1、NAC与pCR,西安西安交通大学第二附属医院肿瘤科 刁岩,7,16,0,10,20,30,40,50,60,18,30,31,50,.,Grade 12,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,2,Grade 3,No TrasYes TrasHER2+ HR+,No TrasYes TrasHER2+ HR-,34,HR+,TRIPLE NEG,不同分子分型乳腺癌的PCR率,新辅助治疗优选人群,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804.,获得pCR的HER2
2、阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后,Luminal A型,HER2阳性,三阴性,Luminal B型(HER2阴性),Luminal B型(HER2阳性),新辅助治疗优选人群: HER2+/TNBC,临床肿瘤亚组激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986)激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630)HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)三阴性(n=1157),获得pC
3、R患者的OS更优,未获得pCR患者的OS更优,pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95% CI=0.180.33），总生存期0.16（95% CI=0.110.25）接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95% CI=0.090.27），总生存期为0.08（95% CI=0.030.22）,Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 16472,在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后关系最为密切,分子亚型决定p
4、CR的唯一因素,Gentile LF,et al.Ann Surg Oncol,2017,GeparSixto：卡铂用于TNBC新辅助化疗,GeparSixto研究在Her2阳性或TNBC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCR率，和探讨该研究中可能存在的生物标记物,Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-56,TNBC患者中，含卡铂方案较不含卡铂方案显著提高pCR率,pCR率（%）,P=0.005,Odd ratio: 1.94 (1.24 -3.04),Gunter Von Minckwitz et al. L
5、ancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-56,增加卡铂提高TNBC患者的DFS和OS,经过中位时间47.3个月的随访，接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益,Untch M, et al. ESMO 2017. Abstract 163PD.,CALGB/Alliance 40603 研究设计,II开放标签临床研究采用22析因设计，探讨在标准新辅助化疗方案中加入卡铂和/或贝伐珠单抗是否能显著提高TNBC患者的pCR率,期可手术TNBC患者（N=443）,R2 2析因,紫杉醇 80mg/ 每周12周期,ddAC 4,紫杉醇 80mg/ 每
6、周12周期,ddAC 4,贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期,紫杉醇 80mg/ 每周12周期,ddAC 4,卡铂 AUC 6 每3周4周期,卡铂 AUC 6 每3周4周期,贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期,紫杉醇 80mg/ 每周12周期,ddAC 4,主要终点：乳腺pCR率次要终点：乳腺/腋窝pCR率、毒性、严重不良事件、RFS、OS等,Sikov WM, et al. J Clin Oncol.2015 Jan 1;33(1):13-21.,在标准方案中加入卡铂或贝伐珠单抗均可显著提高TNBC患者乳腺病理完全缓解率,46%（4053%）,60%（5466%）,P=0.001
7、8,48%（4154%）,59%（5265%）,P=0.0089,N=212,N=221,N=218,N=215,Sikov WM, et al. J Clin Oncol.2015 Jan 1;33(1):13-21.,研究结果 （EFS）,SABCS15-S2-05PublishedFebruary 2016,研究结果 （OS）,尽管CALGB 40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OS,SABCS15-S2-05PublishedFebruary 2016,NeoALTTO：新辅助曲妥珠单抗联合拉帕替尼III期开放标签多中心研究,Baselga J, et a
8、l. Lancet 2012; 6736(11):61847-61853.,紫杉醇 80mg/m2 ; FEC, 500mg/m2 5-氟尿嘧啶, 75 mg/m2 曲妥珠单抗 4 mg/kg 初始， 后2mg/kg 每周;拉帕替尼 750-1500mg 每日,主要研究终点：pCR (定义为手术时乳腺内未发现浸润癌)次要研究终点：客观缓解率, 安全性, 病理阴性淋巴结状态, 保乳转化率, DFS和OS,曲妥珠单抗+拉帕替尼组显著提高pCR率,Baselga J, et al. Lancet 2012; 6736(11):61847-61853.,*排除15例淋巴结无法评估的患者L=拉帕替尼;
9、H= 曲妥珠单抗,NeoALTTO长期生存：各治疗组EFS/OS无差异,EFS,OS,Azambuja ED，et al. Lancet. 2014,拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益,NeoSphere 研究: 生存结果,Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage H
10、ER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial published online ahead of print May 11, 2016. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7.,相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究) 也达到了很大的pCR提高（46.8% vs 27.6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症,Gepar
11、Quinto: 曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2早期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究,Untch M, et al. SABCS 2010. Abstr S3-1Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44,主要终点：pCR（ypT0/ypN0）,pCR率（ ypT0/ypN0 ）,Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44,蒽环、紫杉类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率,pCR, 病理完全缓解 EC, 表阿霉素+环磷酰胺D, 多西他赛 L, 拉帕替尼
12、T,曲妥珠单抗,中位55个月： DFS及OS在两组间无显著差异（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗）,Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual Meeting,ECH-TH 60/307事件ECH-TL 63/308事件,+ 删失Log P=0.8079,+ 删失Log P=0.8079,ECH-TH 33/307事件ECH-TL 25/308事件,NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似,B-18 16年随访,术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似,B-27 8年随访,术前或术后AC-T
13、方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似,新辅助 vs 辅助,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,J. S. D. Mieog et al., British Journal of Surgery 2007;94:1189200.,有利于新辅助治疗,有利于辅助治疗,相对风险（固定效应模型）,局部复发无差异,新辅助 vs 辅助,Meta分析：疾病进展、远处转移率无显著差异,0.2,0.4,0.6,0.8,1,2,4,风险比（95% CI）,Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.,远处转移率,有利于新辅助治疗,有利
14、于辅助治疗,0.4,0.6,0.8,1,2,4,0.2,风险比（95% CI）,疾病进展率,有利于新辅助治疗,有利于辅助治疗,新辅助 vs 辅助,1,0.8,0.6,0.4,0.2,2,4,风险比（95%CI）,Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:18894.,Meta分析：总生存率无显著差异,有利于新辅助治疗,有利于辅助治疗,新辅助 vs 辅助,pCR：预后替代研究终点,这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点,这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点,JCO,LANCET,pCR与否与临床分期存在关系,Spring L,et al. J Natl Compr Canc Netw,2017,残余肿瘤负荷与预后明显相关,Symmans, W. F. et al. J Clin Oncol; 25:4414-4422 2007,pCR可能是可遇不可求的！ 降期也可，过度追求意义不大！ 谢 谢！,
