1、第四节 天然药物化学一. 天然药物化学的性质和主要研究内容 天然药物 植物药，动物药，矿物药，民间用药，通过各种途径发现的新药 植物药 人参，甘草，黄连，灵芝 动物药 地龙（清热定惊，平喘，利尿） 龟甲（益肾强骨，补药） 矿物药 石膏（清心镇静 CaSO4) 珍珠（安神定惊，解毒生肌） 民间用药 核桃皮，猪苦胆 ，青蒿 新发现的药 人参茎叶，紫杉，长舂花,中药 中医传统用药或按中医理论使用的药物草药 民间用药或未经药政部门批准的药物中草药 中药和草药植物药品化学植物化学中草药成分化学天然药物化学中药化学,天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。 研究内容 天然药物
2、中化学成分的结构特点，理化性质，提取分离方法，结构鉴定及生合成途径。,（一）天然药物化学成分的主要结构类型 按化学结构特点分 苯丙素类、醌类、黄酮类、萜类、 甾体类、生物碱类等 按成分的酸碱性分 酸性、碱性、中性、酸碱两性成分 按溶解性分 非极性（亲脂性）,中等级性和 极性（亲水性）成分 按活性分 活性成分（有效成分)和无活性成分(无效成分) 按生合成途径分 一次代谢产物(糖,蛋白等)和二次代谢 产物(生物碱,黄酮等),1.苯丙素类 一个苯环与三个直链碳连在一起为单元（C6-C3）构成的化合物统称为苯丙素类。通常将苯丙素类分为苯丙酸类、香豆素类和木脂素类三类成分。,2.醌类 醌类化合物分为苯醌
3、、萘醌、菲醌和蒽醌四类。,3.黄酮类 两个具有酚羟基的苯环通过中央三碳原子相互连接的一类化合物（C6-C3-C6）称为黄酮类化合物。,4.萜类 由甲戊二羟酸衍生、且分子式符合（C5HX）n通式的化合物称为萜类。含5个碳原子的称为半萜，含10个碳原子的称为单萜，含15个碳原子的称为倍单萜，含20个碳原子的称为二萜，含25个碳原子的称为二倍半萜，含30个碳原子的称为三萜等。,5.甾体类 甾体类化合物的共性是都含有环戊烷并多氢菲的母核。许多强心类药物和具有治疗心脑血管系统疾病的药物属于甾体类。,6.生物碱类 生物碱的共性是都含有氮原子，且多数具有碱性。,（二）天然药物化学成分的物理化学性质,（三）天
4、然药物化学成分的提取分离方法,（四）天然药物化学成分的结构测定,（五）天然药物化学成分的生物合成途经,天然药物化学学科的主要任务 （一）研究开发创新药物 制药产业是由传统产业和现代产业相结合,一、二、三产为一体的产业,也是一个高技术,高投入,高风险,高回报,知识密集,专业化程度高的产业群体.同时也是世界贸易增长最快的5类产业之一和世界经济强国竞争的焦点之一.世界经济强国美,日,英,德,欧共体的支柱产业和朝阳产业.,研究开发新药不仅具有巨大的经济效益，而且具有良好的社会效益。 片剂 胶囊 原料药物 口服液 注射剂 软膏,19491981年我国共研制新药104种天然药物中活性成分和结构修饰物 61
5、种占58.6创制新药64种 天然药物中活性成分18种另外还有一些结构修饰物如蒿甲醚，甲基地高辛，溴化异丙东莨菪碱等。各国政府对从天然药物中开发新药都非常重视,1.创新药物研究开发的途径（1）直接从天然药物中发现新药,（2）以天然药物中活性成分为先导化合物研 究开发新药,打破了以前抗疟药均是含氮化合物的框架，在疟疾化学药治疗史上是继氯喹之后的又一重大突破。在1088例疟疾病人中，有效率100%，且没发现明显的毒副作用。蒿甲醚是我国首创的为数极少的进入国际医药主流市场的新药,长春碱和长春新碱具有神经毒性，限制了它们在临床上的使用。临床研究结果表明，长春地辛对成年非淋巴细胞白血病和儿童急性淋巴细胞白
6、血病有显著的疗效，且神经毒性要比长春碱和长春新碱低。,喜树碱是广谱抗肿瘤药物，因有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副作用，大大的限制了它在临床上的使用。拓扑特肯用于晚期难治的卵巢癌。伊诺替康对转移性结肠直肠癌有效，这标志着自5-氟尿嘧啶发现以来，第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的新型药物问世了。,联苯双酯对肝脏病理损害具有明显的保护作用。对其结构进行修饰，发现了对肝损伤具有保护作用的新药-双环醇。对慢性乙肝病人服药6个月血清丙氨酸氨基转移酶复常率53.5%，停药3个月70%以上血清丙氨酸氨基转移酶恢复正常的病人血清丙氨酸氨基转移酶保持稳定；对慢性丙肝病人的血清丙氨酸氨基转移酶复常率为64.
