持治疗,生存获益：延缓疾病进展并为改善患者生存期提供机会应和患者一起充分沟通：维持治疗的利与弊维持治疗的药物：方便、耐受良好、具成本效益且能够延长OS等特点评估肿瘤个体
20、化维持治疗策略：尚需要进一步研究,Gerber DE, et al. J Clin Oncol. 2013;31(8):1009-20.Luis Paz-Ares, 2013 ASCO,明智选择（三） EGFR突变型患者的治疗,TKI和化疗是晚期NSCLC全程管理不可缺少的部分EGFR突变患者已从一线化疗获益者(DCR)，不推荐马上改用TKI,只有都接受化疗和EGFR-TKI， EGFR突变患者OS最长,OPTIMAL研究,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,一线化疗中明确,一线化疗+化疗维持,一线化疗+TKI维持,化疗间插TKI,一线 维持 二线
21、,一线化疗中明确的晚期NSCLC EGFR突变患者的治疗模式,化疗的优化：PS评分影响化疗疗效,ECOG 1594 回顾性分析：III期研究，N=1155，IIIB/IV期，PS 0-2 (PS 2=6%)方案设计：健择+顺铂，紫杉醇+顺铂、多西他赛+顺铂、紫杉醇+卡铂,Schiller et al. NEJM 346:92, 2002; Sweeney et al. Cancer 92: 2639, 2001, P0.001 PS 0 vs. PS 1/2.,PS 评分越好，化疗疗效越好,力比泰维持：显著延长患者总生存,Paz-Ares L, et al. 2012 ASCO Abstrac
22、t LBA7507.Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 374: 1432-1440.,PARAMOUNT研究：OS,化疗的优化：继续维持可将化疗疗效最大化,维持组,不维持,维持组,不维持,JMEN研究：OS,EGFR突变患者的整体治疗策略,站在 整体 的角度治疗EGFR突变患者,整体思索：综合应用多种治疗手段,优化药物：最大发挥每一种药物疗效,延长OS,个体治疗：个体化的优选治疗方案,明智选择（四）二线治疗是否需要检测,二线及以上的晚期NSCLC患者使用TKI药物前，必须检测EGFR突变,回顾性研究提示：EGFR突变野生型患者应用EGFR-TKI的缓解率很低,Hi
23、rsch FR, et al. J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28(5):744-752.Taso MS, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 133-44.,DELTA：研究设计,开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与主要终点：PFS 计划目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛( 中位PFS：3.5m vs. 2.5m; =0.05双侧 ; =0.80)次要终点：OS、ORR、安全性、EGFR野生型分析两
24、组全组和EGFR野生型亚组的基线分布均衡可比,DELTA=Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer Trial,两组均用至进展,* UICC第6版,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,PFS (EGFR未选择人群)-化疗有优于EGFR-TKI的趋势,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.,PFS (EGFR野生型)-化疗显著优于EGFR-TKI,TAILOR：比较厄洛替尼与多西紫杉醇二线治疗EGF
25、R野生型NSCLC的III期研究,主要终点：OS证明多西紫杉醇治疗EGFR野生型患者的OS优于厄洛替尼次要终点：PFS、ORR、安全性、生活质量,分层因素：研究中心；复发/进展；化疗类型 (既往力比泰 vs. 健择vs. 长春瑞滨)；ECOG PS (0-1 vs. 2)；组织样本的充分性 (理想 vs. 亚理想),研究不允许交叉入组,研究设计：,Moscetti L, et al. Lancet Oncol. 2013; 14(10): 981-8.,EGFR野生型患者使用EGFR-TKI的生存获益显著差于化疗,Moscetti L, et al. Lancet Oncol. 2013; 1
26、4(10): 981-8.,OS,PFS,CTONG 0806：研究设计,主要研究终点：无进展生存时间(PFS)次要研究终点4个月无进展生存率和6个月无进展生存率总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(采用FACT-L问卷)安全性临床指标与生物标志物(如EGFR/KRAS)之间关系的评价,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,假设：目标样本量计算为150例，依据是假设力比泰组的PFS优于吉非替尼组 (3.1个月 vs. 1.8个月)，HR=0.7; =0.5; =0.80,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806主
27、要终点：力比泰组PFS显著优于吉非替尼组,CTONG 0806次要终点：力比泰组DCR显著优于吉非替尼组,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,CTONG 0806次要终点：力比泰组的OS较吉非替尼组有改善趋势,Zhou Q, et al. 2013 WCLC O15.07.,Zhou Q, et al. WCLC 2013, Abstract O15.07; Okano Y, et al. 2013 ASCO Abstract 8006.; Moscetti L, et al. Lancet Oncol. 2013; 14(10): 981-8. Kim ES.
28、et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.; Ciuleanu T, et al. 2011 WCLC Abstract O10.03.,EGFR野生型患者使用EGFR-TKI的危害,晚期NSCLC整体治疗策略的明智选择,关于EGFR-TKI用于晚期NSCLC治疗对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗晚期NSCLC非鳞癌患者一线治疗模式晚期NSCLC非鳞癌患者，维持治疗是可选择的治疗策略晚期NSCLC非鳞癌患者，推荐同药继续维持治疗,晚期NSCLC整体治疗策略的明智选择,EGFR突变型患者的治疗TKI和化疗是晚期NSCLC全程管理不可缺少的部分EGFR突变患者已从一线化疗获益者(DCR)，不推荐马上改用TKI二线治疗是否需要检测二线及以上的晚期NSCLC患者使用TKI药物前，必须检测EGFR突变,谢 谢,
