1、晚期胃癌的治疗现状与趋势,晚期胃癌的治疗现状与趋势,现状,趋势,欧美临床研究及诊疗规范东亚临床研究及诊疗规范,目前的临床实践及诊疗规范,化疗方案的优化，2药/3药/维持治疗？化疗药物的选择，毒性/疗效预测因子靶向治疗，EGFR/VEGF,个体化治疗的方向,晚期胃癌预后差，治疗出现瓶颈,Murad AM, et al. Cancer 1993; 72(1):37-41. Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2648-2657.Ajani JA, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553. Van Cutsem E
2、, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46. Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,欧美指南对晚期胃癌化疗的共识,三药方案：推荐级别最高, 多为一类两药方案：FP/XP为一类推荐单药方案：适用于体力状态差、高龄患者,NCCN1,常规推荐：
3、氟尿嘧啶类和铂类的两药方案以及在此基础上的三药联合均为IA强烈推荐,ESMO2,NCCN Gastric cancer V1. 2014EJSO 2014; 40: 584-591.,2014NCCN胃癌晚期治疗推荐方案,一线首选方案DCF（1类）及其改良方案（2类）ECF及其改良方案(1类)卡培他滨/5-FU联合顺铂(1类)卡培他滨/5-FU联合奥沙利铂（2A类）其他方案卡培他滨/5-FU单药 （2A类）伊立替康/铂类联合或其单药方案（如果有证据支持毒性更低并且疗效不受影响时可以优选（如有指征）1类方案的改良方案或使用2A、2B类方案）,NCCN Gastric cancer V1. 201
4、4,2014ESMO指南晚期胃癌推荐方案,三药联合：ECF/EOF/ECX/EOX DCF及其改良方案两药方案：氟尿嘧啶类和铂类,EJSO 2014; 40: 584-591.,三药方案：V325研究,随机分组,CF组CDDP 100 mg/m2(d1)5-FU 1000 mg/m2/d (d1-5), q4w,n=221,n=224,进展期胃癌(n=445),DCF组DOC 75 mg/m2 CDDP 75mg/m2 (d1)5-FU 750 mg/m2/d (d1-5), q3w,J Clin Oncol 24,31,2006:4991-4997.,TTP,OS,DCF 中位：5.6个月,
5、CF 中位：3.7个月,Log-rank P0.001,DCF 中位：9.2个月,CF 中位：8.6个月,Log-rank P=0.02,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,DCF三药联合方案的高毒性,DCF组的3/4级不良反应率比较高的有：中性粒细胞减少82%白细胞减少65%胃肠道反应49%,ESMO指南对DCF的临床应用持谨慎推荐：疗效增加同时毒性也显著增加建议对该方案进行剂量优化,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.EJSO 2014; 40: 5
6、84-591.,三药方案：REAL-2研究,*: ITT人群,N Engl J Med 2008;358:36-46,晚期胃癌或EGJ癌(n=1 002)PS=0-2, 随机分组,E 表阿霉素C 顺铂X 卡培他滨,E 表阿霉素O 奥沙利铂 X卡培他滨,E 表阿霉素C 顺铂F 氟尿嘧啶,E 表阿霉素O 奥沙利铂F 氟尿嘧啶,n=263,n=250,n=244,n=245,晚期胃癌一线治疗期临床研究REAL-2试验主要研究终点：OS,ESMO指南优先推荐EOX方案,Cunningham D, et al. N Engl J Med.2008Jan 3;358(1):36-46.EJSO 2014;
7、 40: 584-591.,ESMO指南指出：EOX相对于ECF方案具有更好的总生存获益（11.2vs. 9.9 m, HR=0.80,P=0.02），且减少血栓栓塞的发生率。,二药方案：FLAGS试验,基线人口学与疾病特征：非亚裔 99%；初治晚期胃癌 83.1%；初治晚期胃食管癌 16.5%主要研究终点: 总生存期（OS）优效性检验,Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553.,研究结果显示：在欧美人群中SP方案总生存不优于FP方案,FLAGS研究结果显示: SP方案未能改善RR/PFS/OS，优效性检验失败S-1因此未获西方指南（NC
8、CN/ESMO）推荐,Ajani JA et al. J Clin Oncol 2010; 28: 1547-1553.,西方临床研究及临床实践小结,化疗强度的原则：首选推荐3药方案，其次两药方案，最后是单药,1,化疗药物的搭配：氟尿嘧啶类联合铂类，加或不加蒽环类/紫杉类,2,氟尿嘧啶药物：卡培他滨优先于5-FU静脉输注，静脉输注优于推注S-1在欧美人群未获推荐，需待进一步研究结果,3,NCCN Gastric cancer V1. 2014EJSO 2014; 40: 584-591.,东亚指南对晚期胃癌化疗的共识,联合：一线化疗仅推荐SP单药：用于无法耐受联合化疗的患者，推荐S-1 /5-
9、FU,日本胃癌处理规约,中国卫生部胃癌诊疗指南,韩国,单药S-1,1. Hirata, et al.Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005. 2. Koizumi, et al.Oncology 2000;58:191197.3. Sakata, et al.Eur J Cancer 1998; 34(11): 1715-1720. 4. Boku, et al.Lancet Oncol 2009; 10: 10631069.,局部晚期或转移性胃癌初治病例,随机分组,Arm A (Control)5-FU civ 800 mg/m2 D1-5 q 4 weeks,
