1、心内常用抗凝药,第二介入手术室 陈斌,目的要求：,掌握肝素、香豆素和维生素K的作用、欣维宁、比伐芦定。作用机理和用途。,血液凝固过程示意图,血液凝固过程,凝血酶原激活物的形成,a,a +VIII+Ca2+磷脂,a,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶形成,纤维蛋白形成,第二节 抗凝血药与促凝血药 一、凝血酶间接抑制药肝 素 heparin,肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为12kD 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏,肝 素,药理作用1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用,肝 素,+,ATIII,肝素ATIII复合物,+,IIa,肝素ATIII复合物-
2、IIa复合物,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等,肝 素,药理作用1. 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2. 高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用,肝 素,+,HCII,肝素HCII复合物,+,IIa,肝素HCII-IIa复合物,HCII：灭活IIa，还可抑制V, VIII和蛋白C以及抑制血小板的聚集和释放,肝 素,药理作用1. 增强抗凝血酶III（ATIII）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用2. 高浓度增强肝素辅助因子II（HCII）的抗凝作用3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t-
3、PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用 t-PA：可激活纤溶系统 TFPI：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质4. 降血脂作用,肝素钠注射液,主要成分：肝素钠 肝素钠系自猪的肠粘膜提取精制的一种硫酸氨基葡聚糖的钠盐。适应症：用于防治血栓形成或栓塞性疾病（如心肌梗死，血栓性静脉炎，肺栓塞等）；各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）；也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。,肝素钠注射液,规格：2ml:12500单位:100mg 给药途径：深部皮下注射 静脉注射 静脉滴注不良反应：毒性较低，主要不良反应是用药过多可导致自发性
4、出血，故每次注射前应测定凝血时间。如注射后引起严重出血，可静注硫酸鱼精蛋白进行急救（1mg硫酸鱼精蛋白可中和150U肝素）。,肝素钠注射液,不良反应：偶可引起过敏反应及血小板减少，偶见一次性脱发和腹泻。尚可引起骨质疏松和自发性骨折。肝功能不良者长期使用可引起抗凝血酶III耗竭而血栓形成倾向。禁 忌：对肝素过敏、有自发出血倾向者、血液凝固迟缓者（如血友病，紫癜、血小板减少）、溃疡病、创伤、产后出血者及严重肝功能不全者禁用。,肝素钠注射液,药物过量：本品过量可致自发性出血倾向。肝素过量时可用1%的硫酸鱼精蛋白缓慢滴注，如此可中和肝素作用。每1mg鱼精蛋白可中和100U的肝素钠。,肝 素,体内过程
5、给药途径 静脉给药 血浆蛋白结合率 80 分布容积 0.05 0.07L/kg 代谢 肝脏，经肝素酶分解 t1/2 个体差异大，因剂量而异 排泄 肾,肝 素,临床应用血栓栓塞性疾病弥散性血管内凝血心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝不良反应出血 轻度：停药即可 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2. 血小板减少症（5%-6%） 与免疫反应有关3. 其他 如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮疹和发热等,二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素 rDNA-hirudin药理作用抗凝 抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）抗血栓 抑制V. VIII. XII和凝血酶诱导的血小板聚
6、集 优点（与肝素比较）； 1. 抗凝作用不需ATIII存在 2. 仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚 3. 抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制,基因重组水蛭素,体内过程 给药途径 静脉注射 代谢 较少 t1/2 1h 排泄 肾（90%-95%原型）临床应用 1. 血管成形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓 2. 防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成,三、香豆素（维生素K拮抗药）华 法 林 warfarin药理作用 体内抗凝作用 无体外抗凝作用 机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子II, VII, IX, X 凝血酶前体 凝血酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶
7、,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,华法林,体内过程 给药途径 口服且吸收完全 血浆蛋白结合率 97 达峰时间 0.5-4h 代谢 肝脏 t1/2 42-54h 排泄 肾 临床应用 1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术 2. 防止髋关节手术静脉血栓 3. 预防复发性血栓栓塞,华法林,不良反应 出血 严重时应停药，并给予维生素K药物相互作用 1. 体内维生素K含量降低，本药作用增强 2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用 3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度） 4. 水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶） 5.
