1、化疗相关性呕吐CINV,2015年4月 肺内科 孙强,CINV概述,（一）CINV发生机制（二）CINV分类（三）抗肿瘤药物催吐性分级（四）CINV其他相关性因素（五）临床常用止吐药简介,（一）CINV发生机制：,化学受体触发区(CTZ),呕吐中枢,处于延髓后部位于血脑屏障外被血液中的致呕物质刺激化疗药物化疗和放疗的毒性产物,迷走和交感神经,大脑皮层,（一）CINV发生机制：,化疗放疗,肠细胞受损伤,5HT释放,肝门静脉,(5HT3受体) 迷走神经,(5HT3受体) CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,（二）CINV分类：,急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般用药后5-6小时最高峰，24
2、小时内缓解。迟发性呕吐: 用药后24小时后出现，例如：DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72 小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕吐: 属条件反射，在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐: 指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。难治性呕吐：指预防性和解救性止吐治疗均失败的呕吐。,（二）CINV分类：,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高度催吐的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,
3、突破性呕吐：预防处理好转后再次发生的严重恶心呕吐难治性呕吐：CINV预防和解救措施失败,（三）抗肿瘤药物催吐性分级,采用2014年美国NCCN呕吐指南,高度催吐危险（致呕率90%）,中度催吐风险（致呕率30%90%）,低度催吐风险（致呕率10%30%）,轻微催吐危险（致呕率10%）,25种抗肿瘤药致吐性比较,顺铂氮烯咪胺放线菌素D（更生霉素）氮芥六甲嘧胺环磷酰胺卡铂环己亚硝脲（罗氮芥）氯乙亚硝脲（卡氮芥）阿霉素柔红霉素去甲氧柔红霉素异环磷酰胺阿糖胞苷去碳长春花碱丝裂霉素C鬼臼乙叉甙长春花碱酰胺博莱霉素氨甲喋呤5-氟尿嘧啶苯丁酸氮芥长春新碱长春花碱三苯氧胺,（四）CINV的其他相关因素,药物因素
4、化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法，是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者酒精摄入量胃肠道手术治疗者,（五）临床常用止吐药简介,临床常用止吐药物分为：5-HT3受体阻断药糖皮质激素类NK-1受体拮抗剂多巴胺受体阻断药H1受体阻断药（抗组胺药）吩噻嗪类,常用的止吐药物：,多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮酚噻嗪类： 异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静糖皮质激素：地塞米松 抗组胺药：苯海拉明5HT3受体拮抗剂： 恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼等NK-1受体拮抗剂： 阿瑞吡坦,目前最有效的治疗延迟性呕吐的药物,帕洛诺司琼,补充足够的
5、水及电解质仍然是最好的、最安全的止吐方法之一,5-HT3受体阻断药,5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质，其受体分为5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4等4种类型及若干亚型。与致吐有关的5-HT3受体广泛分布于中枢神经系统(AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经等)的神经细胞上。5-HT3受体拮抗药可能作用于: 1.迷走神经上的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，阻断向呕吐中枢的传人冲动，抑制了呕吐。 2.作用于AP和NTS上的5-HT3受体，抑制两者的兴奋。,5-HT3受体阻断药作用机制：,高选择性5-HT3受体拮抗剂,5-HT3
