1、精 准 决 策 精 准 治 疗,SABCS2015 早期乳腺癌年度回顾,新疆医科大学附属肿瘤医院 孙 刚,对肿瘤实施精细化分类是实现肿瘤“精准治疗”的关键所在根据ER、PR、HER-2以及Ki-67等指标划分的分子分型是目前有效的预后和预测工具，指导乳腺癌临床治疗基本原则。但是，还存在不少问题2015SABCS重点：对不同分型乳腺癌进行更加细致的分类，精准决策；制定个体化的治疗方案，精准治疗，避免过度治疗以及弥补治疗不足,ER+ Early Breast Cancer,Less Therapy？,内分泌治疗敏感，化疗敏感性相对较低传统指南，85%可能需要辅助化疗。但是，ER+、N0患者，辅助化
2、疗仅能够使绝对复发风险降低5%如何更加准确的进行复发危险度分层，使低危患者避免过度化疗？目前临床上ER+EBC患者的决策重点Who不需要化疗？（TAILORx；S1-08）Who需要延长辅助内分泌治疗？（ASCO BCI）,Trial assessing individualized options for treatment for breast cancer: the TAILORx trial,J Clin Oncol 26:721-728,本研究旨在利用21基因筛选相对危险度较低的低风险人群，来免除化疗,TAILORx Trail：10253 cases低危组：RS 11，1626（1
3、5.9%）中危组：RS 11-25，6897（67.3%）高危组：RS 25，1730（16.9%）,本研究为防止治疗不足将低危RS标准由18调低为10,患者特征和治疗情况,低RS组：15.9%仅给予内分泌治疗（AI 59%，TAM34%，TAM-AI 序贯1%，OFS联合其他 3%，其他/未知3%）无化疗,未接受化疗的低危组（RS10）患者5年随访,*iDFS无浸润性肿瘤生存；DRFI无肿瘤远处复发间期；RFI无肿瘤复发间期；OS总生存,对于这部分低危组患者免除化疗完全合理 注意：低危RS标准降低至10，且所占比例较少15.9% 更加期待中危RS（11-25）组（67.3%）的随访结果,DB
4、CG77B Trail,Luminal A：临床常见亚型，激素受体高表达、Ki67和HER-2低表达，预后较好本研究利用保存组织样本的一项已完成的老的临床试验想解决的是低复发风险的Luminal A患者是否能够从辅助化疗中获益的临床问题,回顾性研究，随访25年1977-19831146 cases入组标准T3 ，N+，绝经前随机分组化疗组：C或CMF对照（左旋咪唑）放疗No 内分泌治疗IHC对病理标本进行分子分型633 cases，其中Lunminal A：165 cases,DBCG77B Trail,DBCG77B Trail,DBCG77B研究：不同亚型的预后,对不同亚型亚组分析显示：无
5、论是否接受化疗，Luminal A型患者的无病生存率DFS均无显著差异，而非Luminal A型患者接受辅助化疗后有明显的生存优势,提示：高危的Luminal A患者，似乎避免化疗也有一定的可行性 缺点：年代久远，未接受辅助内分泌治疗，辅助化疗并也未包含目前常用方案，适用性仍待商榷 RxPONDER、OPTIMA可能为这类患者化疗决策提供进一步的依据,ER+乳腺癌除了在前5年有最高的复发高峰后，第7-9年仍然有持续 的复发风险 接受标准的5年内分泌治疗后，哪些患者能够继续从后续强化治疗中获益？是另外一个值得关注的问题,高H/I分值患者，延长后续来曲唑内分泌治疗5年后绝对获益 16.5%（p=0
6、.007） 低H/I分值患者，延长后续来曲唑内分泌治疗的获益无意义 （ 4% ，p=0.35）,ER+ Breast Cancer,部分ER+乳腺癌并不能够从辅助化疗中获益TAILORx 低危组Luminal A亚型利用Breast Cancer Index(BCI)，低H/I患者可以在结束5年内分泌治疗后终止治疗，而高H/I患者需要继续延长辅助内分泌治疗,HER-2+ Early Breast Cancer,HER-2+乳腺癌靶向治疗现状,曲妥珠单抗治疗对于HER-2+、II、III期乳腺癌取得较好的疗效对于HER-2+、T2.0cm的I期乳腺癌辅助治疗中是否使用曲妥珠单抗存在争议，循证医学