8、 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）,第二节 抗血小板药 Antiplatelet Drugs一、抑制血小板代谢酶的药物 （一）环氧化酶抑制药阿 司 匹 林 aspirim药理作用 抑制血小板功能 减少血栓素A2（TXA2）的生成 花生四烯酸 PG过氧化物 TXA2,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）,阿司匹林,环氧化酶,TXA2合成酶,阿司匹林,（）,PGI2,PGI2合成酶,花生四烯酸,PG过氧化物,TXA2,ATP cAMP5-AMP,腺苷酸环化酶,磷酸二酯酶,双嘧达莫,
9、（）,（）,（）,第三节 纤维蛋白溶解药 Fibrinolysin,纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 溶解产物,纤溶酶原激活物（t-PA）,（）,纤溶系统的激活与抑制示意图,尿 激 酶 Urokinase药理作用 溶栓 直接激活纤溶酶原谷氨酸纤溶酶原 赖氨酸纤溶酶原 纤溶酶,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或 裂解产物 血液中的纤维蛋白原,（）,注射用尿激酶,规格： 1万单位 2万单位 5万单位 10万单位 20万单位 50万单位 100万单位 150万单位。 用法用量：本品临用前应以注射用灭菌生理盐水或5%葡萄糖溶液配制。,注射用尿激酶,成份：从健康人尿中分离的，或从人肾组织培养中获得的一种酶蛋白。
10、每毫克蛋白中尿激酶活力不得少于12万单位。适应症：主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括：急性广泛性肺栓塞、胸痛6-12小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3-6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的髂-股静脉血栓形成者。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。,注射用尿激酶,不良反应：本品临床最常见的不良反应是出血倾向。以注射或穿刺局部血肿最为常见。其次为组织内出血，发生率5%-11%，多轻微，严重者可致脑出血。本品用于冠状动脉再通溶栓时，常伴随血管再通后出现房性或室性心律失常，发生率高达70%以上。需严密进行心电监护。本品抗原性小，体外和皮内注射均未检测到诱导
11、抗体生成。因此，过敏反应发生率极低。但有报告，曾用链激酶治疗的病人使用本品后少数人引发支气管痉挛、皮疹和发热。也可能会出现头痛、头重感、食欲不振、恶心、呕吐等胃肠症状。 .,尿激酶,禁忌： 下列情况的病人禁用本品：急性内脏出血、急性颅内出血，陈旧性脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者。 相对禁忌症包括延长的心肺复苏术、严重高血压、近4周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10天、活跃性溃疡病及重症肝脏疾患。,尿激酶,禁忌： 下列情况的病人禁用本品：急性内脏出血、急性颅内出血，陈旧性脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓
12、内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者。 相对禁忌症包括延长的心肺复苏术、严重高血压、近4周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10天、活跃性溃疡病及重症肝脏疾患。,尿激酶,禁忌： 下列情况的病人禁用本品：急性内脏出血、急性颅内出血，陈旧性脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者。 相对禁忌症包括延长的心肺复苏术、严重高血压、近4周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10天、活跃性溃疡病及重症肝脏疾患。,尿激酶,禁忌： 下列情况的病人禁用本品：急性内脏出血、急性颅内出血
13、，陈旧性脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者。 相对禁忌症包括延长的心肺复苏术、严重高血压、近4周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10天、活跃性溃疡病及重症肝脏疾患。,组织型纤溶酶原激活药Tissure type plasminogen activator, t-PA 药理作用 血栓溶解 选择性纤维蛋白溶栓药,体内过程 给药途径 静脉给药 t1/2 5-10min临床应用 血栓栓塞性疾病（越早治疗效果越好）不良反应 出血；过敏反应；低血压,纤维蛋白溶解过程,纤维蛋白原,凝血酶,止血途径：纤维蛋白（1）促进纤维