6、受体拮抗剂上市历史：,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： 易导致便秘 个体差异大 建议使用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率: 高剂量顺铂: 48%-73% 中致吐性抗癌药物: 60%-85 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% 对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用： 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻, 偶有转氨酶升高,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点（Palonosetron 帕洛诺司琼）,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂
7、 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,5-HT3受体拮抗剂使用方法：,昂丹司琼（欧贝）,适应症 用于预防和治疗肿瘤化疗、放疗及手术引起的恶心、呕吐推广一句话 昂丹司琼是预防和治疗肿瘤化、放疗及手术所致恶心、呕吐的首选药物,昂丹司琼的用法用量,对于高度催吐化疗药物所致恶心呕吐：化疗前15分钟化疗后4小时8小时各静脉注射8mg，以后口服，每次8mg，每天3次，连用5天。对于催吐程度不太强的化疗药物所致恶心呕吐：化疗前15分钟静脉注
8、射8mg，以后口服，每次8mg，每天3次，连用5天。对于放射引起的呕吐：口服,8mg/次,3次/日；首剂于放疗前1-2小时口服,疗程视放疗的疗程而定,昂丹司琼的用法用量,预防和治疗手术后恶心呕吐：在麻醉诱导前10分钟静脉输注4-8mg,若有必要，可每隔8小时重复给药一次，疗程1-2天；对已出现术后恶心呕吐者，可缓慢静脉注射4-8mg治疗；预防和治疗椎管内吗啡止痛所致恶心呕吐：术毕注射4-8mg。与地塞米松联用控制急性恶心、呕吐：化疗前40分钟静注地塞米松10mg化疗前20分钟静注欧贝8mg化疗后口服欧贝，4mg/次，2次/日，连用2天,格拉司琼,适应症 用于放射治疗、细胞毒类药物化疗引起的恶心
9、和呕吐。用法用量 静脉注射：成人：用量通常为3mg，用2050ml的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释后，于治疗前30分钟静脉注射，给药时间应超过5分钟。大多数病人只需给药一次，对恶心和呕吐的预防作用便可超过24小时，必要时可增加给药次数12次，但每日最高剂量不应超过9mg。肝、肾功能不全者无需调整剂量。,托烷司琼（欣贝）,适应症 预防和治疗癌症化疗等原因引起的恶心和呕吐推广一句话 疗效更佳，安全性更高的新一代止吐药用法用量成人：成人的推荐剂量为5毫克/天，每天一次，疗程为6天。第1天静脉给药：在化疗前快速静脉滴注。第2-6天可改为口服5mg胶囊，于早晨起床时（至少于早餐1小时）用水送
10、服。 代谢不良者应用：在为期6天的应用中，无需减少剂量。,托烷司琼（欣贝）的临床应用,治疗NSCLC化疗引起的胃肠道反应疗效与进口品相似对血液病患者化疗所致的呕吐反应疗效显著，完全控制率高于格拉司琼可安全用于儿童肿瘤化疗导致的恶心、呕吐预防术后病人自控镇痛恶心呕吐疗效显著,雷莫斯琼（司亭）,适应症 预防和治疗抗恶性肿瘤治疗药物所引起的恶心、呕吐等消化道症状推广一句话 强效、持久、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，临床畅销20年的止吐药。与其他止吐药的区别雷莫司琼有与昂丹司琼相似的疗效，但作用更持久，毒副反应更轻。雷莫司琼对化疗后12小时内食欲缺乏的改善作用和24小时内恶心呕吐的控制率明显优于格拉
11、司琼,雷莫斯琼（司亭）,用法用量 成人：通常给药0.3mg，用2ml0.9%氯化钠注射液溶解（临用前）后静脉注射，1日1次，另外可根据年龄、症状不同适当增减用量。效果不明显时，可以追加给药相同剂量，但日用量不应超过0.6mg。,帕洛诺司琼（欧赛）,适应症预防化疗、放疗等原因引起的急性和延迟性恶心呕吐预防术后恶心呕吐推广一句话 长效止吐，唯有欧赛,帕洛诺司琼优势：,NCCN止吐指南推荐帕洛诺司琼作为三天化疗方案的首选用药美国FDA批准的第一个也是目前唯一一个可以预防和治疗迟发性呕吐的五羟色胺受体拮抗剂 欧赛的受体亲和力是以往所有同类产品的50100倍，使欧赛可以以极小的剂量即可以达到最优的临床疗
