1、吸入疗法的临床应用,山东大学附属千佛山医院山东省千佛山医院杨 蕊,内容,2,吸入疗法概述吸入疗法常用装置吸入疗法常用药物吸入疗法在临床中的应用,吸入疗法概述,定义吸入疗法是利用气体射流原理， 通过不同的装置把药物以气溶胶的形式输出并随呼吸进入体内气溶胶具有巨大的接触面， 有利于药物与呼吸道表面接触而发挥治疗作用，吸入的药物可以较高水平迅速到达病变部位,3,吸入疗法的优点与不足,起效快药物直接进入靶组织，到达靶器官疗效好与其他给药途径相比可获得相同或是更好的疗效既可直接作用于气道表面的药物受体或感受器而发挥疗效。又可被表面积大、转运距离近、血运丰富的肺组织迅速吸收应用方便患者可随身携带，随时随地
2、应用安全性高局部用药所需剂量小，全身不良反应较其他途径少,4,优点,不足,患者的配合问题掌握正确的吸入方法坚持长期用药气道的病理状态病情严重度,气溶胶微粒的体内分布过程,5,影响气溶胶微粒在气道沉降的因素,微粒大小吸入装置吸湿度药物的粘性和表面张力,操作步骤年龄上气道结构疾病严重程度体力和认知能力依从性,6,雾粒直径与沉积部位的关系,直径1.0m的粒子大部分随呼气流排出直径1.0-3.0m的粒子在细支气管和肺泡内沉降率最高在所产生的粒子中占的比例越大，疗效越好,7,内容,8,吸入疗法概述吸入疗法常用装置吸入疗法常用药物吸入疗法在临床中的应用,吸入疗法常用装置,定量吸入气雾剂（MDI）干粉吸入剂
3、（DPI）雾化剂（Nebulizer）柔雾剂（Soft Mist）喷雾剂(Spray Inhaler)挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),9,定量吸入气雾剂,10,由耐压容器、阀门系统和塑料固定座组成耐压容器有玻璃容器、金属容器和塑料容器阀门系统精密程度直接影响制剂的质量。常用材料为塑料、橡胶、铝和不锈钢等将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的澄明液、混悬液或乳浊液，使用时借抛射剂的压力将内容物呈雾滴喷出MDI通过抛射剂喷射药物，常用的抛射剂为氟利昂，手压驱动，喷射的初速度约为50m/s,定量吸入气雾剂,11,临床常用药物沙丁胺醇气雾剂（“万托林”）异丙托
4、溴铵气雾剂（“爱全乐”）正确使用pMDI需要很好的掌握用力缓慢吸气与喷药的同步协调作用，才能保证药物在肺内的有效沉积和减少在口咽的滞留35%的成年人和所有的儿童要完成这套动作都是相当困难的,定量气雾吸入器的使用方法,12,移开喷口的盖，如图所示拿着气雾剂，并上下用力摇匀,轻轻地呼气直到不再有空气可以从肺内呼出，然后立即.,将喷口放在口内，并合上嘴唇含着喷口。在开始通过口部深深地、缓慢地吸气，同时按下药罐将药物释出，并继续深吸气（注意这两个动作必须同步）,屏息10秒，或在没有不适的感觉下尽量屏息久些，然后才缓慢呼气。若需要多吸一剂，应等待至少一分钟后再重做第一、二、三、四步骤。用后，将盖套回喷口
5、上,患者使用中常见的问题,上下用力摇匀3-4次 保持喷嘴在下的垂直位按下药罐时同时吸气喷药后继续吸气,13,pMDI装置,喷药前没有摇动药物喷嘴与储药罐上下倒转喷药时没有同步吸气 喷药后马上闭嘴屏气,患者使用中常见的问题,喷药开始即吸气 喷药与吸气同步按照医嘱次数吸入室温保存，切勿冷藏,14,pMDI装置,连续喷药数次以后才开始吸气 喷药时未吸气，或鼻吸气多次连续吸入贮存温度不当,pMDI的优点和不足,小巧便携作用快捷使用方便无需维护价格便宜可多剂量给药,15,优点,不足,吸入技巧要求高，患者不易掌握口咽部沉积量高需要抛射剂作辅料，易致患者呛咳对贮存温度要求高不能提示剩余药量,pMDI加储雾罐
6、(spacer),针对pMDI 的不足之处加用了储雾罐作为辅助工具储雾罐由吸入器接口、罐体、单向瓣膜和吸口组成储雾罐增加了pMDI 喷嘴和口腔的距离，将药物先释入储雾罐有减缓药物流速和使药雾颗粒变小的作用药物气溶胶能够在储雾罐内悬浮数秒钟，患者可以以任何吸气流速持续反复多次吸气，将药物吸入肺内,吸入器,吸入器接口,气流量信号笛,储雾罐体,单向瓣膜,吸口,盖子,16,储雾罐的种类,17,塑料,金属,储雾罐的体积,大容量储雾罐携带不方便在生成适宜微粒粒径方面具有优势一次换气量小的婴幼儿和老年人难于充分吸入所有的药物微粒气雾,小容量储雾罐便于携带使用时需保证吸气和喷射同步,18,上市的储雾罐,19,