14、蛋白形成：VK（2）抑制纤维蛋白溶解：氨甲苯酸（3）直接作用于血管：垂体后叶素,第四节 促凝血药 Coagulant一、促进凝血因子活性的凝血药维生素K vitamin K药理作用 活化凝血因子II, VII, IX, X前体的羧化酶的辅酶 氢醌型维生素K 环氧型维生素K,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,维生素K,临床应用 用于维生素K缺乏引起的出血 1.低凝血酶原血症（吸收和利用障碍）。如阻塞性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、胃肠广泛手术后患者 2. 长期口服广谱抗生素、新生儿出血 3. 口服过量香豆素类和水杨酸类等
15、所致出血不良反应 1. 局部潮红，出汗，胸闷，支气管痉挛，血压剧降等（静注过快） 2. 溶血和高铁血红蛋白症,盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁）,欣维宁与肝素联用，适用于不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉血管成形术或冠脉内斑块，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。,盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁）,规格：100ml:盐酸替罗非班5mg与氯化钠0.9g。用法用量：本品仅供静脉使用，需用无菌设备，本品可与肝素联用，从同一液路输入。,盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁）,用法用量：本品可以与下列注射药物在同一条静脉输液管路中使用，如阿托品、多巴酚丁胺、多
16、巴胺、盐酸肾上腺素、呋塞米、利多卡因、硫酸吗啡，硝酸甘油、氯化钾等，但本品不能与地西泮（安定）在同一条静脉输液管路中使用。,盐酸替罗非班氯化钠注射液（欣维宁）,不良反应：恶心，发热，头疼出血（颅内出血，腹膜后出血，心包积血，肺出血，过敏反应等。禁忌症：对其过敏的患者，有活动性出血，颅内出血病史，也禁用血小板减少的患者。,注射用比伐芦丁,规格：0.25g。适应症：作为抗凝剂用于成人选择性经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 。,注射用比伐芦丁,不良反应：血小板减少症、贫血、过敏反应、头疼心室性心搏过速、低血压、出血、皮疹胸痛等。禁忌症：活动性出血的病人，对比伐芦丁及其辅料水蛭素过敏的病人。,注射用比伐
17、芦丁,注意事项：比伐芦丁不能用于肌肉注射，,注射用尿激酶,基本信息： 用途分类 纤维蛋白溶解药 药品名称 注射用尿激酶,注射用尿激酶,成份： 主要成分为尿激酶。 辅料：人血白蛋白、右旋糖酐20、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠。,注射用尿激酶,适应症： 为本品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛612小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于36小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。,注射用尿激酶,规格. 1万单
18、位 10万单位 25万单位 50万单位,注射用尿激酶,用法用量. 本品临用前应以注射用灭菌生理盐水或5%葡萄糖溶液配制。1. 肺栓塞 初次剂量按体重4400单位/公斤，以0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液配制，以90毫升/小时速度在10分钟内滴完；其后以每小时4400单位的给药速度，连续静脉滴注2小时或12小时。肺栓塞时，也可按每公斤体重15000单位用0.9%氯化钠溶液配制后肺动脉内注入；必要时，可根据情况调整剂量，间隔24小时重复一次，最多使用三次。,注射用尿激酶,用法用量： 2. 心肌梗死 建议以0.9%氯化钠溶液配制后，按6000单位/分速度冠状动脉内连续滴注2小时，滴注前应先行静脉给
19、予肝素2500-10000单位。也可将本品200万-300万单位配制后静脉滴注，45分钟到90分钟滴完。,注射用尿激酶,用法用量： 3. 外周动脉血栓 以0.9%氯化钠溶液配制本品（浓度2500单位/毫升）4000单位/分速度经导管注入血凝块。每2小时夹闭导管1次；可调整滴入速度为1000单位/分，直至血块溶解。,注射用尿激酶,用法用量： 4. 防治心脏瓣膜替换术后的血栓形成 血栓形成是心脏瓣膜术后最常见的并发症之一。可用本品按体重4400单位/公斤，0.9%氯化钠溶液配制后10分钟到15分钟滴完。然后以每小时按体重4400单位/公斤的速度静脉滴注维持。当瓣膜功能正常后即停止用药；如用药24小
20、时仍无效或发生严重出血倾向应停药。,注射用尿激酶,用法用量： 5. 脓胸或心包积脓 常用抗生素和脓液引流术治疗。引流管常因纤维蛋白形成凝块而阻塞引流管。此时可胸腔或心包腔内注入灭菌注射用水配制的本品（浓度5000单位/毫升）1万单位到25万单位。既可保持引流管通畅，又可防止胸膜或心包粘连或形成心包缩窄。,注射用尿激酶,用法用量： 6. 眼科应用 用于溶解眼内出血引起的前房血凝块。使血块崩解，有利于手术取出。常用量为5000单位用2毫升0.9%氯化钠溶液配制冲洗前房。,注射用尿激酶,不良反应. 本品临床最常见的不良反应是出血倾向。以注射或穿刺局部血肿最为常见。其次为组织内出血，发生率5%-11%