12、效欧赛的药物半衰期长达40个小时，远远高于以往的任何止吐药物，化疗前给药一次，可以平稳维持一周的疗效 欧赛对于急性呕吐的效果很好，对于迟发性呕吐的疗效是目前所有产品中最出色的，一次使用可以提供给患者整个疗程最佳的止吐效果 欧赛是第一个国内上市的帕洛诺司琼产品，也是目前唯一的长效止吐药,帕洛诺司琼用法用量,化疗前约30分钟，静脉注入帕洛诺司琼0.25mg，注入时间为30秒以上。可根据患者情况每周用药1次或多次给药。肝、肾功能不全者、老年患者一般不需调整剂量。单日或3日化疗中度化疗 欧赛0.25mg iv d1地塞米松8mg iv d13重度化疗 欧赛0.25mg iv d1,3或5+地塞米松20
13、mg iv d1 ,8mg iv d2,3多日化疗欧赛0.25mg iv d1,3或5+地塞米松20mg iv d1 ,8mg ivQd已经使用皮质类固醇激素的不再重复使用,糖皮质激素类,代表药物：地塞米松体内代谢：地塞米松是长效糖皮质激素，生物半衰期190分钟，组 织半衰期3日，65的药物在24小时内由肾脏排出。用药途径：地塞米松口服或静脉注射用药。临床研究证明，地塞米松是预防急性呕吐的有效药物，更是预防延迟性呕吐的基本用药。注意事项：由于NK1受体拮抗剂是CYPA4的抑制剂，而地塞米松是CYPA4的底物，因此与NK1受体拮抗剂联合用药时，地塞米松也需要减量。,用药方法：,预防高度致吐性化疗
14、的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂三药联合，于化疗用药当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松与NK1受体拮抗剂两药联合，连续用药3天。预防中度致吐性化疗的急性呕吐，地塞米松与5-HT3受体拮抗剂两药联合，于化疗当天预防用药；预防其延迟性呕吐，地塞米松连续用药2天。预防低度致吐性化疗的呕吐，地塞米松于化疗当天用药。,NK-1受体拮抗剂：,代表药物：阿瑞吡坦（ Aprepitant ）奈妥吡坦美国FDA于2003年批准上市的第 一个神经激肽1(NK-1)受体阻滞剂 通过与 NK一1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞 P物质的作用。P物质为一种位于中枢和外周
15、神经系统神经元中的神经激肽，通过NK1受体介导发挥作用，与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关。用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合治疗化疗引起的严重致吐症状可以改善化疗诱发的急性及延迟性恶心和呕吐的完全反应率,阿瑞吡坦（ Aprepitant ）,阿瑞吡坦可有效预防迟发性呕吐。 研究证明，在应用顺铂后的5天内，联合应用阿瑞匹坦、昂丹司琼和地塞米松比应用昂丹司琼和地塞米松降低20的呕吐发生率。阿瑞吡坦80mg在多天化疗或患者恶心呕吐控制不佳等情况下可重复给药。阿瑞吡坦口服后4小时即可达血药峰浓度，可通过血脑屏障，主要在肝内代谢，可能与细胞色素C
16、YP3A4和CYP1A2有关，半衰期为913小时。,多巴胺受体阻断药,代表药物：甲氧氯普胺（胃复安）、多潘立酮（吗丁啉）甲氧氯普胺阻断延髓催吐化学感受区（CTZ）的D2受体，而产生强大的中枢性止吐作用。主要用于胃肠功能失调所致的呕吐，对放疗、手术后及药物引起的呕吐也有效。甲氧氯普胺对前庭功能紊乱所致的呕吐无效。不良反应有，头晕、腹泻、困倦，长期用药可致锥体外系反应、溢乳及月经紊乱，对胎儿有影响，孕妇忌服。,H1受体阻断药（抗组胺药）,代表药物：苯海拉明苯海拉明为乙醇胺的衍生物，有抗组胺效应，通过中枢抑制发挥较强的镇吐作用，兼有镇静作用。在预防低度催吐化疗药物所致呕吐和解救性治疗中，苯海拉明推荐剂量每46小时2550mg口服或静脉用。也用于晕动病、放射病、妊娠及药物所致的恶心、呕吐。,吩噻嗪类,代表药物：氯丙嗪 、异丙嗪特点：小剂量选择性阻断作用于延髓催吐感受区（CTZ）的D2受体，大剂量直接抑制呕吐中枢。主要用于癌症、放射病等多种疾病及药物引起的呕吐对刺激前庭引起的晕动病呕吐无效。,氯丙嗪,氯丙嗪，属吩噻嗪类药物，主要阻断脑内多巴胺受体，小剂量抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体，大剂量时直接抑制呕吐中枢，兼有镇静作用。在预防低度催吐化疗药物所致呕吐中，氯丙嗪推荐剂量为每46小时口服或静推10mg。解救性治疗：每12小时25mg纳肛或每46小时10mg口服或静脉用。,谢谢大家！,