7、证据还不充分部分HER-2+、N0的小乳腺癌临床预后不良,APT研究（2013年）入组406 cases 3-year 98.7%HER-2+，N0，T3.0cm（主要是T1）紫杉醇，12W + H x 1y,T1患者可以从化疗+靶向治疗中带来显著生存获益,NCCN推荐：T1ab、HER-2+，考虑辅助化疗+靶向治疗（2B类证据）,哪些患者我们可以给于“更少Less”治疗？Small cancers（S6-06)Triple positive BC(S5-03；ASCO)哪些患者需要“更多More”辅助抗HER-2治疗？延续抗HER-2治疗(S5-02),HER-2+ Breast Cance
8、r,评价曲妥珠单抗联合化疗对于HER-2+、N0的小乳腺癌的疗效 主要研究终点：OS、Breast Cancer Specific Survival（BCSS） 亚组分析：T1a、T1b、T1c,荷兰的一项回顾性研究I期HER-2阳性：3512 cases 中位随访时间：61 Months1936（55%）未接受化疗及靶向治疗，其余大部分接受化疗+靶向（1453）,I期HER-2+乳腺癌治疗,入组患者 临床病理特征,接受化疗+靶向治疗组相对比较年轻（中位年龄52y vs 62y）肿瘤直径较大，以T1c为主（89% vs 48%）组织学分级较高所占比例较大（66% vs 31%）,HER-2+、
9、T1a：？,随着T的增加，辅助化疗+靶向治疗对总生存OS的影响逐渐显著化疗+靶向治疗对T1小乳腺癌，尤其在T1c亚组带来明显生存获益目前对于T0.5cm的T1a患者，化疗和靶向治疗的选择存在争议，需要更多的循证证据来支持,我们的经验,新疆肿瘤医院单中心回顾性资料入组患者时间：2009.06-2014.12T1（2.0cm）HER-2 +（IHC+或IHC+，Fish2.2）初治，单发术前未接受新辅助治疗排除其他恶性肿瘤病史/男性乳腺癌/HER-2不明完整临床病理资料和随访信息,评价抗HER-2靶向治疗对于新疆地区HER-2阳性、T1小乳腺癌疗效及预后的影响主要研究终点 DFS 亚组分析 HR状
10、况 腋窝淋巴结转移状况,研究路线图,按照HER-2表达状况划分T1期患者构成比,按照T大小划分HER-2+、T1期患者的构成比,接受靶向治疗47例（21.56%），其中T1ab组6例，T1c组41例,患者临床病理特征,辅助化疗+抗HER-2靶向治疗对T1小乳腺癌的影响,中位随访时间：42月（475月）复发转移16例（7.3%）局部复发5例远处转移11例（肝6例，肺4例，骨4例，脑转移1例）死亡2例（0.92%）,靶向治疗复发转移的16例患者均发生在未接受靶向治疗组其中T1ab组3例（18.75%），T1c组13例（81.25%）,*A:T1ab；B:T1c,HR状况T1、HR阴性103例，34
11、例接受靶向治疗14例(13.59%)复发转移，化疗靶向治疗组3年DFS远高于未接受靶向治疗组（100% vs 84.1%，p0.045）T1、HR阳性乳腺癌患者，靶向治疗对预后的影响无显著性差异（p=0.567）,*A:HER-2阳性；B:HER-2阴性,腋淋巴结状况腋淋巴结阳性101例，31例（30.7%）接受靶向治疗复发转移11例（10.9%），化疗靶向治疗组3年DFS远高于未接受靶向治疗组，差异有统计学意义（100% vs 80.7%，p=0.042）腋淋巴结阴性组，靶向治疗对预后影响无显著性差异（p=0.399）,*A:LN阴性；B:LN阳性,不良事件47例接受靶向治疗中，有3例出现不
12、良事件2例心脏功能影响（左心室射血分数降低，45-50%）1例严重骨痛及脱甲经对症治疗后均好转，并顺利完成靶向治疗,结 论,随着肿瘤直径增大，HER-2阳性乳腺癌中高组织学分级比例增高，容易发生脉管受侵及腋淋巴结转移，预后较差，容易接受抗HER-2靶向治疗抗HER-2靶向治疗、腋淋巴结转移状况、激素受体状况与脉管浸润是影响HER-2阳性小乳腺癌预后的主要因素抗HER-2靶向治疗能够显著降低HER-2阳性、T1乳腺癌复发转移，尤其是HR阴性、腋淋巴结转移患者新疆地区Her-2阳性乳腺癌接受抗Her-2靶向治疗比例还很低，随着地区经济的发展，以及国家医保制度的更加完善，可能会有所改善,ADAPT
