1、房颤患者PCI支架置入术后口服抗栓治疗策略-RE-DUAL PCI试验解读,PCI, 经皮冠状动脉介入治疗,2,主要内容,RE-DUAL PCI 试验的研究背景,3,CAD; 冠状动脉疾病; PCI, 经皮冠状动脉介入治疗. Lip et al. Thromb Haemost 2010,4,房颤患者PCI支架置入术后管理的需求未得到满足,2030% 具有持续OAC指征的AF患者同时患有CAD，因此可能需要PCI,估计在欧洲有12 百万抗凝患者适合行PCI治疗,支架置入术后需要抗血小板药物持续治疗, 这使得抗凝患者的出血风险更高,PCI,经皮冠状动脉介入治疗Kirchhof et al. Eur
2、 Heart J 2016; Lip et al. Eur Heart J 2014,5,我们如何为NVAF患者在PCI支架置入术后提供最佳保护？,抗凝治疗+双联抗血小板治疗= “三联治疗”?,抗血小板治疗 对于PCI支架置入术后支架内血栓形成的预防必不可少双联抗血小板治疗优于单用阿司匹林,抗凝治疗在存在额外风险的患者中预防卒中,NVAF,PCI,NVAF and PCI,PCI,经皮冠状动脉介入治疗; Chhatriwalla et al. JAMA 2013,6,大出血显著增加院内死亡率，且与出血部位无关,出血是PCI支架置入术的最常见非心脏并发症最大限度地降低抗栓治疗出血并发症的风险，才
3、有望在PCI支架置入术后获得更好的短期和长期的临床效果。,CathPCI 注册研究中, 对2004-2011年330万例行PCI支架置入术患者的分析：,回顾性调查2001和2006年间426例行PCI置入支架的AF患者，其中373例患者完成了随访。 MACE, 主要心脏不良事件; PCI,经皮冠状动脉介入治疗. 粗体值表示有统计学差异. Ruiz-Nodar et al. J Am Coll Cardiol 2008,7,房颤患者PCI支架置入术后CV事件风险高，抗凝药物可降低其风险,P=0.02,P=0.02,P0.01,P=0.01,由于年龄、合并症和卒中危险因素，致使行PCI置入支架的A
4、F患者属于高危人群,P=0.19,126 837例首次发生AF的丹麦医院住院病人，82 854例被处方1种抗栓治疗。 DAPT,双联抗血小板治疗; PCI,经皮冠状动脉介入治疗.粗体值表示有统计学差异. Hansen et al. Arch Intern Med 2010,8,与DAPT相比，三联治疗增加非致命性出血风险,出血风险与所使用的抗栓药物数量成比例增加,单药治疗,DAPT,双联治疗,三联治疗,在WOEST开放标签、随机对照试验中，573例患者接受口服抗凝药物治疗，并行PCIST, 支架血栓形成; TIMI,心肌梗死溶栓治疗; TVR, 罪犯血管血运重建Dewilde et al. L
5、ancet 2013,死亡, MI, TVR, 卒中, ST,17.6%,11.1%,HR: 0.60; 95% CI: 0.380.94; P=0.025,100,80,60,40,30,0,30,60,120,180,270,365,90,70,50,10,20,0,90,时间 (天),三联治疗组,双联治疗组,累计发生率 (%),69%房颤患者使用口服抗凝药物,WOEST: VKA +氯吡格雷(不含阿司匹林) 双联治疗与三联治疗疗效相当，且降低出血风险,12 165例丹麦登记系统中的合并MI/进行PCI的住院AF患者. ASA, 阿司匹林.Lamberts M et al. J Am Co
6、ll Cardiol 2013,10,与三联治疗(OAC + ASA + 氯吡格雷)相比， OAC + 氯吡格雷的获益和安全性结果相当或更好,对于合并AF和MI的患者，与三联治疗相比，OAC加一种抗血小板药可获得相当或更好的结果,a不论使用何种治疗策略，在PCI支架置入围手术期间推荐使用阿司匹林和氯吡格雷；b高缺血风险被认为是一种可能增加心肌梗死风险的急性临床表现或解剖/程序特征；c出血风险可通过HAS-BLED或ABC评分评估。1.Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016 Oct 7;37(38):2893-2962.；2.Valgimigli M, et a
7、l. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 00 (2017) 145.,11,房颤合并冠心病患者抗凝治疗指南变迁：从仅推荐三联治疗双联治疗同样被推荐,2016ESC房颤管理指南1,2017 ESC冠脉疾病双联抗血小板治疗指南2,12,RE-DUAL PCI 研究设计,*研究药物应在拔鞘管6小时后且不能晚于PCI后120小时（ 72小时 更好）服用. ASA在置入金属裸支架1个月后或药物洗脱支架三个月后停药. ASA,华法林；CRNMB,临床相关非大出血；R,随机化Cannon et al. Clin Cardiol 2016; Cannon