7、新型面罩式储物罐life touch mask,超贴合柔软垫圈紧贴面部，药量损耗少，确保治疗有效性硬挺的边缘外壳，确保面罩使用时不塌陷超舒适相较于传统面罩，用力减少1/4，即可贴合面部,20,新型口吸式储物罐Optichamber Diamond,吸入更易配合高质量防静电材质延长药物在腔内悬浮时间吸入更轻松低阻力瓣膜，减少吸药用力使用更方便取出即用，无需使用前清洗,21,便携式储雾罐Aerospan,2012年9月20日，Acton制药宣布，其公司研发的新一代气雾吸入剂Aerospan获美国FDA批准，该制剂自带延伸管式储雾器该产品的喷雾器部分平时可以收纳在延伸管中，使用时将其从延伸管中拉出到
8、卡扣位置再将两者折成90度角，这样延伸管便成了一个小型的储雾器和喷雾器相连。Aerospan（氟尼缩松HFA，80g）是一种口服的皮质类固醇类喷雾吸入剂，获批作为维持疗法用于6岁以上的儿童以及成年哮喘患者的治疗,22,23,pMDI+储雾罐的使用方法,拔掉盖帽，用力摇动吸入器3-4次,23,将吸入器吸口插入储雾罐接口，并将口部远离储雾罐，呼气,将储雾罐放入口中，开始喷药,喷入一喷药物，深、慢呼吸4-5次或连续吸入30秒以上，取下储雾罐。如需要等待半分钟后按步骤3-4吸入第二喷,用后反复漱口，将气雾剂的盖放回咬嘴上。用纸巾擦干净储雾罐,使用中注意事项,使用pMDI加储雾罐多剂量给药时，应单剂量重
9、复吸药，不能一次多剂量吸药对于加用面罩的患者，要将面罩扣住鼻部，给药后应清洗药雾接触的皮肤表面注意结合患者具体情况选择合适的储雾罐，如使用容量过大的储雾罐，可使吸入肺内的药量减少塑料储雾罐由于静电作用可能使附壁药物增多，可在清洁时使用少量清洁剂并自然晾干，以降低静电作用。,24,患者使用中常见的问题,喷药前没有摇匀药物pMDI位置上下颠倒pMDI按压时未按压到底按压药物后立即将pMDI从储雾罐中拔出储雾罐漏气：活瓣缺失；皮垫缺乏或放置不妥使用面罩式储雾罐时未将面罩扣住鼻部,25,pMDI +储雾罐的优点和不足,适用范围更广气道应激反应减少入肺药量增加安全性提高,26,优点,不足,体积较pMDI
10、大，携带不方便成本增加塑料储雾罐由于静电作用可使吸入量受到影响，使用金属储雾罐可增加吸入量,pMDI面临的另一重大挑战抛射剂问题,pMDI中使用的抛射剂-氟里昂(CFC)，因具有较强的臭氧层破坏作用而面临淘汰1987年，40个国家在加拿大蒙特利尔签订了关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书，对5种CFC(11、12、113、114、115)提出到2010年全部禁用我国SFDA也宣布在2010年全面禁用氟里昂作为抛射剂用于药用吸入气雾剂之中制药公司已开发了新给药器具及无氯氟烷烃类抛射剂，如：四氟乙烷(HFA-134a)、七氟丙烷(HFA-227)等HFA尽管是无氯氟烷烃，不会破坏臭氧层，但它依然是温
11、室气体温室效应作用大约是CFC的33%，是CO2的2 000倍对于这些HFA-pMDI一定要严格加以控制，并逐步禁用HFA，pMDI的应用将再一次受到极大的挑战,27,吸入疗法常用装置,定量吸入气雾剂（MDI）干粉吸入剂（DPI）雾化剂（Nebulizer）柔雾剂（Soft Mist）喷雾剂(Spray Inhaler)挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),28,干粉吸入器(dry powder inhaler, DPI),又称粉雾器，药物粒子经该装置可从其松散的密集状态或从载体表面上重新分散，产生可供吸入的粒子。目前上市的干粉吸入器种类繁多，根据其预储药量形式不同分为两大类进行介
12、绍,29,1.单剂量吸入装置,Spinhaler 1971年英国的Bell等研制的世界上第一个干粉吸入装置 将装有干粉末的明胶胶囊连接上一个转动子和金属尖针。在吸入的过程中，转子开始转动，尖针刺破胶囊，药物粉末可随吸入的气流送入呼吸道中,Rotaha-ler 1977年Glaxosmithkline公司研制成功 ，最初用于沙丁胺醇，后来用于倍氯米松二丙酸酯的给药先将胶囊推入一个位于装置末端的胶囊口使胶囊帽扭曲，胶囊壳松脱。然后，扭转装置的圆柱形外壳至不能转动为止，借助装置内部安装的塑料杆的作用使胶囊一分为二，药物粉末从中释放,随后的几十年中，又出现了ISFhaler 、Inhalator 、C
13、yclohaler 等吸入器,30,单剂量吸入装置的优点,不存在药物释放与患者吸气的协同性问题给药剂量准确可靠，特别适合性质不稳定药物的给药结构简单可靠、便于携带、可清洗和直观如果在胶囊内填充纯的或高浓度浓缩的药物粉末，可以给予高的给药剂量,31,单剂量吸入装置的缺点,每次使用前必须塞入一个明胶胶囊，这对于急性哮喘、视力较差、手抖或关节炎患者以及儿童来说都是较为困难的药物粉末置于胶囊中，易吸收空气中的水分而变潮，药物的防潮取决于储存胶囊的质量胶囊碎屑容易吸入肺内当单位剂量活性药物小于5mg时，为保证胶囊填装的准确性，需要加入填充剂,新型单剂量吸入装置,Flowcaps 装置有效解决单剂量干粉吸
