1、从多国指南看镇痛药物的合理选择,人类对疼痛治疗观念转变,1.刘端祺等.中国药物依赖性杂志.2008;17(4):252-254. 2. International Association for the Study of Pain,2004. Available at: http:/www.iasppain.org/AM/AMTemplate.cfm?Section=HOME&CONTENTID=7636&TEMPLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTION=HOME,疼痛是“天经地义”的，痛则给药，不痛则不给药,缓解疼痛是基本人权2，合理使用药物控制癌痛让癌痛患者临
2、床获益，生活质量有了极大的改善1,世界各国十分重视癌痛治疗纷纷制定癌痛治疗指南,近十年癌痛指南汇总,NCCN成人癌痛指南,EAPC癌痛治疗指南,2007年、2010年、2013年连续更新，指导临床实践,2012年推出阿片类药物用于癌痛治疗的循证推荐,WHO癌痛与姑息治疗指南,自1986年以来已出版8个癌痛治疗相关指南,ESMO指南、英国NICE指南等,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药阿片类镇痛药 弱阿片类药物 强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药阿片类镇痛药 弱阿片类药物 强阿片类药物,从多国指南看镇痛药
3、物的合理选择,NSAIDs日限制剂量,布洛芬 2.4g/d,对乙酰氨基酚 2g/d,塞来昔布 0.4g/d,卫生部2011版癌性疼痛诊疗规范,关于非阿片类镇痛药 NSAIDs和对乙酰氨基酚,氨酚羟考酮 对乙酰氨基酚 325mg + 羟考酮5mg/片 氨酚待因I 对乙酰氨基酚500mg + 可待因8.4mg/片 氨酚待因II 对乙酰氨基酚300mg + 可待因15mg 氨酚曲马多 对乙酰氨基酚325mg + 曲马多37.5mg,NSAIDs和对乙酰氨基酚多以复方制剂存在,非甾体类复方制剂共同特点：1、复方制剂，调整剂量不方便2、每4-6小时给药，夜间影响患者睡眠3、有剂量封顶，不能长期使用4、此
4、类药物为白处方管理，易造成药物滥用,在美国，FDA持续收到使用含对乙酰氨基酚药品引起肝损害的报告；最严重的风险发生在服用了过量的对乙酰氨基酚，或同时使用了一种以上的含对乙酰氨基酚的产品，或同时饮用酒精的情况；严重肝损害可导致肝衰竭、肝移植、甚至死亡,2009年6月29-30日，美国FDA专家咨询委员会讨论了对乙酰氨基酚肝损害及风险管理措施。委员会提出了一系列建议：1.包括在处方药说明书中加入黑框警告、撤销对乙酰氨基酚的复方制剂、减少对乙酰氨基酚每剂量单位的药量等；2.含对乙酰氨基酚的处方药说明书正在修订中，加入一个有关严重肝损害的黑框警告，且在警告部分加强对严重过敏反应（如面部、嘴或喉肿胀、呼
5、吸困难、痛痒、皮疹）的警示,http:/www.fda.gov/AdvisoryCommittees/Calendar/ucm143083.htm.,NCCN指南（PAIN-K）指出： 对复方制剂使用需非常小心,考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性，为防止过量，对乙酰氨基酚-阿片复方制剂使用需非常小心或根本不要使用进一步明确对乙酰氨基酚日剂量上限仅适用于正常肝功能患者根据FDA的更新，对乙酰氨基酚的日剂量上限为3g/天或更低剂量,中国药典规定对乙酰氨基酚服用日剂量不能超过2g/日连续服用不能超过10天有饮酒习惯者服用对乙酰氨基酚增加肝损伤风险,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药（
6、如曲马多）阿片类镇痛药 弱阿片类药物 强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,非阿片类中枢镇痛药-曲马多人工合成的非阿片类中枢性镇痛剂具有阿片受体激动和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制双重作用影响痛觉传导产生镇痛作用镇痛强度是吗啡的1/10，羟考酮的1/15-1/20口服单次剂量50mg-200mg，有封顶效应，每日最大剂量400mg,剂量转化表中删除曲马多的换算率,曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如羟考酮,NCCN指南：弱化二阶梯用药，提示癌痛患者避
7、免使用曲马多,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药 弱阿片类药物 强阿片类药物,从多国指南看镇痛药物的合理选择,弱阿片类药物-可待因,弱阿片类药，口服生物利用度约35%镇痛强度仅仅是吗啡1/12，羟考酮的1/18-1/24可待因150
8、mg /12小时与可待因60mg+对乙酰氨基酚600mg 1/6小时 止痛效果相似每日剂量不超过360mg10%-30%人群缺乏细胞色素CYP2D6酶，不能将可待因转化为吗啡,NCCN指南2014年版： 关于弱阿片类药物-可待因,只用在CYP2D6酶的作用下可待因才能转化成吗啡从而产生镇痛作用10%-30%的患者缺乏CYP2D6酶，导致使用可待因镇痛无效低CYP2D6酶活性的患者镇痛差，但是快代谢型却会因为吗啡累积产生毒性反应,从多国指南看镇痛药物的合理选择,非阿片类镇痛药(NSAIDs和对乙酰氨基酚)中枢性镇痛药（如曲马多）阿片类镇痛药 弱阿片类药物 强阿片类药物,合理选择强阿片类药物,NC
9、CN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,1、吗啡2、羟考酮3、芬太尼,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,W
10、orld Health Organization: Cancer Pain Relief With a Guide to Opioid Availability. Geneva, Switzerland 1996,WHO癌痛三阶梯治疗原则,基本原则：口服首选按时给药按阶梯给药个体化注意细节,关于给药途径的选择,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物各自定位,NCCN成人癌痛指南 2013 v.1,提倡早期应用阿片类药物,急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛， 应“及时镇痛”，防止神经敏化慢性疼痛：“是一类疾病”，应及早