8、et al. N Engl J Med 2017,13,研究设计,最小疗程6个月，最大疗程30 个月(平均随访 14 个月),全球，事件-驱动，临床IIIb期，前瞻性，随机，开放标签，盲法评估(PROBE)的活性对照研究,达比加群 (110 或 150 mg),华法林,ASA治疗1个月(BMS),ASA治疗3个月(DES),P2Y12 抑制剂,P2Y12 抑制剂,ACS, 急性冠脉综合征; BMS, 金属裸支架; CAD, 冠状动脉疾病;DES, 药物洗脱支架; PCI, 经皮冠状动脉介入治疗.Cannon et al. Clin Cardiol 2016,14,入排标准,当前住院期间发生心源
9、性休克按研究者的意见，在随机化24小时内使用纤维蛋白溶解药物，将使患者处于出血高危状态在筛查访视前1个月内发生卒中或大出血事件严重肾损伤(CrCl 90天。在每一个特定的时间点，患者INR数据到那个时候进行评估，且使用到那个时候所有的有效醒INR数据。目标INR范围为23，日本70岁的患者除外，这些患者的目标INR为22.6。58例患者在整个研究过程中无有效的INR策略，因此被排除。Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,18,患者
10、的入组和治疗情况,根据患者年龄和居住地进行随机分配,19,全球年龄80岁 (日本地区年龄70), 和美国年龄80 岁的患者,除美国地区外年龄80(日本地区年龄70)的患者,达比加群 150 mg +P2Y12 抑制剂,华法林 (INR 2.03.0) + P2Y12 抑制剂 + ASA,n=763,达比加群 110 mg+ P2Y12 抑制剂,n=769,n=766,Cannon et al. N Engl J Med 2017,华法林 (INR 2.03.0) + P2Y12 抑制剂 + ASA,达比加群 110 mg+ P2Y12 抑制剂,达比加群150 mg 与华法林比较时，排除了除美国
11、以外80岁的老年患者和日本70岁的老年患者; Cannon et al. N Engl J Med 2017,20,基于年龄组和地区，根据当地说明书对患者进行随机分配,20,RWO，世界的其他地区；ACS,急性冠状动脉综合征; DES,药物洗脱支架; PCI,经皮冠状动脉介入治疗;Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,21,患者的基线特征,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 1
12、0.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,22,达比加群两个剂量双联治疗均显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件（CRNM）的发生率,达比加群150 mg与华法林比较时，排除了除美国以外80岁的老年患者和日本70 的老年患者。CRNM：临床相关的非大出血；ISTH：国际血栓形成与止血学会。,事件发生可能性（%）,0,0,90,180,270,360,450,540,630,720,至发生首次事件的时间（天）,40,35,30,25,20,15,10,5,华法林三联治疗,达比加群 110 mg bid + P2Y12 抑
13、制剂,HR: 0.52 (95% CI: 0.420.63)非劣效性 P0.001P0.001,ARR,绝对风险下降Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,23,达比加群双联治疗显著降低ISTH大出血和临床相关非大出血事件发生率,151(15.4%),264(26.9%),HR: 0.52 (95% CI: 0.420.63)P0.001,发生事件的患者比例（%）,ARR: 11.5%,154(20.2%),196(25.7%),H
14、R: 0.72 (95% CI: 0.580.88)P=0.002,ARR: 5.5%,达比加群 110mg +P2Y12 抑制剂（n=981）,华法林三联治疗（n=981）,华法林三联治疗（n=764）,达比加群 150mg +P2Y12 抑制剂（n=763）,ISTH 大出血定义：致命、重要器官（包括颅内出血）、临床导致上血红蛋白(Hb)下降2 g/dL的明显的出血；TIMI 大出血定义：致命、颅内出血、临床上导致血红蛋白(Hb)下降5 g/dL的明显的出血。ARR,绝对风险下降； D110/150-DT,达比加群110 mg/150 mg +P2Y12 抑制剂双联治疗； W-TT,华法林