14、入剂频繁更换胶囊的问题Flowcaps 分为前后两部分，前一部分相当于一个独立的胶囊型吸入装置，后一部分是一个能存放14粒4号胶囊的透明储存室。二者通过一个比胶囊直径略大的孔道相连，孔道靠近储存室一侧呈偏漏斗型更换胶囊时，只需将装置倒置， 胶囊便会通过漏斗滑入孔道。旋转储存室，使前后两部分相互隔绝，便完成一次装药实现了免拆装置而更换胶囊，同时其储存室与胶囊均使用透明材质，易于操作，方便患者确认是否将胶囊中药物吸入完全,临床常用单剂量吸入装置用法Handihaler,临床常用品种噻托溴铵粉吸入剂思力华噻托溴铵粉雾剂天晴速乐能被低至20L/min的气流速率所触发的吸入装置,34,2.多剂量吸入装置
15、泡囊型,最早的泡囊型吸入器Diskhaler英国AllenHanburys公司推出的圆盘状吸入器具 药物储存在4个或8个泡囊中，这些泡囊分布在一个叫作Rotadisk的圆形塑料片上，用铝箔封底。使用时将Rotadisk放入装置中，刺针刺破泡囊，由吸嘴吸入药物，转轮自动转向下一个泡囊。该类装置是对胶囊型吸入装置的改进，患者无需重新安装装置便可以吸入几个剂量，且泡囊包装的防湿性能优于胶囊但由于铝箔上泡囊有限，需要经常更换药板，不能满足患者长期用药的需要。,2.多剂量吸入装置泡囊型,应用广泛的泡囊型吸入装置Diskus/Accuhaler习惯称为胖胖鱼或准纳器，由葛兰素史克于20世纪90年代推出内部
16、结构复杂，每剂量药物储存在一个由双层铝箔压成的泡囊中，60个泡囊连成一个细长的囊泡带，盘绕在引轮上使用时压下装置外侧的手柄，带动引轮、收缩轮及底轮旋转。引轮释放一段铝箔带，一个泡囊向接口器下方移动，这时收缩轮将铝箔带的一面拉开露出药粉，底轮将另一面腾空的铝箔卷起来，同时带动剂量显示器旋转，以显示剩余的剂量个数,36,37,准纳器,37,坚韧的药囊及密封带防止药囊破裂及受潮,计数窗精确数目5-0将显示为红色，警告剩余剂量已不多,计数窗,当推动滑动杆时密封带与药囊自动分开,准纳器的使用方法,38,准纳器使用中的注意事项,本品辅料含乳糖，对乳糖及牛奶过敏的患者禁用本品使用本品期间，不要随意推动滑杆，
17、以免造成药物浪费观察剂量指示窗口的计数变化，明确药物使用次数及药品剩余量的多少保持准纳器干燥，不用时保持关闭状态,39,患者使用中常见的问题,未打开外壳未拉开滑动杆拨动滑动杆打开药物以后，未保持准纳器基本水平或摇动吸入器 吸气动作与拨动滑动杆动作同时进行,40,准纳器的优点和不足,每一剂量铝塑独立包装，防潮性能好计数窗准确提供剩余的吸药次数吸气流速30L/min 肺部药物沉积量可达12%-17%，适用范围广,41,优点,不足,吸气流速仍有要求，不适合小于4岁儿童使用,3.多剂量吸入装置储库型,42,吸气通道,双螺旋通道的口器,储药池,刮药板,定量药盘,旋转把手,内置干燥剂,Turbuhaler
18、/都保第一个真正意义上的多剂量储库型吸入装置1988年阿斯利康公司推出此装置能储存近200个剂量，使用时旋转底座，药物即由储库释放至转盘上，同时被刮刀刮至药物通道处，所以装药时一定要垂直操作吸嘴处有一个双螺旋通道，在吸入动力产生的湍流气流下，颗粒在通道中可以相互撞击，药物更易于与载体分离，形成更细小的微粒，从而有利于提高药物的肺部沉积量,43,都保的使用方法,吸入所需剂量后, 盖上盖子, 用水反复漱口， 漱液吐出, 不要咽下,扭开并取下盖子。握住吸入器, 保持吸口向上,向一个方向转动底座, 直至不能转动为止; 然后再转回原位, 该过程可听到“啪”一声轻响,口部远离吸入器吸口, 呼气,将吸口放入
19、上下齿之间, 双唇包紧吸口, 用力深深经口吸气,将吸入器移开,同时屏住呼吸约10s, 呼气,如果需吸入多个剂量可重复步骤,都保使用注意事项,用药前可对部分患者进行评估理想吸气流速高达60L/min呼气峰流速值(PEF)太低的患者吸不动装置建议用药前使用trainer whistle对患者进行评估,44,用药前后注意查看药物剂量显示窗中的数字每20个计量单位有一个数字标识每10个计量单位间有一条指示线最后10个计量单位背景为红色红色出现即表示剩余10次剂量，提示应及时另配一个以备使用,患者使用中常见的问题,吸药前未“上药”，空吸旋转取药时未垂直，致取药剂量不准确。口含吸嘴时间过长，药物受潮。药物