7、1%，其中70%的病人血清丙氨酸氨基转移酶保持稳定。,天然药物常山用于治疗疟疾有两千多年的历史，有效成分之一是常山乙素，因有强烈催吐作用，限制了使用。其结构修饰物常咯啉具有抗疟疾作用，其作用近期疗效与氯喹相仿，毒副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点。临床观察中发现，常咯啉有减少心脏异位节律作用，动物实验证明常咯啉阻止乌头碱、乌巴因、氯化钡、或缺血引起的室性心律失常等作用。现常咯啉已作为抗心律失常药物用于临床。,2.创新药物研究开发的一般过程（1）天然药物中原生生物活性成分的研究 临床有效药物 经筛选有活性的药物 民间用药 (药效学确证),原料药物,粗分,A B C D,活性测试,活性
8、部位,分离,E F G H I,活性测试,活性组份,分离,单体化合物,结构测试;活性测试,先导化合物,结构修饰,构效关系研究,创新药物,中药五类新药,民间用仙鹤草根芽治疗绦虫.服用干粉效果显著,服用水煎液无效,酒提去渣无效,连渣一同服用有效.有效成分对热不稳定?有效成分脂溶性太大?,仙鹤草根芽,石油醚,残渣 石油醚,(+),氯仿,残渣 氯仿,(-),乙醇,残渣 乙醇,(-) (-),鹤草酚,活性成分使用的药物中药,动物服用,粪,尿,胆汁 ,血液,内容物,提取分离,代谢产物,结构测试,活性测试,先导化合物,结构修饰,构效关系研究,创新药物,（2）天然药物中前体活性成分的研究,中药秦皮具有清热利湿
9、的作用，治疗痢疾效果很好，秦皮苷是秦皮中的主要成分，但秦皮苷并无抗菌活性，似乎说明秦皮中抗菌有效成分并不是秦皮苷。但经体内代谢研究结果表明，秦皮苷在体内大部分代谢成3，4-二羟基苯丙酸，3，4-二羟基苯丙酸不仅具有很强的抗菌作用，而且其抗菌作用优于氯霉素，这说明秦皮苷就是秦皮中抗菌的主要有效成分。,具有去蚊虫,抗菌等作用.主要成份为挥发油.民间用于治疗气管炎效果良好.经研究发现其中的主要平喘成份为丁香烯,将丁香烯制成口服制剂,用于平喘获得了显著效果.但将其制成气雾剂,则无平喘作用.,作用强且持久,毒性小.,具有止咳平喘,利尿等作用.先后从该植物中分离了百余个化合物,发现新化合物数十个,但平喘活
10、性成分究竟是那个化合物,尚无定论.,（二）推进中药现代化进程，使中药早日进 入国际医药主流市场,扶持和促进中医药事业发展的重要性和紧迫性,中医药临床疗效确切、预防保健作用独特、治疗方式灵活、费用比较低廉，特别是随着健康观念变化和医学模式转变，中医药越来越显示出独特优势。中医药作为中华民族的瑰宝，蕴含着丰富的哲学思想和人文精神，是我国文化软实力的重要体现。,-国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见,在现代医学高度发达的今天，用现代生物学的手段，用中医这种原始和质朴的、讲究整体、注重变化为特色的治末病和辨证施治理念来研究亚健康以及慢性复杂性疾病，是东西方两种认知力量的汇聚，是现代医学向更高境
11、界提升和发展的一种必然性趋势。这种汇聚使中西医的内涵不断丰富和进步。 科学家应逐步突破中西医学之间的壁垒，建立融中西医学思想于一体的21世纪新医学，这种医学兼取两长，既高于现在的中医，也高于现在的西医，值得我们为之努力和奋斗。 陈竺 生命时报,1996-2008年中药工业产值变化趋势,1996年 234.5（亿元） 2003年 949.01997年 313.3 2004年 962.71998年 374.0 2005年 1183.21999年 385.0 2006年 1444.32000年 493.0 2007年 1728.62001年 600.7 2008年 1965.92002年 732.2
12、 2011年 5000,中药现代化的机遇与挑战 疾病谱和医学模式正在发生变化. “生物医学”向“生物心理社会医学”转变,单纯的疾病治疗向预防保健治疗康复模式转变. 中医药正在世界范围得到逐步接受.目前全世界已有124个国家建立了各种类型的中医药机构.每年来我国接受正规培训的中医药人员达9000多人次.法国目前约有2800个中医诊所,45个协会,参加人数1.2万人,每年消耗中药4.3万吨.英国也准许经营中医业,仅伦墩就有600家中医诊所.美国于1994年颁布了“饮食补充剂健康与教育法”,近期又专门制定了“植物药研究指南”开始接受中药作为治疗药.,受“回归自然”潮流的影响,国际天然药物市场不断扩大
