1、,时辰药理学的应用,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,时辰药理学概述,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,时辰药理学又称时间药理学 其源于20世纪50年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门緣缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学(chronobiology)的一个分支。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,研究目的主要包括 （1）研究生命活动伴时间变化的特征(季节和时间规律），充分发挥药物的治疗作用和疗效，最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药。（2）探讨常用药和新药影响生物节律
2、的药动学作用。（3）探索合理的给药时间。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,生物周期性(bioperiodicity) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括 昼夜节律(circadianrhythm)和近年节律(circannual rhythm）。 各种生物的生命活动均具时间的规律性。 人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。 其实心情、活力也有周期性!,时辰药理学概kukjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
3、jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,时辰药理学的分类：1.时辰药动学（chronopharcokinetics） 主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法.2.时辰药效学(chronopharmacodynamics） 主要阐明人体对药物的效应，包括作用（副作用）不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能（chronergy）的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,
4、依据时辰药理学，选择最适宜服药时间，可达到以下效果：顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素；增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度；减少和规避药品不良反应；降低给药剂量；促进合理用药，节约医药资源；提高用药的依从性。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,影响时辰药理因素,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,重要活性物质时辰性:乙酰胆碱和组胺02时肝脏胆固醇合成0 2时心肌缺血主峰6 12时 次峰18 24时，尤 以第1主峰儿茶酚胺、肾素67时血管紧张素、血管紧张素II、醛固酮6-8时胃酸下午2时至次晨2时血小板双相聚集性6 9时癌细胞
5、上午10时生长最快，第2生长高峰在22-23时。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（二）时辰药理学 心肌梗死和心源性猝死有昼夜节律。一项研究纳入703例患者，发现心肌梗塞发作的频率一般在晨醒后明显增加，于9-10时达峰，心绞痛发作的昼夜节律（不稳定或稳定型心绞痛），其发作均具有相似的昼夜节律，对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计3 3 9 9 9次 发作进行分析，发现从0 6时发作次数最少，6时后增多，10 12时发作达峰，这一节律在劳力型心绞痛者尤其显著。 抗心绞痛药的疗效也有节律性，钙通道阻滞剂、受体阻断剂、硝酸酯类药于上午服用，可明显扩张冠状动脉、改善心肌缺血，下
6、午服用的作用强度不如前者。因此，长效的抗心绞痛药宜于晨服。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（三）时间药理学 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正612时的心肌缺血作用最强 对纠正2124时的心肌缺血作用最弱 硝苯地平对心绞痛发作的疗效存在一定的昼夜节律差别。日均剂量80mg心电图心肌缺血有明显的改善作用，几乎可完全取消通常于上午612时发生的心肌缺血高峰。对下午2124时的心肌缺血虽也有一定作用，但强度明显不如前者，约为1/4。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（四）时辰动力学： 有些药物的给药时间不同会出现药动学和药效学上的差异。如早9时和晚