20、吸完后未察觉，吸空药（把干燥剂的声音当做有药）吸入完毕，用水或液体擦洗吸嘴，使药物受潮,45,都保的优点和不足,肺沉积率高，可达20% 以上不含抛射剂、乳糖等辅料，刺激性小对患者协调性要求低,46,优点,不足,非独立包装，易受潮剂量定量容易不准确吸气流速要求高，不适合小于5岁儿童使用计数窗不够精确,其他储库型多剂量吸入装置,美国Scher-ing-Plough公司的Twisthaler意大利ChiesiPharmaceuici公司的Pulvinal芬兰OrionPhar-ma公司的Easyhaler英国Innovata公司的ClickhalerSanofi-aventis公司近期开发的Ultr
21、ahaler,干粉吸入装置小结吸气流速,统称为被动吸入装置患者的吸入气流是药粉雾化进入呼吸道的唯一动力影响因素患者吸气流速对于被动吸入装置而言，为了使药物有效的沉积于肺部，吸气流速必须要能够产生足够大的湍流气流，这样才能使药物雾化，形成到达肺深部的“粉雾云”装置内在阻力阻力越高，产生的细粉量越多，雾化效果越好阻力越大对吸气的要求越高，这对于老弱或年幼患者是相当不利的,干粉吸入装置最适宜的吸气流速,DiskusTM和AutohalerTM在吸气流速大于30L/min时，即能产生较好的吸入效果TurbuhalerTM则要求大于60L/min，这在一定程度上限制了其应用后来出现的Clickhaler
22、TM、EasyhalerTM等，大大减小了装置内部的阻力，只需要较小的吸气流速就能达到较好的沉积效果，更加适用于老年、儿童以及重症哮喘患者使用,全新一代主动式干粉吸入装置,优点吸气流速要求低，剂量准确，药物吸入比例高且恒定，防潮性能好，可用不加辅料的纯药，装置可长期反复使用，适用年龄范围广原理借助压缩空气，高频压电振子或者电动马达为主要动力来源对吸入器中的干粉进行雾化,SpirosTMDura生产内置一个气流传感器，当吸气流速达到6-15L/min时就能启动电池驱动马达马达以15000r/min的转速将干粉喷出，释放恒量的药物,全新一代主动式干粉吸入装置,Nektar Pulmonary In
23、halerTM2006年辉瑞公司同Nektar Therapeutics公司和赛诺菲安万特公司联合研制Exubera胰岛素单剂量干粉吸入剂Nektar以压缩空气为动力将药物喷出，胰岛素到达肺部深处不依赖于患者呼吸肌的能力其外形像单筒望远镜，将药物泡囊放入装置内部，按压给药按钮，形成雾化云,吸入疗法常用装置,定量吸入气雾剂（MDI）干粉吸入剂（DPI）雾化剂（Nebulizer）柔雾剂（Soft Mist）喷雾剂(Spray Inhaler)挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),雾化剂（nebulizer）,由压缩空气/氧、超声波、电震荡提供能量形成和释放气溶胶受处方因素影响小，可喷
24、雾多种药物剂量和配伍灵活性大所有吸入装置中对患者配合要求最低的一种装置，用药者可平静呼吸，毋需刻意配合由于释出的药雾微粒较小、药雾沉积时间长，药物在肺内的分布较均衡，适合 5 岁儿童、使用pMDI有困难、严重哮喘发作期或有严重肺功能损害的缓解期患者使用,53,雾化剂（nebulizer）,54,1.喷射式雾化器,以压缩空气或氧气为动力，高速气流通过喷嘴在其周围产生负压、使贮液罐中的药液卷入高速气流并被粉碎成大小不一的雾滴气溶胶颗粒的直径和释雾量取决于压缩气体的压力和流量，也取决于不同品牌型号雾化器的内部阻力等结构性参数气压越高、流量越大，喷射雾化器产生的气溶胶颗粒直径就越小，释雾量就越大常用气
25、流量6-8L/min，产生的微粒直径为2-4m，肺内沉积率约为10%,55,56,喷射式雾化器的使用方法,用清洁的针筒或吸管，将指定剂量的药物雾化溶液和适量的稀释液注入雾化器中,盖好雾化器，接上咬嘴或面罩,利用塑料管，将雾化器接驳至压缩气泵，压力循环通气机或者氧气瓶,接上电源，开通气泵或者通气机；如用氧气瓶, 则需打开阀门，调校流速,气雾开始出现时把咬嘴放入病人口中，或将面罩盖上面部。病人张开口慢慢呼吸，将气雾深深吸入肺,溶液必须完全雾化，才可停止治疗，关上电源或阀门。清洗雾化设备。病人使用后用水反复漱口，漱液吐出，不要咽下,喷射式雾化器的优点和不足,可喷雾多样药物较少需要患者呼吸协调动作不需
26、要助推剂,57,优点,不足,设备成本较贵雾化器易污染而导致交叉感染需要高压气流作为动力治疗时间较长,2.超声波雾化器,通过超声薄板的高频振动，使药液转化成气溶胶雾粒雾粒直径大小与超声频率呈负相关频率越高颗粒越小释雾量则与超声波振幅（功率）呈正相关强度越大，释雾量越大不应用于含蛋白质或肽类药物的雾化治疗超声剧烈震荡可使雾化容器内的液体加温，对其稳定性不利不应用于混悬液（如脂溶性糖皮质激素，吸入用布地奈德混悬液、吸入用丙酸倍氯米松混悬液）的雾化治疗不同液体的物理特性（如水溶性和脂溶性）不同，对于这些液体的混合物（如糖皮质激素与水的混悬液）的雾化释出比例和效果也不一样,58,喷射雾化和超声雾化特点比