21、，多轻微，严重者可致脑出血。本品用于冠状动脉再通溶栓时，常伴随血管再通后出现房性或室性心律失常，发生率高达70%以上。,注射用尿激酶,需严密进行心电监护。本品抗原性小，体外和皮内注射均未检测到诱导抗体生成。因此，过敏反应发生率极低。但有报告，曾用链激酶治疗的病人使用本品后少数人引发支气管痉挛、皮疹和发热。也可能会出现头痛、头重感、食欲不振、恶心、呕吐等胃肠症状。,注射用尿激酶,禁忌. 下列情况的病人禁用本品：急性内脏出血、急性颅内出血，陈旧性脑梗死、近两月内进行过颅内或脊髓内外科手术、颅内肿瘤、动静脉畸形或动脉瘤、血液凝固异常、严重难控制的高血压患者。相对禁忌症包括延长的心肺复苏术、严重高血压
22、、近4周内的外伤、3周内手术或组织穿刺、妊娠、分娩后10天、活跃性溃疡病及重症肝脏疾患。,注射用尿激酶,注意事项. 1.应用本品前，应对病人进行红细胞压积、血小板记数、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血激活酶时间（APTT）及优球蛋白溶解时间（ELT）的测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围内。,注射用尿激酶,注意事项. 2.用药期间应密切观察病人反应，如脉率、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等，至少每4小时记录1次。如发现过敏症状如：皮胗、荨麻疹等应立即停用。3.静脉给药时，要求穿刺一次成功，以避免局部出血或血肿。,注射用尿激酶,注意事项.4.动脉穿刺给药时，给药毕，应
23、在穿刺局部加压至少30分钟，并用无菌绷带和敷料加压包扎，以免出血。5.下述情况使用本品会使所冒风险增大，应权衡利弊后慎用本品。（1）近10天内分娩、进行过组织活检、静脉穿刺、大手术的病人及严重胃肠道出血病人。（2）极有可能出现左心血栓的病人，如二尖瓣狭窄伴心房纤颤。,注射用尿激酶,注意事项.5.下述情况使用本品会使所冒风险增大，应权衡利弊后慎用本品。（3）亚急性细菌性心内膜炎患者。（4）继发于肝肾疾病而有出血倾向或凝血障碍的病人。（5）孕娠妇女、脑血管病患者和糖尿病性出血性视网膜病患者。6.本品不得用酸性溶液稀释，以免药效下降。,注射用尿激酶,孕妇慎用. 动物实验显示，本品1000倍于人用量对
24、雌性小鼠和大鼠生殖能力及胎儿均无损伤。长期用药无致癌性报道。尚未见有严格对照组的在孕娠妇女中用药的报道。因此，除非急需用本品，否则孕妇不用。本品能否从乳汁中排泄尚无报道。因此，哺乳期妇女慎用本品。,注射用尿激酶,儿童用药： 本品在儿童中应用的安全性和有效性尚未见报道。 .折叠 编辑本段老年用药.老年用药：本品在老年患者中应用的安全性和有效性尚未见确切报道。但年龄70岁者慎用。,注射用尿激酶,药物相互作用. 本品与其他药物的相互作用尚无报道。鉴于本品为溶栓药，因此，影响血小板功能的药物，如阿司匹林、吲哚美辛、保太松等不宜合用。肝素和口服抗凝血药不宜与大剂量本品同时使用，以免出血危险增加,注射用尿
25、激酶,药物过量. 本品静脉给予一般达2500单位/分方有明显疗效。成人总用药量不宜超过300万单位。溶栓药效必然伴有一定出血风险。一旦出现出血症应立即停药，按出血情况和血液丧失情况补充新鲜全血，纤维蛋白原血浆水平100mg/dl伴出血倾向者应补充新鲜冷冻血浆或冷沉淀物，不宜用右旋糖苷羟乙基淀粉。氨基己酸的解救作用尚无报道，但可在紧急情况下使用。,注射用尿激酶,药理毒理. 本品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子和凝血因子等，从而发挥溶栓作用。本品对新形成的血栓起效快、效果好。本品还能提高血管ADP酶活性
26、，抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成。,注射用尿激酶,药理毒理. 本品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12-24小时。本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间有明显的相关性。,注射用尿激酶,药理毒理. 本品毒性很低，小鼠静脉注射半数致死量大于100万单位/公斤体重。亦无明显抗原性，致畸性、致癌性和致突变性。临床应用罕有过敏反应报道。但是，鉴于本品增加纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。,注射用尿激酶,药理毒理. 本品在静
27、脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平。但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12-24小时。本品显示溶栓效应与药物剂量、给药的时间有明显的相关性。,注射用尿激酶,药代动力学. 本品在人体内药代动力学特点尚未完全阐明。本品静脉给予后经肝脏快速清除，血浆半衰期20分钟。少量药物经胆汁和尿液排出。肝硬化等肝功能受损患者其半衰期延长。折叠 编辑本段贮藏。,注射用尿激酶,贮藏. 遮光、密闭，在10C以下保存。管制玻璃瓶装;1万单位*5支；10万单位*1支；10万单位*5支；25万单位*1支；50万单位*1支。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（