7、9时给予患者受体阻滞剂普萘洛尔20mg，无论是血浆药物浓度还是对最大运动量时心动次数的抑制效果，早9时给药比晚9时给药都要大。且血药浓度和药效之间存在相关性。所以，不同时间给予普萘洛尔，可产生不同的药动学特征和治疗效果。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（1）药物吸收： 早晨给予吲哚美辛比晚上给药时不良反应大，因为早晨给药血浆吲哚美辛浓度高；药物吸收实验证明，健康人晨7时服吲哚美辛比晚7时服药的血药浓度峰值高。 治疗指数窄的药物有可能会由于给药时间的不同而致血浆药物浓度达到中毒浓度；对于长效制剂，尤其是每日1次给药的控释制剂，要根据血浆药物浓度的变化选择合适的给药时间。在
8、患者尚未出现症状时给药，一定要选择药物疗效出现在症状最易出现的时间段。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（2）药物排泄： 泼尼松、去炎松或地塞米松晨 一次顿服，对血浆、尿中17-或17，21-羟类固醇的量影响不大，但如将每日同样剂量分3 4次服， 则使皮质激素的排泄量降低1/2。 故可的松、氢化可的松、泼尼松等，以晨8时给药疗效最佳，仅需1次；地塞米松只需隔日晨服1次即可，这样可使药效增强，作用时间延长，药物易与血浆蛋白结合运送到全身各部位。另晨服可减少药物对内源性激素分泌的反馈性抑制。因此时药物对脑垂体分泌的促肾上腺是质激素的负反馈作用最小。 一旦停药，内源性激素仍可正
9、常分泌。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（3）药物分布： 于晨9时与晚9时分别口服地西泮的血药浓度比较，晨9时的血浆药物峰浓度高；血浆药物浓度达峰时间短。禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静注给药时，仍然表现出这种差异提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99%),时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,（4）药物代谢 肝脏酶CYP的活性具有昼夜节律性。 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间 长。 肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短。肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药物代谢(晨后高，午后低)。,时辰药理学概述,影
10、响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,药物服用的适宜时间,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,一、平喘药 哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能下降， 呈昼夜节律性变化：一般于夜晚或清晨气道阻力增加，呼吸道开放能力下降，可诱发哮喘； 凌晨0 2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感；黎明前肾上腺素和环磷腺苷 (cAMP)浓度、肾皮质激素低下，是哮喘的好发时间，故多数平喘药以临睡前服用为佳。睡时，体内皮质激水平最低，哮喘也多发生在此时，故夜间睡前应用糖皮质激素、茶碱缓释剂，可明显减轻哮喘的夜间发作。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,磷酸二脂酶抑制剂一荼碱类药于白日
11、吸收快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。例如对慢阻肺者，可于上午8时服茶碱缓释片250mg，晚8时服500mg，可使茶碱的白日、夜间血浓度分别在10.4gml和12.7g/ml，有效血药浓度维持时间较长，临床疗效较好而不良反应较轻另外，氨茶碱的治疗量、中毒量很接近，早晨7点服用效果最好，毒性最低，效果最好，所以宜于晨服。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于治疗药在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血浆浓度。例如口服特布他林晨5mg，晚8时服10mg，可使药的血药浓度昼夜保持相对稳定，有效地控制哮喘的发作。又如临睡
12、前口服沙丁胺醇缓释片16mg，测得次日晨6时的血药浓度为17. 35.3ng/ml，而其有效浓度为20ng/ml，因此可获较好疗效。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,二、血脂调节药 体内的脂肪约66 %在体内合成，仅33%。源于食物。虽然几乎所有器官均可合成胆固醇，但主要场所是在肝脏和小肠。70% 80%胆固醇由肝脏合成，因此，肝合成的胆固醇是形成高脂血症的主要原因。肝合成胆固醇主要在夜间进行,合成高峰在凌晨2 3时； （1）胆固醇合成酶系统在夜间合成增加（2）雄，雌激素于夜间分泌增加，促进三酰甘油酯升高，使肝脏分泌低密度脂蛋白速度加快；（3）-唾液淀粉酶活性最高,时辰药