27、较,59,3.振动筛孔雾化器,采用超声振动薄膜使之剧烈振动，同时通过挤压技术使药液通过固定直径的微小筛孔，形成无数细小颗粒释出产生的颗粒大小取决于筛孔的直径减少了超声振动液体产热的影响，对吸入药物的影响较少，是目前雾化效率最高的雾化器,吸入疗法常用装置,定量吸入气雾剂（MDI）干粉吸入剂（DPI）雾化剂（Nebulizer）柔雾剂（Soft Mist）喷雾剂(Spray Inhaler)挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),柔雾剂（Soft Mist）,通常借由弹簧传递手指活动的能量将药液挤过超细毛细雾化头形成和释放柔和气溶胶与MDI相比，不需要抛射剂，且释放的药雾较温和，可减少药
28、物在呼吸道的惯性嵌顿，提高肺内的沉积量与DPI相比，不需要使用者的吸力驱动，适用于儿童及老年人等吸气流速低的患者,柔雾剂（Soft Mist）RespimatTM,第一个开发上市的柔雾吸入剂德国勃林格殷格翰公司研制通过旋转装置压紧弹簧将一定体积的药液挤入剂量腔，按下剂量释放按钮，弹簧回复，借由压缩时储存的能量将药液挤过特殊喷头释出柔和的气溶胶该装置采用超细毛细雾化技术，可反复使用，且患者依从性好，但因价格昂贵尚未得到广泛使用,柔雾剂（Soft Mist）AERxTM,美国原研的另一个柔雾吸入装置将分装在泡囊中的药液挤压通过喷嘴分散形成气溶胶可雾化多种药物，如重组人脱氧核糖核酸酶、干扰素等价格昂
29、贵,吸入疗法常用装置,定量吸入气雾剂（MDI）干粉吸入剂（DPI）雾化剂（Nebulizer）柔雾剂（Soft Mist）喷雾剂(Spray Inhaler)挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),喷雾剂（Spray Inhaler）,传统给药方式，借助手动泵压力将含药溶液、乳状液或混悬液呈雾状释出，既有雾化给药的特点，又避免使用抛射剂超临界CO2辅助喷雾剂喷出的雾滴微粒粒径均3m，经空气稀释后可直接用于肺部给药中药喷雾剂作为中国特有的剂型，既可发挥中医药组方的优势，又可体现细微液滴递药的特点种类较多，品种覆盖范围广，临床应用方便，疗效确切面临挑战，如配方粗糙、成分复杂，质量标准不高
30、，工艺受多重因素影响等,吸入疗法常用装置,定量吸入气雾剂（MDI）干粉吸入剂（DPI）雾化剂（Nebulizer）柔雾剂（Soft Mist）喷雾剂(Spray Inhaler)挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),挥散吸入剂(Vaporized Inhaler),一种创新的吸入给药装置，通过加热使药物升华来形成和释放气溶胶。首个被FDA 批准上市的新型吸入粉剂AdasuveAlexza 公司生产，洛沙平，用于精神分裂症的急性治疗使用方便，只需打开加热按钮，吸入时间仅需0.5s，2min 内即可达到最大血药浓度，快速缓解症状价格昂贵,Adasuve,Afrezza,内容,69,吸入
31、疗法概述吸入疗法常用装置吸入疗法常用药物吸入疗法在临床中的应用,吸入疗法常用药物（呼吸系统）,（一）吸入用糖皮质激素（ICS）,ICS是目前最强的气道局部抗炎药物抗炎机制经典途径（基因途径）指激素与胞质内的激素受体（简称胞质受体）结合，并转运进入细胞核后影响核酸的转录而发挥抗炎作用非经典途径（非基因途径）指激素与细胞膜激素受体（简称膜受体）结合，在数分钟内生效高剂量的ICS能够有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道,（一）吸入用糖皮质激素（ICS）,国内已上市ICS布地奈德（BUD）吸入用混悬液、气雾剂、粉雾剂、粉吸入剂、鼻喷雾剂、布地奈德福莫特罗粉吸入剂、环索奈德气雾剂丙酸倍氯米松（BDP
32、）吸入用混悬液、气雾剂、粉雾剂、鼻气雾剂、鼻喷雾剂丙酸氟替卡松吸入气雾剂、粉雾剂、鼻喷雾剂,（一）吸入用糖皮质激素（ICS）,常用品种丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松吸入气雾剂（辅舒酮）沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭）布地奈德吸入用布地奈德混悬液（普米克令舒）布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可都保）,丙酸倍氯米松,人工合成的第一代局部用糖皮质激素类药物BDP为前体药物，在酯酶作用下活化裂解，部分生成具有活性的17-单BDP（BMP）而发挥其药理作用，部分生成无活性的21-单BDPBDP的水溶性较低，导致其在支气管黏膜的黏液层溶解缓慢，因此其肺部吸收过程受限于黏液溶解速率。BDP和BMP的口服绝对生物利用
