1、丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗,曾维政成都军区总医院消化内科四川省甲级重点学科全军肝病诊治中心,全球性流行 7100万慢性化的危险性 60%85%疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 感染后20年内达 10% 感染后30年内达20% 肝硬化相关性病死率 1%5%/年肝细胞癌发生率 1%4%/年丙肝感染者抗病毒率 3.5%4%,HCV 感染：“现状”,我国HCV病例报告数呈上升趋势,年,2004-2014 CDC HCV case report,4,WHO 2030年消灭丙肝全球战略目标,为达到消灭丙肝的使命，WHO提出到2030年丙肝防控目标：,WHO. World Hepatitis Su
2、mmit harnesses global momentum to eliminate viral hepatitis. http:/www.who.int/mediacentre/news/releases/2015/eliminate-viral-hepatitis/en/,感染相关死亡减少65,80,80%符合治疗标准者获得治疗,90,减少90丙型肝炎新发感染,65,5,急慢性丙型肝炎的诊断,HCV RNA出现几天后在血清中检测出，只有极个别病例检测不出；HCV核心抗原（core antigen）是HCV复制的标志物，可以替代HCV RNA检测，成为急慢性HCV感染的诊断指标；临床表现和
3、实验室检测符合急性肝炎改变，有近期HCV感染露史，这些急性期患者几乎都会有HCV RNA（或核心抗原）阳性，建议12周和24周重新检测HCV RNA和核心抗原。慢性HCV的诊断主要依据抗HCV和HCV RNA（或核心抗原）检测，自发的病毒清除很少在初次感染46个月以后发生，因此，慢性HCV可以以此作为期限。,2018版EASL丙肝治疗推荐意见,治疗目标和终点,抗HCV治疗目标为阻止HCV相关的肝脏和肝外疾病的发生，提高生活质量，减轻症状，阻止进一步传播。SVR12和SVR24在欧洲和美国都被认可为可以接受的治疗终点，SVR12和SVR24的一致性超过99%。但对于不能采用高敏HCV RNA检测
4、的地区（检测下限高于1000 IU/mL），建议以SVR24作为治疗终点。对于治疗前核心抗原阳性患者，也可以将治疗后24周核心抗原检测不到，作为治疗终点。,治疗前评价,治疗前需对可能影响疗效的因素进行系统评价，包括有无其他肝病、是否合并HIV或HBV感染、有无饮酒史、心脏疾病、肾功能不全、自身免疫性疾病、遗传和代谢性疾病等；对于慢性丙型肝炎患者，建议有条件都进行无创性肝脏弹性检测；在治疗前对HCV基因型和亚型的检测，尤其是基因1型（1a或1b）的检测是有必要的，以指导治疗药物和疗程的选择；对无条件基因分型的医院，可选择泛基因DAAS。,European Association for the
5、Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),HCV感染的自然史与疾病进展,1. Saifu T, et al. World J Gastroenterol. 2013(19) :695761; 2. Omata M, et al. Hepatol Int. 2016(10):681701;,及早治疗获得SVR减少肝脏并发症,Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015;
6、 Abstract PE-108.,1000 名 70 岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1,1000 名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2,*基于 Markov 寿命模型进行分析,与延迟治疗相关的预测事件1,2*,立即,治疗的适应症,（）所有初治和经治的HCV感染导致代偿期或失代偿期慢性肝病的患者，均须考虑治疗。（）对于显著性肝纤维化或肝硬化（METAVIR评分为F2、 F3或F4）患者，包括失代偿期（Child-Pugh B级或C级）肝硬化患者、具有临床显著性肝外表现的患者、肝移植后HCV复发的患者以及具有传播HCV风险的个体，应立即考虑治疗。（）MELD评分1820、有肝移植指征的失
7、代偿期肝硬化患者应该首先行肝移植，移植后接受治疗。如果等待时间超过6个月，这些患者可以于移植前接受治疗。（）对由于非肝脏相关合并症所致预期寿命有限的患者，不推荐治疗。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),口服抗病毒药物种类,NS3/4蛋白酶抑制剂(previr) ：telaprevir boceprevir simeprevir paritaprevir voxilaprevir gleca