13、理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,因此，服用胆固醇合成酶抑制剂在晚餐或睡前服用疗效更好。 血浆药物峰浓度与达峰时间（2 3h）与脂肪合成的峰时同步； 羟甲基戌二酰辅酶A还原酶抑制剂可抑制胆固醇的合成，药物效应也体现出相应的昼夜节律；夜间服用效果好。 药品不良反应较小。但如与贝丁酸类（主要是吉非贝齐)联合治疗混合型高脂血症，为避免肝酶CYP3A4、CYP2A8、CYP2A19的竞争性相互作用产生肝酶代谢、横纹肌溶解和肌痛等不良反应。应早、晚或间日交替服用。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,三、抗消化性溃疡药 人体对胃酸分泌的调节是通过神经和体液调节来完成，胃壁
14、细胞有3个与酸分泌相关的受体一组胺H2，胃泌素、胆碱能受体，经过一系列过程，在H-K-ATP酶 (胃酸泵）的作用下，胃壁细胞分泌的H+形成胃酸。其中受胃泌素支配的是胃壁的壁细胞，刺激壁细胞后可分泌大量的盐酸，刺激胆碱受体和组胺H2受体也会分泌大量的胃酸。 胃酸分泌有2个高峰，一是在餐后，二是在凌晨2点左右，经动态测定胃酸分泌在上午511时最少，下午14时到次日凌晨2时最高，复方氢氧化铝等抗酸药应于餐后1h服用，利于中和胃酸。晚上临睡前加服1次，效果更好。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等抗消化 道溃疡药，应在每日下午或临睡前1次服药疗效最佳。
15、 西米替丁空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服（胃酸分泌昼少夜多）奥美拉唑有“夜间酸突破”现象，睡前顿服可克服。 此外，胃黏膜保护剂需在酸性条件下，与胃黏膜表面的黏蛋白络合形成保护膜，与抑酸药联合应用时宜间隔1h。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,四、肾上腺素皮质激素 肾上腺皮质激素在体内的昼夜节律相当明显而恒定，皮质激素的昼夜节律的紊乱，可致其他功能昼夜节律的紊乱。此种紊乱主要是由于药物用法违反了时间药理学的原理，扰乱了或消除了体内皮质激素的自然昼夜节律所致。 如在血浆中皮质激素的自然峰值高（晨7 8时） 一次给药，则对脑下垂
16、体促皮质激素释放的抑制程度要比通常的平均分为3 4次的给药方法轻得多。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,如在远离峰值的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使其在第2天内仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2天，至第3个周期方能恢复正常节律。以上一次给药的结果，如长期一日34次给予皮质激素，则垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。 肾上腺素皮质激素如泼尼松（强的松）、泼尼松龙(强的松龙）、倍他米松、地塞米松（氟美松)等，因为人体内激素的分泌高峰出现在晨7 8时，此时服用可避免药对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质抑制较轻，可减
17、少不良反应。 提倡晨起服用肾上腺皮质激素,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性。 研究发现，癌细胞在上午生长繁衍速度最快， 而正常细胞则在凌晨4点繁衍最快。这一发现为最佳抗癌药应用时间提供依据，一般以上午10时左右服药为宜，能更有效地控制癌细胞生长。人正常骨髓细胞增值高峰在8 16时恶性淋巴瘤的增值高峰在0 4时。 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素， 若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良反应；如改在晚间用药，则不良反应几不发生；疗效不减晚期疼痛严重的癌症病者，使用镇痛药的时间也有规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最
18、为敏感，故镇痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,五、抗心绞痛药 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化，发作高峰时间均在上午6 12时。其中不稳定型心绞痛发作今时间为6 12时，慢性稳定型心绞痛的 发作峰时间为10 11时 611时对冠状动脉血流明显减少，心肌缺血，血小板聚集增加，为心肌供血不足的高峰，此时也最易发生心绞痛，故上午用药比下午用药更有效。 急性心功能不全其表现为呼吸困难，多发生于夜间熟睡时，因此治疗用药最佳时间为凌晨34时。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,研究证明，硝酸酯药在午前
19、使用可明显扩张冠状动脉，减轻心脏负荷，治疗心绞痛，而在午后使用同剂量的硝酸酯药则无法扩张冠状动脉。所以心血管病患者最好在晨起时或起床 后马上服用。 硝酸甘油扩张血管作用和抑制心电图异常效果在早上强大、下午弱小5时左右给药效果极差）间歇给药（夜间不用药）可对抗心绞痛发作，而持续用药则无效！间歇给药可避免耐药性，夜间不用药并未产生反跳现象。 普萘洛尔在午夜2时使用对患者的心搏影响较小，不能有效抑制导致心脏病的心律过速， 而在晨8时和中午12时给予患者，可大大减少患者的心搏次数，抑制心脏病发作。钙通道阻滞剂尼卡地平可降低早晨的心肌缺血的发病率， 但不改变心率的昼夜节律。,时辰药理学概述,影响时辰药理