28、欣维宁）,药品名称 通用名称：盐酸替罗非班氯化钠注射液 商品名称：欣维宁 主要成份 本品的主要成份为盐酸替罗非班，辅料为氯化钠。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,适应症 本品与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞病人，预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,规格:100ml:盐酸替罗非班5mg与氯化钠0.9g不良反应 1.根据文献资料，本品与肝素和阿司匹林联合治疗时，与药物有关的最常见不良事件是出血(研究者的报告通常是渗出或轻度出血)。(1)除有禁
29、忌症外，病人均接受阿司匹林治疗。+血红蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一个确定部位的出血颅内出血或心包填塞。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(2)血红蛋白下降30g/L，伴有已知部位的出血自发性肉眼血尿呕血或咯血。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(3)在PRISM-PLUS研究中盐酸替罗非班与肝素联合治疗组或对照组(接受肝素治疗)均未报告有颅内出血。在RESTORE研究中颅内出血的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组为0.1%，而对照组(接受肝素治疗)为0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜后出血的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组和对照组分别为0.0%和0.1%。在
30、RESTORE研究中，腹膜后出血的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组和对照组分别为0.6%和0.3%。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(4)接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗或肝素单独治疗的女性和老年患者分别较男性和年轻患者有较高的出血并发症。不考虑年龄和性别因素，接受盐酸替罗非班与肝素联合治疗的患者与肝素单独治疗的患者相比，其出血的危险性增加相似。对这些人群不需调整剂量(参见用法用量，其他病人)。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(5)接受盐酸替罗非班和肝素联合治疗的患者较对照组更易出现血小板计数下降。这种下降在中断盐酸替罗非班治疗后可逆转。血小板下降到小于90，000mm3的患
31、者百分比为1.5%。血小板下降到小于50，000mm3患者百分比为0.3%。血小板下降见于无血小板减少症病史并再次使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂的病人。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(6)在盐酸替罗非班和肝素联合治疗组最常见的(发生率大于1%)与药物相关的非出血性不良反应有恶心(1.7%)发热(1.5%)和头痛(1.1%);在对照组中它们的发生率分别为1.4%1.1%和1.2%。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(7)在临床研究中，不良事件的发生率在不同的种族有无高血压糖尿病或高胆固醇血症的患者中通常是相似的。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(8)非出血性不
32、良事件的总发生率在女性患者(与男性患者相比)和老年患者(与年轻患者相比)中较高。但是，这些患者的非出血性不良事件的发生率在盐酸替罗非班与肝素联合治疗组和肝素单独治疗组是相似的(参见上述的出血性事件)。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,(2.以下不良反应在上市后也有报道:(1)出血:颅内出血腹膜后出血心包积血肺(肺泡)出血和脊柱硬膜外血肿。致使性出血罕见。全身:急性及/或严重血小板计数减少可伴有寒战轻度发热或出血并发症。超敏感性:严重变应性反应包括过敏性反应。在替罗非班输注第一天，初次治疗时以及再次使用时均有过敏性病例发生的报导。有些病例伴有严重的血小板减少症(血小板计数10000/mm3