33、度分别为13%和26%，而首过消除在70%左右。BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0m的针状，该颗粒形状会降低雾化效能,布地奈德,第二代吸入性不含卤素的糖皮质激素药理基础基于16、17位亲脂性乙酰基团及碳21位游离羟基16和17位的亲脂性乙酰基团增强糖皮质激素受体亲和力，增加了在气道的摄取和滞留，且全身消除快，相比于第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比BUD的口服绝对生物利用度为11%，而首过消除高达90%,布地奈德,独特的酯化作用延长药物在气道的滞留时间，具有高气道选择性并降低全身作用风险适度的脂溶性和水溶性更容易通过气道上皮表面的黏液层和细胞膜，快速发挥抗
34、炎作用，尤其适合急性期时与短效2受体激动剂（SABA）联用圆形表面不规则微粒BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0m的细小类圆形表面不规则微粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能,布地奈德是美国FDA批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素，也是妊娠分级为B类的糖皮质激素,药理学特性比较,BUD：布地奈德BDP：丙酸倍氯米松BMP：17-单BDP,LogP：油水分配系数， LogP越大，说明该物质越亲油，反之则越亲水a：以地塞米松的抗炎强度为1作为参照,ICS给药剂量（以哮喘为例）,吸入激素是长期治疗哮喘的首选药物。国际上推荐的每天吸入激素剂量见下表。我国哮喘患者所
35、需吸入激素剂量比表中推荐的剂量要小一些多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。过多增加吸入激素剂量对控制哮喘的获益较小而不良反应增加,ICS安全性,ICS安全性好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素局部不良反应包括声音嘶哑、溃疡、咽部疼痛不适、舌部和口腔刺激、口干、反射性咳嗽和口腔念珠菌感染吸药后及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应全身不良反应与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及全身吸收药物的半衰期等因素有关长期高剂量吸入激素后可加重骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼和皮肤瘀斑等
36、,(二)支气管舒张剂选择性2受体激动剂,临床最常用的支气管舒张剂作用于气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的2受体舒张气道平滑肌减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒和介质的释放降低微血管的通透性增加气道上皮纤毛的摆动等,(二)支气管舒张剂短效2受体激动剂(SABA),共同特点是起效迅速、维持时间短。通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时特布他林对2受体选择性及对肥大细胞膜的稳定作用均强于沙丁胺醇,(二)支气管舒张剂短效2受体激动剂(SABA),上市制剂沙丁胺醇：吸入用溶液、雾化吸入溶液、气雾剂、吸入气雾剂、粉雾剂、吸入粉雾剂特布他林：雾化液、吸入粉雾剂常用品种硫酸沙丁胺醇气雾剂（万托林）硫酸特布他林雾化液
37、（博利康尼）,(二)支气管舒张剂短效2-受体激动剂(SABA),缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物，也可用于运动性哮喘定量吸入剂和干粉吸入剂不适用于重度哮喘发作；其溶液经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作这类药物应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用,(二)支气管舒张剂长效2-受体激动剂(LABA),分子结构中具有较长的侧链，作用可维持12h以上沙美特罗慢效LABA，吸入后30min 起效，维持12h以上上市制剂：沙美特罗气雾剂、沙美特罗替卡松气雾剂、沙美特罗替卡松粉吸入剂常用品种：沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭)福莫特罗速效LABA，吸入后3-5min起效，维持8-12h以上上市制