15、三联治疗； ; ISTH, 国际血栓形成与止血学会；TIMI,心肌梗死溶栓治疗Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,24,达比加群双联治疗显著降低ISTH大出血和TIMI大出血发生率,5.0%,9.2%,5.6%,8.4%,1.4%,3.8%,2.1%,3.9%,HR: 0.52 (95% CI: 0.370.74)P0.001,HR: 0.64 (95% CI: 0.430.94)P=0.02,HR: 0.37 (95% CI:
16、 0.200.68)P=0.002,HR: 0.51(95% CI: 0.280.93)P=0.03,TIMI 大出血事件,ISTH 大出血事件,发生事件的患者比例（%）,D110-DTn=981,D110-DTn=981,W-TTn=981,D150-DTn=763,W-TTn=764,W-TTn=981,W-TTn=764,D150-DTn=763,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,25,达比加群双联治疗组更少发生颅内出血
17、事件,HR: 0.30 (95% CI: 0.081.07)P=0.06,HR: 0.12 (95% CI: 0.020.98)P=0.047,达比加群 150mg +P2Y12 抑制剂（n=763）,发生事件的患者比例（%）,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,26,复合有效性终点：达比加群双联治疗非劣效于华法林三联治疗,CABG,冠状动脉旁路移植术; PCI,经皮冠状动脉介入治疗,13.7%,13.4%,HR: 1.04 (
18、95% CI: 0.841.29)非劣效性 P=0.005,发生事件的患者比例(%),死亡、血栓事件（MI、卒中或全身性栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点,达比加群 +P2Y12 抑制剂（2个剂量合并）（n=1744）,华法林三联治疗（n=981）,Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.,27,次要终点：首次发生死亡或栓塞事件（死亡,MI,卒中或SE）,9.6%,8.5%,HR: 1.17 (95% CI: 0.901.53)非劣效性 P=0.11,发生事件的患者比例(%),达比加群 +P2Y12
19、 抑制（2个剂量合并）（n=1744）,华法林三联治疗（n=981）,MI,心肌梗死; SE, 全身性栓塞,DT, 双联治疗; TT, 三联治疗Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,28,不同方案的疗效终点无显著性差异,RE-DUAL PCI不足以显示个体的血栓终点的差异,未显示丢失/不适用的类别，并在计算交互P值之前移除。*不可评价：对于年龄分层模型，未得到交互P值。与达比加群 150mg双联治疗比较，美国老年人被排除在外。年龄
20、分类由IVRS（交互式语音应答系统）确定的IVR。Cannon CP et al. NEJM. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,29,亚组分析：根据基线年龄和使用替格瑞洛分层的ISTH大出血或ISTH临床相关的非大出血事件,未显示丢失/不适用的类别，并在计算交互P值之前移除。*不可评价：对于年龄分层模型，未得到交互P值。与达比加群 150mg双联治疗比较，美国老年人被排除在外。年龄分类由IVRS（交互式语音应答系统）确定的IVR。Cannon CP et al. NEJ
21、M. August 27, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708454.；Cannon CP. 2017 ESC, Aug 27 Oral.,30,亚组分析：根据基线年龄和使用替格瑞洛分层的死亡、栓塞或计划外血运重建,31,结论；房颤患者PCI支架置入术后抗血栓管理,对于行PCI的房颤患者,拓 展NOAC在PCI支架置入术后或ACS合并房颤患者中抗栓治疗研究现状,32,GPM-PXS-0068-CN 有效期至2020年4月18日,1，Cannon et al. Clin Cardiol 2016; 2. Gibson et al. N Engl J Med 2016; 3
22、. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02415400; 4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02866175,33,NOAC在PCI支架置入术后或ACS合并房颤患者中正在进行的抗栓治疗研究,平行分配,平行分配,2x2 设计,实验设计,N=2700,N=2124,N=2300,患者数OAC + 抗血小板药物,RE-DUAL PCI1(达比加群),PIONEER AF-PCI2(利伐沙班),AUGUSTUS ACS/PCI3(阿哌沙班),研究,ENTRUST-AF-PCI4(艾多沙班),N1500,平行分配,* CrCl 3