13、.在世界药品市场上,天然物质制成的药品已占30,国际植物药市场已达300多亿美元.每年以10的速度增长.据估计美国每年的中药流通量达30多亿美元. 化学合成药开发周期长（810年）,费用高（35亿美元）,副作用大.对疑难病症和慢性病尚无良好的治疗办法. 现代科学技术的发展为中药的研究提供了更多的手段. 我国经济的发展为中药提供了广阔的市场前景.,文化背景和理论体系的差异(如:同病异治,异病同治,同为血瘀实证则用“桃仁承气汤”,虚证则用“当归芍药汤”.感冒则有风热风寒之分) 医药市场国际化和洋中药对我国中药产业的冲击 中药知识产权面临的威胁 农残,重金属问题 质量均一性问题,1.研究开发服用方便
14、、安全有效、质量可控的中药及天然药物新药,2.降低毒性,提高疗效,科学化用药,功能主治: 抗肿瘤毒副作用: 心跳加快成 分: 长舂碱,长舂新碱 等70余 种生物碱剂 量: 长舂花 1Kg/日 长舂新碱 1mg/周,长舂花(Catharanthus roseus),东汉末年华佗使用的“麻沸散”中的主要药物,R=H 莨菪碱(hyoscyamine) 具狂躁作用R=OH 东莨菪碱(scopolamine) 具麻醉镇静作用 东莨菪碱加杜冷丁,洋金花(Datura metal),3.为中药及天然药物质量标准的制定提供科学依据,中药的质量取决于化学成分.产地,气侯,环境,采收季节等均可影响化学成分,黄芩(
15、Scutellaria baicalensis),功能主治: 清热解毒,抗菌消炎成分: 黄芩苷(baicalein),黄 芩素(baicalin)等黄芩苷代谢后可吸收,黄芩素在体内吸收迅速,R=GlcA (黄芩苷)R=H (黄芩素),4. 扩大药物资源,黄连Cotpis chinensis,黄柏Phellodendron amurense,三颗针Berberis sargentiana,三. 天然药物化学的发展历史及进展 （一）我国是最早进行天然药物化学研究的国家,1769年瑞典化学家，药师K. W. Schelle,酒石,钙盐,酒石酸(苯甲酸,苹果酸,乳酸,没食子酸等),H2SO4,(酒石酸
16、氢钾),1575年医学入门(李挺著),本草纲目,五倍子,没食子酸,1711年集验方（洪遵著） 樟脑的制备方法，由马可勃罗将这一方法传到西方,五倍子粗粉，并矾、曲和匀，如作酒曲样，入瓷器遮不见风，候生白取出”。“看药上长起长霜，则药已成矣”,（二）结构测定和发现新化合物的速度越来越快,各种波谱技术如 NMR,2DNMR,MS,Hr-MS等和分离技术如HPLC,反相填料,分子筛等的飞速发展,使天然药化的研究速度大大加快,分离 1804-1806年确定结构 1925年全合成 1952年共用了 150年,分离 1952年确定结构 1956年共用了 4年,时间 发现的新生物碱1952年以前 950个19
17、52-1962年 1107个 相当于前100年的总数1962-1972年 3443个 相当于前10年的3倍1972-1989年 6000个,过去确定结构需做化学降解,衍生物制备等,消耗大量样品.现在分子量1500,2mg样品数天就可确定结构,并可确定相对构型.X-衍射(X-ray crystal analysis),一粒单晶,数天就可确定结构,（三）内源性、微量、水溶性、不稳定的生物活性成分越来越受到关注,蚕蛾醇 (bombykol)10-10 ug/ml 具有明显的生物活性从50万头雌蚕蛾中得到12mg,蜕皮激素 (ecdyson)从500Kg蚕蛹中得到25mg,（四）有效成分和无效成分的概
18、念在发生改变,过去认为小分子化合物才是有效成分生物碱(alkaloids) 黄酮(flavonoids) 蒽醌(anthraquinones) 皂苷(saponins)木脂素(lignans) 香豆素(coumarin)萜类(terpenes) 挥发油(volatile oils)等,大分子化合物是无效成分 多糖(polysacharides 人参多糖,猪苓多糖,黄芪多糖)， 蛋白质(proteins天花粉) 鞣质(tannins)等.,（五） 需要注意的几个问题,(2)天然药物中真正搞清有效成分的并不多.(3)许多中药中搞出的活性成分并不代表整个 中药的药效.(4)有些成分在某些中药中是有效成分,在另 一些中药中则不是有效成分.,(1)有效成分和活性成分的概念不同.,四、天然药物化学与基础课的关系,+ Ag,Ag,碱 酸,+,