13、HER2+/HR+：试验设计,预后,活检,疗效,活检,三周治疗,内分泌治疗,曲妥珠单抗,内分泌治疗,手术*,终点,* 推荐术后标准化疗，完成共1年 的曲妥珠单抗治疗,Presented By Nadia Harbeck at 2015 ASCO Annual Meeting,n: 376,PCR定义no invasive tumor in breast and nodesPCR率TDM1内分泌组（40%），显著优于H+内分泌组（15.1%）,ADAPT HER2+/HR+：试验设计,2014 ASCO： Triple Positive Breast Cancer内在亚型 存在部分Basal基底
14、样型及HER-2+等亚型 对于这部分患者化疗似乎不能避免,ExteNET：最终研究设计,HER2+乳腺癌(局部)既往曲妥珠单抗&化疗淋巴结阳性或新辅助治疗后残留浸润性疾病ER/PR阳性或阴性,1:1随机分组,来那替尼1年240mg/天,安慰剂1年,N=2840,2年随访的DFS,5年随访的DFS,5年以上生存,A,B,C,主要终点：无浸润性疾病生存期(iDFS)iDFS：HR=0.67 (0.50-0.91); p=0.009激素受体阳性 (n=1631; 57.4%); HR=0.51; p=0.001中心确认的HER2阳性60% (n=1463; 51%); HR=0.51; p=0.00
15、2,Presented By Arlene Chan at 2015 ASCO Annual Meeting,3年iDFS分析（ITT=2840）,无浸润性疾病生存率(%),来那替尼 安慰剂,安慰剂,来那替尼,双侧检验 P=0.023HR(95%CI)=0.74(0.56-0.96),2.1%,3年随访结果结果显示，后续强化来那替尼可提高2.1%的无远处疾病生存率,不同激素受体状态: 3年iDFS,HR阳性,HR阴性,亚组分析显示，三阳性患者是主要的受益人群与激素受体阴性患者相比较，激素受体阳性患者可明显提高3年iDFS（92.3% vs 87.9%，p0.003）,3年iDFS分析：激素受体
16、状态&中心确认的HER2阳性,HER-2患者较阴性患者可显著提高3年iDFS（92.8% vs 86.3%，p0.001）,HER-2 Breast Cancer,对部分小肿瘤(T1a)患者是否可以给予“更少Less”的治疗？小肿瘤-NCCN指南推荐辅助化疗靶向治疗三阳性乳腺癌-化疗似乎尚不能免除哪些患者需要“更多More”的辅助抗HER2治疗？ 激素受体阳性乳腺癌？上述结论还需要更多的循证医学证据支持,Triple Negative Breast Cancer,三阴性乳腺癌治疗现状,Triple Negative Breast Cancer ER-，PR-，HER-2-缺乏内分泌治疗缺乏靶向
17、治疗优化化疗方案，对于提高生存率至关重要,哪些患者需要“更多More”治疗？Addition of carboplain（S2-04，2-05，6-07)Post-neoadjuvant chemotherapy(S1-07)哪些患者需要“更少Less” 辅助治疗？Tumor-infiltrating lymphocytes (S1-03)Androgen receptor expression,三阴性乳腺癌,336 casesTNBC,TNBC亚组分析,紫杉醇吉西他滨 vs 紫杉醇卡铂,与紫杉醇+吉西他滨组相比，紫杉醇加卡铂组PCR率显著提高 （45.2% vs 25.8%，p0.001）
18、新辅助化疗中的PCR获益能否转化为生存获益？这是我们临床关心的重点,GeparSixto 不同亚型乳腺癌特异性靶向治疗,GeparSixto研究主要针对TNBC和HER-2阳性，符合新辅助化疗患者比较紫杉醇联合脂质体多柔比星（PM组），与在此化疗基础上增加卡铂（PMCb组）的疗效，其中HER-2阳性患者接受曲妥珠单抗拉帕替尼，TNBC患者增加贝伐单抗,卡铂提高TNBC的PCR率,Von Minckwitz et al. Lancet Onco 2014,紫杉醇联合脂质体多柔比星+卡铂PMCb组，与紫杉醇联合脂质体多柔比星PM组相比，PCR率提高了16.3%（p=0.005）,TNBC亚组中，P
