1、多重耐药菌的抗菌药物选择,海南省中医院药学部 贺海萍 2017.10.11,我们的手上好像有很多抗菌药物，但是，当我们拿到这样的药敏结果时用什么？,由于细菌耐药性的发展，在治疗感染性疾病时，我们已经快没有可以选用的抗生素了。,Multi-Drug ResistanceMDR,全球正在面临细菌耐药问题,世卫组织：我们正面临失去这些宝贵药物的危险，而我们失去这些药物的速度已经超过替代药物的开发速度。如果不采取紧急的纠正和预防措施，世界将进入所谓的后抗生素时代超级耐药菌在我们国家三级医院基本上都是比较常见的。监测看，发生率在30%、40%，高一点的在50%以上美国：1983-1987年上市的抗菌药物
2、达16种 2003-2007年，5种抗菌药物上市 2014-2015年，仅2个抗菌药物上市2011年世界卫生日主题就是：“ 抵御耐药性今天不采取行动，未来就无药可用。”,细菌耐药性的危害,治疗费用高疗效不佳病死率高毒性可能增加医疗安全的质量降低,当前院内感染面临的耐药菌,G+球菌MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）VRE（耐万古霉素肠球菌）G-杆菌 肠杆菌科：ESBLs （超广谱-内酰胺酶 ）：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶）：阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等非发酵菌属（多重耐药）铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌,不
3、同程度细菌耐药定义,多重耐药（MDR）：对在抗菌谱范围内的 3 类或 3 类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少1个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。对头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少3类以上耐药。广泛耐药（XDR）：除 12 类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感 除对多粘菌素、替加环素可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药.全耐药（PDR）： 对目前临床应用所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。 PDR是MDR
4、中的特殊类型。,XDR-GNB广泛耐药的革兰氏阴性杆菌,常见菌种：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌有效治疗药物很少，且缺乏大系列的临床对照研究资料抗菌药物单药治疗（包括多粘菌素类及替加环素）的疗效不满意，需联合用药预后差 （多为严重基础疾病、免疫缺陷、长期反复使用广谱抗菌药物的患者）,XDR-GNB的流行病学特点,XDR检出率高且检出率上（ CHINET数据）,XDR,检出率,XDR-GNB的流行病学特点,XDR检出率上升迅速 XDR肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌CRE（对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌）检出率上升迅速，病死率高，美国列为最高级别“紧急威胁”鲍曼不动杆
5、菌对亚胺 培南的耐药率由2005 年的31%上升至2014 的62%，2016年已达 65.8%,检出率,XDR,XDR-GNB的流行病学特点,XDR检出率存在地区差异 XDR-CRE （肺炎克雷伯菌） XDR-CRE （鲍曼不动杆菌） XDR-GNB （鲍曼不动杆菌） XDR-CRE （肺炎克雷伯菌）,欧洲7个国家为0,希腊60.5%,挪威为0,87.8%,华南地区5.8%,西南、西北地区20.4%-20.6%,东北地区1%,华东地区9.2%,XDR-GNB的流行病学特点,XDR检出率存在病区差异 XDR肺炎克雷伯：ICU、烧伤科病房、神经外科病房 XDR鲍曼不动杆菌：ICU、烧伤科病房。
6、提示：XDR-GNB在ICU、烧伤科、神经外科和老年 病房等存在耐药克隆的传播,XDR-GNB感染的危险因素及临床特征,区分感染与定植：只有感染才需抗菌药物治疗标本： 鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单 胞菌定植率高尤其痰标本； 肺炎克雷伯等肠杆菌科细菌致 病性强，定植率低）患者是否有临床表现是否有感染XDR-GNB的危险因素,XDR-GNB感染的危险因素及临床特征,XDR肠杆菌科细菌感染常见菌：肺炎克雷伯菌，其次大肠埃希菌感染部位：肺部、尿路、腹腔、血流、皮肤软组织感染的危险因素：严重原发病者、老年人、近期广谱抗菌药物的使用（特别是氟喹诺酮类、碳青霉烯类）、入住ICU、血液肿瘤、实质脏器或血干细胞移