33、 )。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,3.实验室化验结果： 接受盐酸替罗非班与肝素联合治疗的患者最常见的实验室不良事件与出血相关。发现有血红蛋白、血球压积和血小板计数下降。也可见尿和大便隐血增加。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,用法用量 本品仅供静脉使用，需有无菌设备。本品可与肝素联用，从同一液路输入。建议用有刻度的输液器输入本品。必须注意避免长时间负荷输入。还应注意根据病人体重计算静脉推注剂量和滴注速率。临床研究中的病人除有禁忌症外，均服用了阿司匹林。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,1.不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞。 盐酸替罗非班注射液与肝素联用由静脉输注，起始30
34、分钟滴注速率为0.4ug/kg/min，起始输注量完成后，继续以0.1ug/kg/min的速率维持滴注。在验证疗效的研究中，本品与肝素联用滴注一般至少持续48小时，并可达108小时。病人平时接受本品71.3小时。在血管造影术期间可持续滴注，并在血管成形术/动脉内斑块切除术后持续滴注12-24小时。当病人激活凝血时间小于180秒或停用肝素后2-6小时应撤去动脉鞘管。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,2.血管成形术/动脉内斑块切除术： 对于血管成形术/动脉内斑块切除术病人开始接受本品时，本品应与肝素联用由静脉输注，起始推注量为10ug/kg，在3分钟内推注完毕，而后以0.15ug/kg/mi
35、n的速率维持滴注。本品维持量滴注应持续36小时。以后，停用肝素。如果病人激活凝血时间小于180秒应撤掉动脉鞘管。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,3.严重肾功能不全病人： 如上面调整剂量表所特别指出的，对于严重肾功能不全的病人(肝素清除率小于30ml/min)，本品的剂量应减少.0%见注意事项，严重肾功能不全，药代动力学，病人的特点，肾功能不全)。 4.其他病人： 对于老年病人(参见老年患者用药)或女性病人不推荐调整剂量。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,5.使用说明。 在使用之前应肉眼检查颗粒及变色。根据上表按体重调整适当的给药速度。任何剩余溶液都须丢弃。本品可以与下列注射药物在
36、同一条静脉输液管路中使用，如硫酸阿托品多巴酚丁胺多巴胺盐酸肾上腺素呋塞米利多卡因盐酸咪达唑仑硫酸吗啡硝酸甘油氯化钾盐酸普萘洛尔及法莫替丁。但是本品不能与地西泮(安定)在同一条静脉输液管路中使用。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,禁忌 盐酸替罗非班禁用于对其任何成分过敏的患者。由于抑制血小板聚集可增加出血的危险，所以盐酸替罗非班禁用于有活动性内出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤的患者;也禁用于那些以前使用盐酸替罗非班出现血小板减少的患者,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,注意事项 盐酸替罗非班应慎用于下列病人:1.近期(1年内)出血，包括胃肠道出血或有临床意义的泌尿生殖道出
37、血。2.已知的凝血障碍血小板异常或血小板减少病史。3.血小板计数小于150，000/mm3。5.1年内的脑血管病史。6.1个月内的大的外科手术或严重躯体创伤史。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,4.近期硬膜外的手术。5.病史症状或检查结果为壁间动脉瘤。6.严重的未控制的高血压(收缩压大于180mmHg和/或舒张压大于110mmHg)。7.急性心包炎。8.出血性视网膜病。9.慢性血液透析。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,10.出血的预防。因为盐酸替罗非班抑制血小板聚集，所以与其它影响止血的药物合用时应当谨慎。盐酸替罗非班与溶栓药物联用的安全性尚未确定。盐酸替罗非班治疗期间，应监测病
38、人有无潜在的出血。当出血需要治疗时，应考虑停止使用盐酸替罗非班。也要考虑是否需要输血。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,11.曾有报道发生致命性出血(见不良反应)。股动脉穿刺部位:盐酸替罗非班可轻度增加出血的发生率，特别是在股动脉鞘管穿刺部位。当要进行血管穿刺时要注意确保只穿刺股动脉的前壁，避免用Seldinger(穿透)技术使鞘管进入。鞘管拔出后要注意正确止血并密切观察。实验室监测:在盐酸替罗非班治疗前推注或负荷输注后6小时内以及治疗期间至少每天要监测血小板计数血红蛋白和血球压积(如果证实有显著下降需更频繁)。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,在原先接受过血小板糖蛋白IIb/II