23、0-49ml / min：10mg OD; 首剂在鞘移除后72-96小时; ASA（每日75-100mg）+氯吡格雷（每日75mg）（允许普拉格雷或替卡格雷的替代使用，但不超过15）; 首剂在鞘移除后12-72小时Gibson et al. Am Heart J 2015; Gibson et al. New Eng J Med 2016,34,PIONEER AF-PCI：探讨PCI合并房颤患者中，不同抗栓策略的安全性，而非疗效,利伐沙班 15 mg /10 mg OD* + 氯吡格雷,结束治疗(12 个月),利伐沙班 2.5 mg BID+ DAPT,VKA (INR 2.03.0)+ D
24、APT,利伐沙班 15 mg / 10 mg OD*+ 低剂量 ASA,VKA + 低剂量 ASA,N=2124,1:1:1,DAPT 持续1, 6 或12 月(医生选择),研究对象：行PCI（放置支架）的阵发性、持续性或永久性房颤患者,R,类似WOEST,类似ATLAS,三联治疗,*DAPT 持续 1, 6, 或 12 个月 (由医生判断); 根据TIMI标准或因出血需要医疗处理评估的复合大出血或轻微出血; 任意需要药物或手术治疗或实验室评估的出血 (未达到大出血或轻微出血事件的标准 15% 被确诊85%通过算法分类)Adapted from Gibson et al. N Engl J M
25、ed 2016,35,PIONEER AF-PCI: 主要安全性终点,需要医疗处理的出血,轻微出血,大出血,有利于 Group 1 或 Group 2,有利于 Group 3,1.5,0.5,2,0,1,HR (95% CI),0.59 (0.470.76),0.51 (0.201.28),0.66 (0.331.31),0.61 (0.470.80),HR (95% CI),主要终点:,0.001,0.14,0.23,0.001,P value,Group 1: 利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 氯吡格雷,Group 3: VKA + DAPT*, 然后 VKA + 低剂量 A
26、SA,Group 2: 利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT*, 然后利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 低剂量 ASA,0.57 (0.281.16),0.11,0.63 (0.500.80),0.001,0.50 (0.201.26),0.13,0.67 (0.520.86),0.002,有临床意义的出血,*DAPT 持续时间 1, 6, 或 12 个月 (由医生判断)11.4% 的效率检测显示，利伐沙班较VKA降低复合终点15% （每组700例患者 ）Adapted from Gibson et al. N Engl J Med 2016,36,PIONEER AF-
27、PCI: 次要有效性终点,PIONEER AF-PCI 对于有效性终点没有足够的证据最终确定优效或非优效,有利于 Group 1 或 Group 2,有利于 Group 3,1.5,0.5,2,0,1,HR (95% CI),1.08 (0.691.68),HR (95% CI),次要终点:心血管死亡、MI和卒中复合事件,0.75,P 值,0.93 (0.591.48),0.76,Group 1: 利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 氯吡格雷,Group 3: VKA + DAPT*, 然后 VKA + 低剂量 ASA,Group 2: 利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT
28、*, 然后利伐沙班 15 mg / 10 mg OD + 低剂量 ASA,*利伐沙班 15 mg OD在J-ROCKET研究日本患者中得到验证: 1280 例NVAF患者随机接受15 mg OD 利伐沙班或调整剂量的华法林 (目标 INR 2.03.0 70 岁或年龄70岁患者中INR 降低至 1.62.6。Pradaxa EU SPC 2017; Xarelto EU SPC 2017; Cannon et al. Clin Cardiol 2016; Gibson et al. N Engl J Med 2016; Hori et al. Circ J 2012,RE-DUAL PCI 和