7、植、外科大手术及留置导管及引流管,XDR-GNB感染的危险因素及临床特征,XDR不动杆菌属感染感染部位：肺部、腹腔、留置管、皮肤（糖尿病基础疾病）、手术、外伤特点：区分定植与感染，对碳青霉烯类耐药率高（包括中国在内的全球范围，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率由2005年的31%上升至2016年的70%以上）感染的危险因素：全身麻醉、入住ICU、以往住院史、多种抗菌药物的使用史,XDR-GNB感染的危险因素及临床特征,XDR铜绿假单胞菌感染感染部位：肺部、血流感染、皮肤软组织、腹腔、尿路感染感染的危险因素：COPD、支气管扩张、住院时间长、机械通气、病情危重、氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿
8、假单胞菌感染的独立危险因素,XDR-GNB感染的危险因素及临床特征,XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染感染部位：肺部、腹腔、尿路感染的危险因素：严重基础疾病、长期入住ICU、机械通气7d、气管切开、使用广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素类、喹诺酮类）,XDR-GNB感染的抗菌治疗 XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,分离出鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌（痰）必须区分感染还是定植根据药敏试验结果选用抗菌药物，大剂量治疗联合用药根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据药动学/药效学（PK/PD）理论制定合适的给药方案（增加给药剂量、延长滴注时间）肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐
9、清除率及肝功能情况作适当减少；高血流导致排泄快、高血容量者需增加剂量消除感染危险因素，积极处理原发性疾病抗菌药物治疗的疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对XDR菌株的杀菌作用等。,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,多黏菌素类：多黏菌素B、多黏菌素E对XDR-GNB具有良好体外抗菌活性，细菌耐药率低用法用量：多黏菌素B1.5-2.5mg/kg/d，分2次静脉滴注。黏菌素基质30-60mg溶于3-4ml生理盐水中 bid雾化吸入（资料少，样本少）联合应用：多黏菌素类+碳青霉烯类、多黏菌素类+喹诺酮类、多黏菌素类+哌拉西林他唑巴坦、多黏菌素类+替
10、加环素、多黏菌素类+多西环素国内没药;嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率较低，为68%-79%注意问题：异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变高，不推荐单独使用；有肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能减退患者进行肾功能监测,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,替加环素：首个甘氨酰环素抗菌药物对CRE、XDR鲍曼不动杆菌具抗菌活性。2016CHINET:对肺炎克雷伯敏感率92.7%;对不动杆菌属敏感率92.6%；对嗜麦芽窄食单胞菌敏感率87.9%；对铜绿假单胞菌无抗菌活性。组织分布广，血药浓度低，不宜单药治疗血流感染等严重感染。常与头孢哌酮-舒巴坦、碳青霉烯类
11、、氨基糖苷类联用主要用于XDR鲍曼不动杆菌、XDR肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染。对甲氧苄啶-磺胺甲恶唑耐药菌株体外有效：作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物之一。用法用量：首剂100mg，之后50mg，q12h,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺酶抑制剂合剂 对不动杆菌属具有良好抗菌作用，耐药逐年增加，不动杆菌属对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率由2014年37.7%增加至2016上半年的45.1%舒巴坦（常用剂量4.0g/d，对MDRAB、XDRAB、PDRAB可增加6.0g/d。甚至8.0g/d）可与其他抗菌药物联合应
12、用（如碳青霉烯类）头孢哌酮/舒巴坦（对不动杆菌存在协同抗菌活性）：常用剂量为3g（头孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g）q8h 或者q6h 治疗XDR鲍曼不动杆菌联合替加环素、米诺环素（或者多西环素）、碳青霉烯类、氨基糖苷类氨苄西林/舒巴坦（国际上常常使用，国内应用头孢哌酮/舒巴坦）,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,碳青霉烯类抗菌药物 耐药率逐年增长2014年约70%包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南，可用于敏感菌所致的各类感染，碳青霉烯类用于治疗革兰氏阴性菌感染应符合的条件：1.MIC8mg/L; 2.大剂量给药（如美罗培南2g,q8h）3.延长每剂静