39、Ia受体拮抗剂的病人应当考虑尽早监测血小板计数。如果病人的血小板计数下降到小于90，000/mm3，则需要再进行血小板计数以排除假性血小板减少。如果已证实有血小板减少，则须停用盐酸替罗非班和肝素，并进行适当监测和治疗。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,此外，在治疗前应测定活化部分凝血酶原时间(APTT)，并且应当反复测定APTT仔细监测肝素的抗凝效应并据此调整剂量(见用法用量)。有可能发生潜在致命性出血，特别是肝素与影响止血的其它产品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂联用时尤其可能。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,12.严重肾功能不全。在临床研究中，已证明有严重肾功能不全(
40、肌酐清除率小于30ml/min)的患者其替罗非班血浆清除率下降。对于这样的病人应减少本品的剂量(参见用法用量)。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,药物相互作用 1.对于盐酸替罗非班与阿司匹林和肝素的相互作用已进行了研究。2.盐酸替罗非班与肝素和阿司匹林联用时，比单独使用肝素和阿司匹林出血的发生率增加(参见不良反应)。当盐酸替罗非班与其它影响止血的药物(如华法令)合用时应谨慎(参见注意事项，出血的预防)。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,3.在临床研究中盐酸替罗非班与-阻滞剂、钙拮抗剂、非甾体抗炎药(NSAIDS)及硝酸酯类联用，未见有临床意义上的不良相互作用。,盐酸替罗非班氯化钠注
41、射液液（欣维宁）,4.在PRISM研究(血小板受体抑制对缺血综合征的治疗)一个亚组的病人(n=762)中，接受下列药物之一的患者的替罗非班血浆清除率与未接受这些药物的患者的血浆清除率相似。这些药物对替罗非班的血浆清除率没有具临床意义的相互作用。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,这些药物是:醋丁洛尔、醋氨酚、阿普唑仑、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛尔、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多库酯钠、依那普利、呋塞米、优降糖、肝素、胰岛素、异山梨酯、左旋甲状腺素、劳拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛尔、吗啡、硝苯地平、硝酸酯类、奥美拉唑、奥沙西泮、氯化钾、普萘洛尔、雷尼替丁、辛伐他汀、硫
42、糖铝和替马西泮。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,药理毒理 1.药理作用:血小板激活、粘附和聚集是粥样斑块破裂表面动脉血栓形成的关键性起始步骤，血栓形成是急性冠脉缺血综合症即不稳定型心绞痛及心肌梗塞以及冠脉血管成形术后心脏缺血性并发症的主要病理生理学问题,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,盐酸替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白b/a受体的可逆性拮抗剂，该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体。盐酸替罗非班阻止纤维蛋白原与糖蛋白b/a结合，因而阻断血小板的交联及血小板的聚集。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,在冠脉血管成形术病人中应用盐酸替罗非班，两步静脉输注方案 (负荷
43、量10g/kg静脉推注，在5分钟内推注完毕，而后以0.15g/kg/min维持输注16-24小时) ，与肝素及阿司匹林联用，几乎对所有病人都可达到抑制体外ADP诱导的血小板聚集大于90%。5分钟推注并维持输注可快速达到近乎最大程度的抑制。停止输注替罗非班后，血小板功能迅速恢复到基线水平。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,药代动力学 1.在0.01-25g/ml的浓度范围内，替罗非班与血浆蛋白结合率不高，其结合率与药物浓度无关。人体血浆中不结合部分为35%。替罗非班的稳态分布容积范围为22-42升。替罗非班可以通过大鼠及兔的胎盘。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,2.在健康的人中以1
44、4C标记替罗非班单次静脉给药后，在尿液、粪便中探测到的放射性分布分别占给药量的66%、23%，探测到的总放射性约为91%。替罗非班主要从尿路及胆道排出。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,4.在健康人中替罗非班血浆清除率范围从213至314ml/min。肾脏清除率占血浆清除率的39%-69%，半衰期范围从1.4至1.8小时。5.在冠心病病人中替罗非班血浆清除率范围从152至267ml/min。肾脏清除率占血浆清除率的39%，半衰期范围从1.9至2.2小时。在大鼠中，替罗非班可泌入乳汁。,盐酸替罗非班氯化钠注射液液（欣维宁）,6.病人的特点：性别：冠心病病人中替罗非班的血浆清除率男女相似。老年人：与较年轻病人 (年龄65岁) 相比，年龄65岁的老年冠心病病人替罗非班血浆清除率约降低19-26%。种族：不同种族病人未见血浆清除率有差异。,