8、previr grazoprevirNS5A蛋白酶抑制剂(asvir) ：ledipasvir ombitasvir daclatasvir velpatasvir pibrentasvir elbasvirNS5B聚合酶抑制剂(buvir) ：sofosbuvir dasabuvir,药物作用靶点,HCV的药物作用靶点及相应的DAA药物,2016 WHO指南,2016 WHO指南,2016 WHO指南,选择合适的治疗方案应考虑因素,1 丙型肝炎防治指南（2015年更新版）, 中国肝脏病杂志（电子版）2015;7(3):19-352 EASL Recommendations on Treatm
9、ent of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017;66(1):153-1943 AASLD and IDSA HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C. Updated 20170921,药物相互作用,21,阿舒瑞韦联合达拉他韦治疗基因lb型慢性丙型肝炎的方案；索磷布韦联合利巴韦林联合聚乙二醇干扰素治疗基因16型的慢性丙型肝炎患者；索磷布韦联合利巴韦林不联合聚乙二醇干扰素治疗基因16型的慢性丙型肝炎患者；奥比帕利联合达塞布韦治疗基因1型慢性丙型肝炎患
10、者。中国真正进入DAAs时代。,2017中国批准4个治疗丙肝方案,2018中国批准第5个治疗丙肝方案,DAAS近年在中国的临床实践,国内有学者进行了一项GT1b CHC患者经仿制剂治疗的观察性研究，65例非肝硬化和63例伴肝硬化患者服用sofosbuvir/ledipasvir仿制剂并联合RBV分别治疗8周与12周，64例非肝硬化患者只接受sofosbuvir/ledipasvir仿制药治疗8周，研究结局为3组SVR12分别达96.9%、 96.8%、96. 9%，与原研药相比，仿制药在取得相似疗效的同时还能大幅降低治疗成本。但其疗效及安全性，需要更多研究。,临床肝胆病杂志, 2018, 34
11、(4): 853-857.,DAAS近年在中国的临床实践,2014-2018成都军区总医院未发表资料,2017 APASL OP246,服用DAA的CHC患者合并其他疾病的患者比例,慢丙肝患者同时合并其它疾病,一项回顾观察性真实世界队列研究，观察2008-2016年间MDV数据库中收录的慢丙肝患者的173767例日本丙肝感染患者治疗现状及潜在的药物相互作用78.9%患者同时合并至少一种疾病在接受DAAs治疗的15498名患者中, 4.7%的患者存在用药禁忌，7.7%患者需要进行药物监测,慢丙肝患者常同时服用多种药物,一项德国真实世界的队列研究，共入组261例接受DAA治疗的门诊慢丙肝患者，以观
12、察药物相互作用状况门诊患者用其它药数量中位数为2（0-15）仅20% 患者未使用任何其他药物,Clin Infect Dis. 2016; 62(5):561-567,门诊患者其它用药数量的分布,十种最常用药物种类,27,药物相互作用,DAAs与部分药物间存在相互作用，主要发生在吸收或代谢环节，能影响药物疗效及不良反应的发生。同时服用抑酸剂和ledipasvir或velpatasvir，会降低后者近50%的药效（PH影响）。药物可作为肝药酶CYP450、转运蛋白P-gp类酶诱导剂或抑制剂影响相互间血药浓度， 如：sofosbuvir忌与利福平、卡马西平、苯妥英钠等合用影响血药浓度； sofos
13、buvir与胺碘酮合用时会引起严重心动过缓； ledipasvir和velpatasvir与瑞舒伐他汀或替诺福韦合用，可能会加重肾损伤。 daclatasvir一般忌与地塞米松、抗痉挛药、抗结核药等联用，合用时，daclatasvir需作剂量调整。,特殊人群的治疗,HBV合并感染（）HBV合并感染者应该遵循与HCV单独感染者同样的规则，应用同样的治疗方案。（）如果检出慢性乙型肝炎或“隐匿性”HBV感染，且有指征的患者应用HBV核苷和核苷酸类药物治疗。 免疫复合物介导的CHC表现（）根据上述推荐意见，应该考虑抗病毒治疗用于治疗CHC相关的混合性冷球蛋白血症和肾脏疾病，必须严密监测不良事件。（）必
14、须由多学科团队对利妥昔单抗用于HCV相关性肾脏疾病的指征进行讨论。（）对HCV相关性淋巴瘤的治疗应该酌情采用无IFN的方案，但是，尚不清楚SVR对总体预后的效果。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),合并疾病患者（）轻至中度肾损伤不需要对HCV DAA调整剂量，但是，应该对这些患者进行密切监测。（）重度肾损伤（eGFR30ml/min*1.73m-2）患者和接血液透析的终末期肾脏疾病患者应该
15、在专业中心治疗，由多学科团队进行密切监测。（）索非布韦应该谨慎用于eGFR30ml/min*1.73m-2或终末期肾脏疾病患者，因为目前对这些患者并不能给出剂量推荐。（）基因a 型HCV 感染合并重度肾损伤（ eGFR30ml/min*1.73m-2 ）患者或无肾移植指征的终末期肾脏疾病血液透析患者应用利托那韦增效的PTV、OBV和DSV联合治疗12周，或者应用GZR和EBR联合治疗12周。（5）需要对治疗终末期肾脏疾病患者的风险和获益进行个体化评估。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations o
