1、中国慢性丙型肝炎抗病毒治疗演变,NP/HCV/2765/04/21/17-04/15/18,目 录,全球丙肝病毒感染人数约为 1.31.7亿,1. Sievert W, et al. Liver Int 2011;31 Suppl 2:61-80. 2. Szabo SM et al. Ann Hepatol. 2012;11(5):623-35. 3. Armstrong GL, et al. Annals of Internal Medicine. 2006;144(10):70515. 4. Chak E, et al, Liver Int 2011;31(8):1090101. 5.
2、Mhlberger N, et al. BMC Public Health 2009;9. 6. World Bank 2012 :http:/data.worldbank.org/indicator/SP.POP.TOTL. 7. Kim WR. Microbes Infect 2002;4:1219-1225. 8. Cornberg et al. Liver Int 2011;31 Suppl 2:30-60. 9. Messina JP, et al. Hepatology 2015;61:77-87.,泰国 & 越南1,63.34.0 M,欧洲 5,87.3-14.7M,美国3,43
3、.2-7.1M,北美25.89.7 M,非洲632 M,日本1,71.32.6 M,中国大陆1,613.5 -25.6 M,澳大利亚10.26 M,台湾地区10.4-0.8 M,印度 & 巴基斯坦1,621.132.4 M,韩国1,7 0.6 M,HCV流行率,亚太地区9100 M, 根据预估人群和 HCV 流行率计算得到的数据,中国HCV感染也以GT1b型为主,Huiying Rao, Lai Wei, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2014.,总体,HCV感染的自然史与疾病进展,1. Saifu T, et al. W
4、orld J Gastroenterol. 2013(19) :695761; 2. Omata M, et al. Hepatol Int. 2016(10):681701;,HCV感染成为中国第二常见的肝癌诱因，紧随HBV之后,中国HCV相关疾病负担显著增加,Wang LJ, et al. Chin J Epidemiol 2016;37:758762.,HCV引起的肝癌死亡自1990至2013明显增加,作者使用2013年全球疾病负担 (GBD) 研究的数据来评估中国患者中由病毒性肝炎引起的肝癌死亡率,中国肝癌死亡率(2013),2015-2016年各大丙肝指南的一致目标：清除HCV，获得
5、SVR，实现治愈,1. EASL. J Hepatol. 2016 Jul;63(1):199-236.2. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatology. 2016 Sep;62(3):932-54.3.中国丙型肝炎防治指南（2015年更新版）4.APASL . Hepatol Int. Publish online April 2016,2016 EASL丙肝指南1的治疗目标：治愈HCV感染，预防肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、重症肝外表现和死亡 (A1),2016 AASLD丙肝指南2的治疗目标：获得停药后12 周或之后更长时间内的SVR以及HCV R
6、NA 始终不可检测。SVR 是 HCV 感染病毒学治愈的标志,2015中国丙型肝炎防治指南3的治疗目标：清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量,2016 APASL丙肝指南4的治疗目标：HCV清除，取得SVR，获得治愈，预防肝脏相关并发症，包括HCC,Norah A. Terrault. Journal of Hepatology 2016 vol. 65 j S120S129,获得SVR的潜在获益,家庭、社会、总体,经济（直接和间接）,降低全因死亡率,获得SVR的潜在获益,及早治疗获得SVR，
7、减少肝脏并发症,Kamae I, et al. APASL 2014; Abstract 239. 2. Kim, et al. KASL 2015; Abstract PE-108.,1000 名 70 岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1,1000 名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2,*基于 Markov 寿命模型进行分析,与延迟治疗相关的预测事件1,2*,立即,中国HCV治疗的紧迫性：立即治疗还是延迟治疗？,2017 APASL Abstract PP1808,ESLD：终末期肝病 QALYs：总质量调整生命年,针对中国GT1b型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），
8、估计即刻开始DAA治疗（第0年）或延迟治疗（第1-3年）的终生结局。,各大指南一致建议所有HCV患者均需治疗,1. AASLD and IDSA. Recommendations for Testing Managing and Treating Hepatitis C. 2016; 2. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2016; 3. Omata M et al. Hepatol Int 2016;10:70226; 4. CSH. Guideline for Prevention and Treatment of Hep
9、atitis C. 2015;,20161,建议所有慢性 HCV 感染患者接受治疗,必须考虑让所有 患者接受治疗,所有 患者都应考虑治疗,应考虑让所有无禁忌症的 HCV阳性患者都立刻接受治疗,20162,20163,20154,目 录,全球丙肝治疗演变,DAA, 直接抗病毒; HCV, 丙型肝炎病毒; IFN, 干扰素; PegIFN, 聚乙二醇干扰素; RBV, 病毒唑。,13,7%,56%,90-95%,McHutchison JG et al. N Engl J Med 1998;339:14851492. Fried MW et al. N Engl J Med 2002;347:97