38、剂：富马酸福莫特罗粉吸入剂、布地奈德福莫特罗粉吸入剂、吸入用倍氯米松福莫特罗气雾剂常用品种：布地奈德福莫特罗粉吸入剂(信必可都保),吸入LABA适用于哮喘（尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘) 的预防和治疗福莫特罗因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗,(二)支气管舒张剂长效2-受体激动剂(LABA),2受体激动剂,Politiek等按照2激动剂起效 “快”与“慢”，同时结合维持时间“短”与“长”创始一个分类法,作用时间,起效时间,按需应用,维持治疗,(二)支气管舒张剂2受体激动剂安全性,可能引起口部和咽喉疼痛、支气管痉挛症状、原有症状加重主要不良反应骨骼肌震颤、头痛、外周血管舒张及轻微的代偿性
39、心率加速罕见过敏反应血管神经性水肿、荨麻疹、支气管痉挛、低血压、虚脱等,(二)支气管舒张剂胆碱受体拮抗剂,药理作用与气道平滑肌上的M受体结合，舒张支气管舒张支气管的作用比2-受体激动剂弱，起效也较慢长期应用不易产生耐药根据起效时间和持续时间的不同分为短效胆碱受体拮抗剂（SAMA）异丙托溴铵非选择性胆碱M受体拮抗剂，15-30min起效，1-1.5h达峰，持续4-6h上市制剂：吸入用溶液、气雾剂常用品种：吸入用异丙托溴铵溶液（爱全乐）长效胆碱受体拮抗剂（LAMA）噻托溴铵选择性作用于M3和M1受体，5min达峰，消除半衰期5-6d上市制剂：粉雾剂、吸入粉雾剂、粉吸入剂、喷雾剂常用品种：噻托溴铵粉
40、雾剂（思力华、天晴速乐）,(二)支气管舒张剂胆碱受体拮抗剂安全性,主要不良反应头痛、恶心、口干、心动过速、心悸、眼部调节障碍、胃肠动力障碍和尿潴留等和其他吸入性支气管舒张剂一样，有时可能引起咳嗽、局部刺激，极少情况下出现吸入刺激产生的支气管痉挛偶有变态反应如皮疹、舌、唇和面部血管性水肿、荨麻疹、喉痉挛和过敏反应,（三）吸入用抗菌药物,雾化品种氨基糖苷类的阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素-内酰胺类的氨曲南、头孢他啶粘菌素，抗真菌药物两性霉素适应症长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症多重耐药菌感染的院内获得性肺炎，如呼吸机相关性肺炎等由于目前我国尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉抗菌药物制剂
41、替代雾化制剂使用有些静脉制剂中含有防腐剂（如酚、亚硝酸盐等），吸入后可诱发支气管哮喘的发作,（四）吸入用祛痰药,N-乙酰半胱氨酸降低痰的粘滞性，并使之液化而易于排出雾化吸入可用于特发性肺纤维化的治疗，可改善患者肺功能，尤其适用于早期患者盐酸氨溴索降低痰液黏稠度，增强支气管上皮纤毛运动，增加肺泡表面活性物质的分泌，使痰容易咳出。此外，还有镇咳作用盐酸氨溴索雾化剂型在国内尚未上市,（五）复方制剂/雾化配伍,1.联合吸入激素和LABA协同抗炎、平喘作用，可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应临床常用品种沙美特罗替卡松气雾剂、粉吸入
42、剂（舒利迭）布地奈德福莫特罗粉吸入剂（信必可都保）吸入用倍氯米松福莫特罗气雾剂2. 联合吸入抗胆碱药物与2-受体激动剂两者联合应用具有协同、互补作用临床常用品种复方异丙托溴铵气雾剂、吸入溶液（异丙托溴铵+沙丁胺醇）,（五）复方制剂/雾化配伍,深绿色阴影部分表示临床研究中有证据证实这种配伍的稳定性和相容性蓝色阴影部分表示没有足够的证据评价相容性, 但在我国有广泛的临床报道红色阴影部分表示有证据证实或提示这种配伍是不相容或不合适的黄色阴影部分表示没有足够的证据评价相容性, 因此, 除非将来获得进一步的证据, 否则应避免使用这种配伍,常用雾化吸入药物的配伍,（六）非雾化药品使用原则,雾化制剂的“超说