29、 PIONEER AF-PCI 试验的研究设计明显不同,达比加群:在SPAF中，两种剂量均已被批准利伐沙班: 15 mg OD 仅在中度肾功能不全*的房颤患者中得到验证2.5 mg BID 未在SPAF患者中批准,RE-DUAL PCI 采用标准的出血定义，而PIONEER AF-PCI采用复合事件标准、TMI和不规范的出血定义,PIONEER AF-PCI研究中主要安全性终点未充分校正RE-DUAL PCI 研究中对DAPT进行预定义，而PIONEER AF-PCI研究中则由研究人员决定,NOAC 剂量,主要研究终点,数据分析,RE-DUAL PCI采用更广泛的纳入标准，而PIONEER A
30、F-PCI 排除了近期有GI出血、ICH或任何有卒中/TIA病史的患者,入选人群,*裸金属支架置入1个月后，或药物洗脱支架置入3个月后停用ASA； 如果在1或6个月后停用P2Y12抑制剂（由医生决定），在剩余时间，利伐沙班转换成15/10mg OD；如果在1或6个月后停用P2Y12抑制剂（由医生决定），在剩余时间，患者继续使用华法林联合ASA1. Cannon et al. Clin Cardiol 2016; 2. Gibson et al. Am Heart J 2015; 3. Gibson et al. N Engl J Med 2016,38,RE-DUAL PCI vs PIONE
31、ER AF-PCI: 治疗方案,每个三联治疗组预先确定抗血小板治疗时间,每个三联治疗组中三联治疗的抗血小板治疗时间由研究者判定,验证性试验,探索性试验,开放标签试验，评估行PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗:,双联治疗(达比加群 110 或150 mg BID + P2Y12 抑制剂)VS三联治疗(华法林 + P2Y12抑制剂 + ASA)*,开放标签试验，评估行PCI治疗的房颤患者的抗栓治疗:2,3,双联治疗(利伐沙班 15/10 mg OD+ P2Y12抑制剂)VS三联治疗(利伐沙班 2.5 mg BID+ P2Y12 抑制剂 + ASA)或三联治疗(华法林 + P2Y12 抑制剂 + ASA
32、),RE-DUAL PCI,PIONEER AF-PCI,CL,W,ASA,CL,R,达比加群剂量的安全性和有效性,这些研究中被检验的NOAC剂量是否也被批准用于房颤患者的卒中预防？,在一项验证性试验中，110mg BID方案在6015例患者中进行检验4,150mg BID方案在6076例患者中进行检验4,在房颤患者中，两种剂量都被批准用于卒中预防5,在一项探索性试验中，15/10mg OD方案在639例日本患者中进行检验6,2.5mg BID尚未在房颤患者卒中预防的验证性试验中得到检验,2.5mg BID未被批准用于房颤患者的卒中预防7; 15/10mg OD方案除日本之外尚未被批准,利伐沙
33、班剂量的安全性和有效性,在ROCKET AF研究中也以探索性方式检验了利伐沙班15mgOD方案8,这些开放标签试验的主要终点指标可靠性如何？,主要终点由公认的安全终点指标组成; 100的事件被独立的、盲法委员会裁决1,复合主要终点；需要治疗的出血不常用但影响了结果; 15的事件被独立委员会裁决3,ISTH大出血,ISTH CRNM出血,TIMI大出血,TIMI小出血,需要治疗的出血,或,综合,主要安全性终点,CRNM，有临床意义的非大出血；ISTH，国际血栓形成与止血学会；TIMI，心肌梗塞溶栓出血标准,主要安全性终点,1. Cannon CP et al. Clin Cardiol 2016
34、;39:55564; 2. Gibson CM et al. Am Heart J 2015;169:4728; 3. Gibson CM et al. N Engl J Med 2016; 375:242334; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; 5. Pradaxa Summary of Product Characteristics 2017; 6. Hori M et al. Circ J 2012;76:210411; 7. Xarelto Summary of Product Characteristics 2017; 8. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,关于疗效，研究可以告诉我们什么？,证明疗效的力度,证明疗效的力度,RE-DUAL PCI在疗效比较上具有统计学效力；可以评估患者预防血栓事件的保护作用1,PIONEER AF-PCI在疗效比较上的统计学效力较低；不能排除患者在血栓事件上未被保护3,