10、5982. Lawitz E et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401408. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:18891898Manns M et al. Lancet 2014;384:15971605,20 世纪 70-80 年代: 发现丙型肝炎病毒,20 世纪 90 年代: 干扰素治疗,2001年: PegIFN + RBV,2011 年: DAAs + PegIFN + RBV,2014 年: 无干扰素 DAA 方案,68-75%,丙肝病毒复制的生命周期,Anita K, JAMA. 2014;312(6):
11、631-640. doi:10.1001/jama.2014.7085,NS5A抑制剂,NS5B聚合酶抑制剂,NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂,SimeprevirTelaprevirBoceprevirAsunaprevirParitaprevirGrazoprevi,DaclatasvirLedipasvir OmbitasvirElbasvir GS-5816,DasabuvirBeclabuvir Sofosbuvir,NS5A 抑制剂的作用机理,已在中国开展3期临床研究的DAAs,*部分正在研发或临床试验中国产药物未展示,全口服DAAs时代的来临,PTVr/OBV/DSV方案ONXY-
12、1ONXY-2研究,EBR/GZR FDC方案C-CORAL研究,达拉他韦联合阿舒瑞韦方案不适合/不耐受人群、初治人群研究,达拉他韦联合阿舒瑞韦方案：在GT1b型IFN不适合/不耐受人群中 SVR24率高达 91%99%,Wei L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2016;31:18607.,18,CI, confidence interval; HCV, hepatitis C virus; IFN, interferon; IL, interleukin; RBV, ribavirin; SVR, sustained virologic response.
13、,IFN ( RBV) 治疗不适合/不耐受患者中的 SVR24 率高达 91%基线无 NS5A RAV 患者（包括肝硬化患者）的 SVR24 率更高,RAV，耐药相关突变；SVR，持续病毒学应答,达拉他韦联合阿舒瑞韦方案： 在GT1b型初治人群中的SVR12率高达 92%96%,Wei L, et al. 2017 APASL LB005,RAV，耐药相关突变；SVR，持续病毒学应答,110119,2223,1013,142155,132137,基线无NS5A RAVs,96,（立即治疗组）SVR12,OBV/PTV/r +DSV方案治疗GT1b型初治或经治亚洲患者,103 40 40 183
14、 101 20 20 141104 40 40 184 101 20 20 141,63 21 20 10463 21 20 104,药片负担：,OBV/PTV/R一天一次，一次2片,DSV一天2次，一次一片,（肝硬化患者）RBV1000-1200mg/d一天10-12片,1.Wei L, et al. 2017 APASL PL005 ONXY-12.Wei L, et al. 2017 APASL OP245 ONXY-2,Elbasvir/Grazoprevir的亚洲3期注册临床研究,344365,2539,2326,289293,22,Wei L, et al. 2017 APASL
15、OP248,DAA联合PR治疗方案,SMV联合PR治疗 GT-1型亚洲HCV患者,Wei L, Han T, Yang D, et al. Simeprevir plus peg-interferon/ribavirin for HCV genotype 1-infected treatment-nave patients in China and South KoreaJ. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(5):912920.,TIGER 研究（N= 457）,136153,115152,138152,SOF+R/P方案针对中国HCV患者的临床研究,GT
16、1，n=98GT 6，n=32GT 1，n=65GT 6，n=4GT 2，n=64GT 3，n=126,TN（IFN适合）TETN（IFN不适合）TE（IFN不耐受）TN，TE,120126,1415,Wei L, et al. APASL 2017. Abstract OP242,DNVr+PR方案在中国GT1型初治非肝硬化HCV患者中的临床研究,Zheng SJ, Wei L, et al. APASL 2017 LB010.,6969#,6969,6869,6669,病毒学应答,DNV 100mg，2次/日，利托那韦 100mg, 2次/日，PEG-IFNa：180ug次/周；RBV：1
17、000-1200mg/日,DNVr，丹诺瑞伟/利托那韦,#：1 patient withdraw,药片负担： 一天14-16片,DNV一天2片,利托那韦一天2片,RBV一天10-12片,DAA联合PR方案的安全性,上述三种DAA联合PR治疗方案，常见不良反应包含血细胞下降、发热、胆红素升高、头痛、腹泻、疲劳等。,Danoprevir,利托那韦,Peg-IFN,RBV,Zheng SJ, Wei L, et al. APASL 2017 LB010.,目 录,总结,我国丙肝感染以GT-1b型为主，疾病负担重；各大指南推荐所有患者都应尽早得到治疗全口服DAAs方案SVR率高，适用人群更广，并且整体安全性和耐受性良好DAA药物为HCV治疗带来革命性的创新，期待在未来清除丙肝病毒,1,2,3,4,展望,更多real life研究数据支持DAAs疗法在不同人群中的疗效更大样本量来验证DAAs疗法的安全性更长时间的随访来验证DAAs疗法对长期临床结局的影响,1,2,3,