20、因素,药物服用的适宜时间,适宜餐前服用的药物1.胃黏膜保护药：氢氧化铝或复方制剂、复方三硅酸镁 盖胃平、复方铝酸秘胃必治）等餐前吃可充分地附着于胃壁，形成一层保护屏障；鞣酸蛋白餐前服可迅速通过胃进入小肠，遇碱性小肠液而分解出鞣酸，起到止泻作用。2.健胃药：龙胆、大黄宜于餐前10min服用，促进食欲和胃液分泌。3.促胃肠动力药：曱氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙比利宜于餐前吃，利于促进胃蠕动和食物排空。4.抗骨质疏松药：为便于吸收，避免对食管和胃的刺激，口服双膦酸盐如阿仑膦酸钠福善美、帕屈膦酸纳(博 宁、氯屈膦酸钠(骨磷应空腹给药，并建议用足量水送服，服后30min内不宜进食。5.抗生素：头抱
21、拉定(泛捷复、克必力与食物或牛乳同服可延迟吸收；头孢克洛(希刻劳）与食物同服所达血浆峰值浓度仅为空腹服用的5 0 %75%。另外，氨苄西林安比林、阿莫西林阿莫仙、阿奇霉素泰力特、克拉霉素 的吸收受長物影响。6.滋补药：人参、鹿茸于餐前服用吸收快。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,适于餐中或进食服用的药物1.抗糖尿病药：二曱双胍、阿卡波糖应随第一口呑服，以减少对胃肠道的刺激。格列美脲于第一次就餐时服。瑞格列奈宜进餐时服用，不进餐不用。2.抗麻风药：氯法齐明与食物和牛奶同服，增加吸收。3.抗真菌药：灰黄霉素与脂肪餐同服，可促进胆汁的分泌，促使微粒型粉末的溶解，便于人体吸收，提
22、高血浆浓度近2倍。酮康唑、依曲康唑与食物同服，可减少恶心、呕吐反应并促进吸收。4.助消化药：乳霉生、酵母、胰酶、淀粉酶宜与食物混合以发挥酶的助消化作用，避免被胃液中的酸破坏。5.丘脑垂体激素：溴隐亭于餐中服用可减少不良反应。6.非甾体抗炎药：舒林酸与食物同服可使镇痛作用持久。吡罗青康、氯诺昔康、美洛昔康、奥沙普嗪与餐同服；吲哚美辛、阿西美辛、依托度酸于餐后服，可减少胃黏膜出血。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,7.抗骨性关节炎药：氨基葡萄糖进餐时服用可减少短暂的胃肠不适。8.利胆药：熊脱氧胆酸于早、晚进餐时服用，可减少胆汁胆固醇的分泌，有利于结石中胆固醇的溶解。9.抗血小
23、板药：噻氯匹定宜于餐时服用，可提高生物利用度并减轻胃肠道不良反应。10.抗心力衰竭药：卡维地洛对充血性心衰者必须餐时服用，以减缓吸收，降低体位性低血压的发生。11.减肥药：奥利司他随进餐时服用，可减少脂肪的吸收率。治疗震颤麻痹药司来吉兰应在进早餐、午餐服用，以减轻可能出现的恶心、失眠等副作用。12.生物靶向抗肿瘤药：曱橫酸依马替尼与餐和大量 同服，可减少对消化道刺激。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,适于两餐中间服用的药物1.止吐剂：甲氧氯普胺（灭吐灵）可加快胃蠕动，酚酞可促进肠蠕动，使胃肠内食物的排空速度增速，不利于营养的吸收，宜放于两餐中服用。2.铁剂：习惯性常主张铁
24、剂在餐后服用较好，餐后服铁固然可减少不良反应，但食物中的植物酸、鱗酸盐、草酸盐等影响铁的吸收。因此，宜在或两餐间服用。3.胃黏膜保护剂：双八面体蒙脱石（思密达)的成分为八面体蒙脱石微粒，其作用是覆盖消化道，与黏膜蛋白结合加强消化道黏液的韧性以对抗攻击因子，增强黏液屏障，防止酸、胃蛋白酶、非留体抗炎药、酒精及病毒和毒素对消化道黏膜的侵害。应用治疗急性腹泻时，首次剂量加倍。将其溶于约50ml水中服用，但食道炎者宜于餐后服用，其他患者于两餐之间服用。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,适宜餐后服用的药物1.非甾体抗炎药：包括阿司匹林、二氟尼柳、贝诺酯、对对乙酰氨基酚、吲哚美辛（消
25、炎痛）、布洛芬等，为减少对胃肠的刺激，大多数应于餐后服，惟有塞来普布(西乐葆)除外，食物可延缓其吸收。2.维生素：维生素B2伴食物缓慢进入小肠，利于吸收。3.组胺受体阻断剂：西咪替丁、雷尼替丁等于餐后服比餐前服效果为佳，这是因为餐后胃排空延迟，有更多的抗酸和缓冲作用时间。4.利尿药：氢氯噻嗪(双氢克尿塞）、螺内酯(安体舒通） 与食物包裹在一起，可增加生物利用度。5.头孢菌素：头孢呋辛酯于餐后服用，可提高血药浓度，减少不良反应。,时辰药理学概述,影响时辰药理因素,药物服用的适宜时间,适宜睡前服用的药物1.催眠药：水合氯醛、咪哎唑仑、司可巴比妥、艾司唑仑、异戌巴比妥、地西泮、硝西泮、笨巴比妥服后10、 15、20、25、30、40、45或60min起效入睡。2.平喘药：哮喘在凌晨发作，睡前服用沙丁胺醇、氨茶碱、二羟丙茶碱(喘定，止喘效果更好。3.血脂调节药：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀睡前服，缘于肝脏合成脂肪峰期多在夜间，晚餐后服药有助于提高疗效。4.抗过敏药：笨海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、特非那定、 赛庚啶、酮替芬等服后易出现嗜睡、困乏和注意力不 燊辛，睡前服安全并看助于睡眠。5.钙代谢药：依降钓素、鲑降钙素睡前服不良反应少。6.缓泻药：酚酞、比沙可啶、液体石蜡等服后约12h排便，于次日晨起泻下。,Thank you,