16、n Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),特殊人群的治疗,非肝脏的实体器官移植受者（）如果实体器官移植受者，包括肾脏、心脏、肺、胰腺或小 移植受者的预期寿命超过年，应该于移植术后进行HCV抗病毒治疗。（）基因、或型HCV感染者应该根据一般建议，应用固定剂量的索非布韦和雷迪帕韦、固定剂量的索非布韦和韦帕他韦或索非布韦和达卡他韦联合治疗，不需要调整免疫抑制药物的剂量。（）基因型HCV感染者应该根据一般建议，应用固定剂量的索非布韦和韦帕他韦或索非布韦和达卡他韦联合治疗，不需要调整免疫抑制药物的剂量。（）基因型HCV感染者应该根据一般建议，应用
17、固定剂量的索非布韦和韦帕他韦或索非布韦和达卡他韦联合治疗，不需要调整免疫抑制药物的剂量。,特殊人群的治疗,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),治疗监 测,疗效检测 （）应用基于实时PCR（或）且检测下限15IU/ml的检测方法，对治疗期间和治疗后的HCV RNA水平进行监测。（）当不能进行或不能支付HCV RNA检测时，通过EIA检测HCV核心抗原可用作HCV RNA水平检测的替代，以监测治
18、疗期间和治疗后的疗效。（）对于应用无方案治疗的患者，应该在基线时、周之间，检测HCV RNA或 核心抗原水平，以评估依从性（可选），治疗结束时（治疗、12、16或24周的患者分别为、12、16或24周时）以及治疗结束后或周时，对HCV RNA或核心抗原水平进行检测（分别为SVR12或SVR24 ）。（）对疗效的监测可以简单化，只是在基线和治疗结束后12或24周时，检测HCV RNA或 核心抗原水平（分别为SVR12或SVR24），以提高接受医疗服务的覆盖范围。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendatio
19、ns on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),监测治疗安全性（1）应该在治疗和周后，每隔周对接受利巴韦林的患者进行血液学副作用的评估。（2）应该对接受24 周治疗的患者在治疗、 和12 周时以及24周时进行ALT水平的评估，并且在治疗结束后12 或24 周时，进行ALT水平的评估。（3）对于接受索非布韦的患者，特别是eGFR降低的患者，应该定期检查肾功能。（4）对于接受西咪匹韦的患者，应该监测皮疹和ALT水平未升而DBil水平上升情况。（5）对于接受利托那韦增效的帕瑞他韦、奥比他韦和达萨布韦联合治疗的患者，应该监测DBil水平上升情
20、况。（6）对于轻度、中度或重度肾损伤患者，不需要对索非布韦和雷迪帕韦、唯帕他韦、达卡他韦或西咪匹韦进行剂量调整。（7）已经有观察表明重度肝损伤患者应用蛋白酶抑制剂时的暴露量较高，不推荐蛋白酶抑制剂用于Child-PughB级患者，并且禁忌用于Child-Pugh级失代偿期肝硬化患者。,治疗监 测,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),获得SVR患者的治疗后随访,（）对获得SVR的无肝硬化患者应
21、该于治疗后48周时，进行ALT和HCV RNA（或HCV 核心抗原）复查，如果ALT正常， HCV RNA阴性，则不用再次复查。（）对获得SVR的进展期纤维化（F3）和肝硬化患者，应该每个月通过超声进行HCC的监测。（）尽管获得SVR 后低风险患者的静脉曲张出血非常少见（除非存在持续性肝损伤的其他原因，并且持续损伤肝脏），如果出现应该执行门静脉高压和静脉曲张管理指南。（）不应该认为存在再感染风险就对正在吸毒的患者拒绝HCV治疗。（）应该说明存在再感染的风险，以明确改变患者的危险行为。（）对于获得SVR后的注射吸毒人群或具有高危性习惯的男性行为者，应该每年进行HCV RNA的评估，并对HCV再感
22、染进行监测。,European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018),中华肝脏病杂志2018年3月第26卷第3期。,问题和展望,（1）肝移植前还是移植后抗HCV治疗仍有争议；（2）合并有重度肾损伤的患者（肾小球滤过率30ml/min）使用sofosbuvir的安全剂量仍无定论；（3）尚无应用于合并HIV、孕妇、哺 乳母亲、老人、小孩、既往对DAAs发生耐药等特殊CHC群体的一线治疗方案；（4）2018EASL指南明确提出NS3/4A类药物DAAS不能用于失代偿期肝硬化；（5）对于基因lb型无肝硬化的慢性丙给予针对NS5B，NS34A和NS5A 3个靶点的联合方案，获得超快速病毒性应答(治疗第2天时HCV RNA500 IU/m1)者，仅仅给予3周总疗程的治疗；（6）近期研究发现奥比帕利和达塞布韦8周疗程针对基因1b型慢性丙型肝炎患者的有效性和安全性结果显示无肝硬化患者获得99的SVR。,DAAs的出现和快速发展使诸多CHC患者受益，尤其是既往PR时代被认为是难治的CHC群体。目前我国没有过多的DAAs临床经验，尤其基层医院，要用好DAAs，需要对患者及DAAs充分了解。,谢谢,