13、脉滴注时间至2-3h XDR或 PDR菌株感染测定碳青霉烯类的MIC值，以供临床考虑是否可以作为联合用药，不单用，与其他药物联合治疗 感染，具有协同作用。方案：碳青霉烯类+多粘菌素类；碳青霉烯类+替加环素；碳青霉烯类+磷霉素；碳青霉烯类+利福平,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,氨基糖苷类多与其他抗菌药物联合应用治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。国外：推荐阿米卡星或异帕米星 每天 15mg/kg。 国内：肾功能正常的XDR-GNB严重感染者推荐：0.8g 每天一次或分2次给药,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌
14、药物,磷霉素：国际：体外实验对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）敏感度高。约80%以上国内：较低40%单药容易耐药，通常与多粘菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗XDR-GNB感染。与万古霉素联用治疗MRSA或肠球菌属感染方案：8g q8h或q6h,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,四环素类：米诺环素、多西环素米诺环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性好，对嗜麦芽窄食单胞菌耐药率低，是少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药物之一（CHINET2014对鲍曼不动杆菌耐药率49.7%，对嗜麦芽窄食单胞菌耐药率2.1%）国内无注射剂型、抑菌剂国外方案：
15、100mg，q12h 国内方案：米诺环素片剂或者多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药物联合治疗XDR鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染。,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具有良好抗菌活性，莫西沙星对铜绿假单胞菌天然耐药，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星、左氧氟沙星CHINET2016：嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为9.45%，铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为18.1%，与内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类联合治疗XDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌用法用量：治疗XDR-GNB感染
16、环丙沙星每日0.6-1.2g，分2-3次静脉给药 左氧氟沙星0.5g或0.75g，qd 静滴或者口服 莫西沙星0.4g，qd 静脉滴注,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(国内只有片剂)：治疗嗜麦芽窄食单胞菌具有良好体外抗菌活性。CHINET2016其耐药率为10.9%，治疗嗜麦芽窄食单胞菌的首选药。用法用量：每次2片，bid 。 治疗XDR-GNB感染：2-3片，bid或者tid 多喝水，可与碳酸氢钠同服碱化尿液，复 查尿常规，注意血尿情况,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,利福平：体外对鲍曼不动杆菌有一
17、定抗菌活性，与碳青霉烯类联合治疗XDR鲍曼不动杆菌感染（临床资料少）氨曲南：少数XDR-GNB包括NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏感，可以联合治疗。,XDR-GNB感染的抗菌治疗 治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物,新抗菌药物：2014年12月美国FDA批准（头孢洛扎）ceftolozane-他唑巴坦（对铜绿假单胞菌抗菌作用增强）2015年2月美国FDA批准：头孢他啶-阿维巴坦均适用于复杂性腹腔感染及尿路感染，疗效及不良反应与美罗培南相仿,治疗XDR-GNB感染的抗菌药物联合用药方案 XDR-GNB肠杆菌科,治疗XDR-GNB感染的抗菌药物联合用药方案 XDR-GNB鲍曼不动杆菌,治疗XDR
18、-GNB感染的抗菌药物联合用药方案 XDR-GNB铜绿假单胞菌,治疗XDR-GNB感染的抗菌药物联合用药方案 XDR-GNB嗜麦芽窄食单胞菌,1.微生物产生耐药性是自然规律,是繁衍后代,维持种属所必须;2.耐药性具有两面性,一方面使抗菌药失效,疾病肆疟;另一方面对非致病菌的繁衍有益,可保持人体正常菌丛,减少条件致病菌的感染;3.不死的细菌是没有的,细菌的突变是无限的,永远有效的抗菌药是不可能有的;4.人类与致病微生物的斗争将永无穷期。,结束语,必须提高认识,医药人员不仅肩负着治疗患者的责任即个体责任;还负有不可推卸的、尽可能维持细菌对抗菌药敏感性的社会责任或社会义务.,结束语,Thank You !,