19、M组与PMCb组3年DFS分别为76.1%、85.8%，提高了9.7% HR0.56，p=0.035卡铂在提高PCR率的同时，改善了TNBC患者的预后,卡铂提高PCR率同时，改善TNBC预后,但是，该研究进一步对BRCA基因突变状况与卡铂治疗后PCR率变化进行分析 发现，PCR率提高仅存在BRCA野生型（wt）中，而非BRCA突变（mu）患者,研究活检冰冻和固定,CALGB40603Randomized Phase II,A 紫杉醇 80mg/m2， q1W*12,贝伐单抗 10mg/kg q2W*9,主要终点：乳腺PCR（*ASCO 2013),ddAC4,B 紫杉醇 80mg/m2， q1
20、W*12,卡铂 AUC 6 q3W*4,C 紫杉醇 80mg/m2 q1W*12,卡铂 AUC 6 q3W*4,D 紫杉醇 80mg/m2 q1W*12,贝伐单抗 10mg/kg q2W*9,ddAC4,ddAC4,ddAC4,手术XRT未计划行全身辅助治疗,Presented By Mehra Golshan at 2015 ASCO Annual Meeting,2*2析因,如果肿瘤残存，再次活检,CALGB40603研究采用的是2x2析因设计，入组的主要是II、IIITNBC患者在紫杉醇12W序贯ddAC4基础上随机进入不联合、联合贝伐单抗、联合卡铂和联合贝伐单抗及卡铂,结果显示：不含卡
21、铂组PCR率41%，含卡铂组为54%，增加了13% 含卡铂的新辅助化疗方案显著提高了PCR率（OR1.71，p=0.0029）,与未达到PCR者相比较， 达到PCR者生存显著获益 3年EFS分别为86%和62% HR0.30（0.19-0.45），p0.001,含卡铂方案与不含卡铂方案相比较，3年EFS分别为76%和71%，OS为85%和 81%，HR0.84（0.58-1.22），p=0.36 从上述两项研究结果来看，卡铂在TNBC中的应用尚待进一步研究结果支持,S1-07,CREATE-X研究：一项引人注目的日韩多中心联合研究主要针对的是经新辅助化疗后还有残存浸润性病灶的HER-2阴性乳腺
22、癌，观察后续辅助治疗增加口服卡培他滨的治疗效果,研究背景,目前标准的新辅助化疗方案中均包含蒽环类和紫杉类药物新辅助化疗后残存浸润性病灶患者有较高的复发风险目前还不清楚在新辅助化疗及手术后，追加辅助化疗，是否能够延长生存日韩一个多中心、随机开放的临床III期研究，评价新辅助化疗后残存浸润性病灶或淋巴结阳性患者，增加口服卡培他滨辅助治疗的疗效,新辅助治疗后残余病灶： CREATE -X研究,前瞻性、多中心、开放、随机III期研究,分层因素：ER，年龄，NAC，ypN，5FU等标准治疗：HR+：后续内分泌治疗HR-：没有后续系统治疗,CREATE X：DFS和OS,试验组与对照组5年的DFS分别为7
23、4.1%和67.7%（HR=0.7，p=0.005）， 存在显著差异 5年OS分别为89.2%、83.9%（HR=0.6，p0.01），同样存在显著差异,CREATE X：亚组分析,亚组分析结果提示，基本所有的治疗组均能够从口服卡培他滨中获益根据激素受体状态分层分析，其中TNBC患者更能够获益（HR=0.58） 而激素受体阳性的HR为0.84,结果提示：对于预后不良的患者人群体，尤其是TNBC，后续增加卡培他滨治疗，有可能改善远期生存,肿瘤淋巴细胞浸润TILs也是目前研究的热点，尤其在TNBC 前期研究显示，TNBC有较高肿瘤异质性，TILs可能是其重要的预后指标 有研究结果表明N0、TNBC中TILs20%的5年无远处疾病生存（dDFS）率超过92%,另外，对TNBC进行内在亚型的分析显示，管样雄激素受体亚型（LAR） 对化疗（蒽环-紫杉醇）的敏感性远低于其他亚型,TNBC中雄激素受体AR阳性者，无论其是达到PCR或RD 其5年的DFS率显著优于AR阴性者,三阴性乳腺癌,哪些患者需要“更多”的治疗？增加卡铂还需要进一步明确对于新辅助化疗后残存病灶需要新的辅助治疗方案是否有些患者需要“更少”的治疗？利用分子标志物进行细致分型，将经济有效的治疗给予合适的患者人群肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）雄激素受体AR表达,恭祝猴年新春快乐,