11、治疗，防止神经敏化，形成疼痛 记忆，导致难治性疼痛,疼痛是一个 延续 的过程,1月,损伤刺激,修复,1月急性疼痛,3月 亚急性疼痛,3月慢性疼痛,疼痛治疗的现代观念 早！,强调尽早止痛，防止神经敏化,2012年ESMO临床实践指南,WHO第二阶梯药物的使用存争议第二阶梯药物疗效仅持续30-40天，患者将因镇痛不佳而要转换为第三阶梯药物弱阿片类药物存在“天花板效应”建议取消WHO第二阶梯镇痛,Ripamonti CI, et al. Annals of Oncology. 2012;23 (Suppl 7):vii139-vii154.,对于轻中度疼痛，可考虑以低剂量强阿片类药物替代弱阿片类药物
12、 与非阿片类药物联合镇痛,推荐,多国指南均推荐用于癌痛的强阿片类药物如何合理选择,用药途径选择用药时机选择不同强阿片类药物定位,第2阶梯治疗：作为替代治疗，可以选择低剂量第3阶梯阿片类药物 (如吗啡或羟考酮)，而非选择可待因或曲马多,2012年EAPC欧洲治疗推荐,NCCN clinical practice guidelines in oncology: adult cancer pain, 2013. Available at: http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive,强阿片类药物
13、可全程应用,轻度疼痛: 如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛: 起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物； 重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；,羟考酮:低剂量（每日剂量20mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于10毫克 吗啡：低剂量（每日剂量30mg）时属于第二阶梯药物，单次剂量小于等于15毫克 Lancet Oncol 2012; 13: e5868,EAPC关于阿片类药物低剂量的标准,阿片类药物定位1： 不推荐长期使用即释吗啡,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控
14、缓释的阿片药物来控制慢性疼痛缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠质量改善更明显即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响,NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效不易调整剂量,芬太尼贴剂的欠缺易脱落，出汗、洗浴需小心皮肤过敏红、肿、痒需要标记时间,阿片类药物定位2： 不推荐首选使用芬太尼贴剂,芬太尼贴剂只能用于“阿片类药物
15、耐受”的情况，对不能口服者可作为首选阿片类药物耐受的定义：口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin
16、 patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl.,1. 芬太尼透皮贴剂英文说明书 2. Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂说明书的自我定位,阿片类药物定位2： 不推荐首选使用芬太尼贴剂,阿片类药物消耗量排序：中美差距很大,美国,中国,五代吗啡的发展史,第一代(1805年):吗啡单体,极不稳定第二代(
17、1874年):醋酸吗啡,稳定性差第三代(1914年):酒石酸吗啡,稳定性较差第四代(1934年):盐酸吗啡,稳定性提高,但仍不够理想.盐酸吗啡缓释片,因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳,导致疗效降低第五代(1941年):硫酸吗啡，稳定性最高，代表药物硫酸吗啡缓释片，阿片受体与硫酸吗啡进行高亲和力结合,导致效果增强。对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，硫酸吗啡缓释片还能直肠给药,肿瘤患者最佳止痛药物与方法2010 李晓梅,羟考酮缓释片治疗中重度癌痛获得多国指南推荐,指南推荐奥羟考酮缓释片用于中重度疼痛治疗,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref: Antagonists (e.g. N
18、aloxone, Naltrexone) act at all receptors,与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对受体亲和力更强， 而受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关,羟考酮无免疫抑制作用,强阿片药物能有效控制疼痛，减少应激，但也有文献记录部分阿片药物本身会影响免疫系统功能。研究总结了不同的阿片类药物用于动物和人体的免疫抑制作用。,备注：+，免疫抑制程度高；, 无免疫抑制作用；ND，未测定。证据级别：Ia:证据来自随机对照试验的Meta分析；Ib:证据来自至少1项随机对照试验或者特定产品的产品特性概要（SmPC）；a:证据来自至少1项设计完好的（非随机）,羟考酮不会引起痛觉过敏,临床数据表明，患
19、者使用阿片类药物后可能对疼痛刺激更加敏感，从而发生痛觉敏化1，如芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、氢吗啡酮均有文献提及可诱发痛觉敏化2。但是目前没有文献提及羟考酮会诱发痛觉过敏。在Olesen A.等3的研究中，通过在健康志愿者的食道内注入辣椒素,模拟痛觉过敏模型，在给予羟考酮、吗啡、安慰剂后，分别对皮肤、肌肉、食道三个部位的疼痛刺激进行评估。结果表明，羟考酮较吗啡能明显减轻痛觉过敏健康志愿者的皮肤、肌肉、食道的疼痛强度。,1. Wu CL and Raja NS. Lancet. 2011; 377(9784): 2215-2225.2.Angst MS and Clark JD. Anesthesiology. 2006; 104(3): 570-587.3. Olesen AE, et al. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(2):189-200.,谢谢,