43、明书用药”将非雾化制剂作为雾化制剂使用药品使用的适应症、剂型、患者群体和给药途径等不在药监部门批准的说明书范围之内，属于“药品说明书之外的用法”非雾化制剂使用原则应遵循“超说明书用药”原则,1.传统雾化吸入疗法“呼三联”,地塞米松在体内需经肝脏转化后在全身起作用，不良反应大脂溶性低、水溶性高，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低与糖皮质激素受体的亲和力低，在气道内滞留时间短，疗效相对也较差庆大霉素气道药物浓度过低，达不到抗感染的目的，细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药刺激气道上皮，加重上皮炎症反应-糜蛋白酶对视网膜毒性较强，雾化时接触眼睛容易造成损伤遇血液迅速失活，不能用于咽部、肺部手术患者有报
44、道该药对肺组织有损伤，吸入气道内可致炎症加重并诱发哮喘,“呼三联”无雾化剂型不适合雾化吸入,2.以静脉制剂替代雾化制剂使用,静脉制剂中含有防腐剂，如酚、亚硝酸盐等吸入后可诱发哮喘发作如氨溴索，国内尚无雾化剂型非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求，无法通过呼吸道清除，可能在肺部沉积，从而增加肺部感染的发生率,不推荐雾化使用,3.中成药,无雾化剂型无证据无配伍相关数据,不推荐雾化使用,吸入疗法常用药物小结,吸入疗法常用药物小结,内容,吸入疗法概述吸入疗法常用装置吸入疗法常用药物吸入疗法在临床中的应用,100,吸入疗法在临床中的应用,吸入疗法,（一）支气管哮喘,是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞
45、、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。导致气道高反应性和广泛、易变的可逆性气道受阻表现为反复发作性喘息、胸闷和咳嗽症状,哮喘的分期,喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发,患者每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、咳嗽、胸闷等）,经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上,GINA,支气管哮喘全球倡议（The Global Initiative for Asthma, GINA）指南始建于1993年1995年发表第一个报告（
46、全球哮喘管理和预防策略），并分别于2002年、2006年基于当时发表的研究进行了修订。2002年，建立GINA科学委员会2006年开始，每年12月份对GINA进行一次更新，即结合上一年7月1日到当年6月30日发表的有影响力的研究文献进行更新,哮喘常用治疗药物,哮喘治疗策略急性发作期,根据急性发作期的分度，采取相应治疗方案,107,107,哮喘治疗策略长期治疗方案,哮喘治疗策略缓解期治疗,避免接触激发因子和过敏原继续应用维持量的长期预防用药特异性免疫治疗（脱敏治疗）,（二）慢性阻塞性肺疾病,慢阻肺是一种常见的以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展与气道和肺脏对有毒颗粒或
47、气体的慢性炎性反应增强有关急性加重和并发症影响着疾病的严重程度和对个体的预后,COPD患者气道平滑肌增厚,不吸烟正常人,COPD,Saetta. 1998,（二）慢性阻塞性肺疾病,特征性症状是慢性和进行性加重的呼吸困难、咳嗽和咳痰呼吸困难最重要的症状，也是患者体能丧失和焦虑不安的主要原因。患者常描述为气短、气喘和呼吸费力等慢性咳嗽通常为首发症状，初期咳嗽呈间歇性，早晨较重，以后早晚或整日均有咳嗽，但夜间咳嗽并不显著,咳痰咳嗽后咳少量黏液性痰，部分患者在清晨较多，合并感染时痰量增多，常有脓性痰喘息和胸闷不是慢阻肺特异性症状，部分患者特别是重症患者有明显的喘息其他症状全身性症状，如体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍、精神抑郁和焦虑等,COPD 治疗的目标,预防疾病进展缓解症状改善运动耐受力改善健康状态预防和治疗急性加重预防和治疗并发症减少死亡率减少治疗引起的副反应,GOLD慢性阻塞性肺病全球倡议,控制症状,降低风险,COPD病程分期,稳定期指患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状轻微病情基本恢复到急性加重前的状态急性加重期(AECOPD)指患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药者通常患者短期内咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现,