10、Arm BS-1 80 mg/m2 D1 - 28 q 6 weeks,Arm CCPT-11 70 mg/m2 D1,15 CDDP 80 mg/m2 D1 q 4 weeks,JCOG 9912 study,Buko et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-69,- 中心- PS评分- 无法手术 vs 复发（曾接受辅助化疗）vs 复发（未接受辅助化疗）,主要研究终点：总生存次要研究终点：治疗失败时间，非住院生存时间，安全性，客观缓解率A vs B: 非劣效性比较, A vs C: 优效性比较,12,24,36 (mo),0,50,(%)100,: one-side
11、d log-rank test (superiority),JCOG 9912 study: OS,Narikazu Boku, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 106369. N. Fuse, et al. ASCO 2009(#4514),JCOG9912奠定了S-1在日本胃癌一线治疗的基石地位,含铂二药方案：S-1/Cisplatin,Koizumi, et al.Br J Cancer. 2003; 89: 2207-2212. Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 21521Ajani, et al. JCO 2009
12、; 28: 1547-1553.Jin et al. ASCO 2008 #4533,SPIRITS研究：比较SP vs S-1,未接受过化疗的转移性胃癌 （AGC）,Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.,主要研究终点: 总生存期（OS）次要研究终点：PFS、RR、安全性优效性检验，ITT人群,SP疗效优于S-1单药,总生存(OS),无进展生存(PFS),Wasaburo Koizumi, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.,SPIRITS研究亚组分析,Wasaburo Koizumi
13、, et al. Lancet Oncol 2008; 9: 215-21.,亚组分析中60岁,初治患者,腹膜转移能从SP治疗中获益基于此亚组结果，日本胃癌治疗规约因此不推荐SP方案用于老年人群,晚期胃癌中替吉奥的联合及优化方案？,SOX VS SPS+LV VS SOX+LV VS SP,比较S-1联合奥沙利铂 对比 S-1联合顺铂在晚期胃癌的一线治疗Phase III study comparing oxaliplatin plus S-1 with cisplatin plus S-1 in chemotherapy-nave patients with advanced gastric
14、 cancer,主要终点：PFS和OS的非劣效对比,Annals of Oncology 26: 141148, 2015,随机，开放性，多中心III其临床研究,PD,主要研究终点:PFS结果,Annals of Oncology 26: 141148, 2015,SOX 方案的PFS和OS非劣效于CS方案，且中位OS达14.1个月,Annals of Oncology 26: 141148, 2015,SOX：中位PFS 5.5月 CS： 中位PFS 5.4月,SOX：中位OS 14.1月 CS： 中位OS 13.1月,SOX is as effective as CS for AGC wi
15、th favorable safety profile, therefore SOX can replace CS,Annals of Oncology 26: 141148, 2015,晚期胃癌一线化疗，SOX方案非劣于CS方案,S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer,Arm C（N=49）S-1 plus cisplatin,主要终点：OS,multicentre, ran
16、domised, open-label, phase 2 trial,Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):99-108,改良的S-1方案（S-1+leucovorin+oxaliplatin)显著提高晚期胃癌OS,Lancet Oncol 2015，Published Online，November 27, 2015,改良的S-1方案（S-1+leucovorin+oxaliplatin)显著提高晚期胃癌PFS,Lancet Oncol 2015，Published Online，November 27, 2015,结果讨论,Lancet Oncol 2015，Publi
17、shed Online，November 27, 2015,鉴于其他的3期临床研究结果，SOX方案与SP方案在治疗晚期胃癌有效性相似，因此，在SOX方案中增加亚叶酸钙在临床上有可能带来额外获益；S-1联合亚叶酸钙可以作为含铂双药方案的替代治疗方案,含铂二药方案：ML17032XP VS FP,随机分组,FP5-FU顺铂800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3wi.v. d1 q3w,n=156,n=160,主要研究目的: XP方案的无进展生存期（PFS）不劣于FP方案,KPS 70%1875 岁晚期胃癌,XP卡培他滨 顺铂1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d
18、114 q3w i.v. d1 q3w,晚期胃癌一线治疗期临床研究,Annals of Oncology 2009;20 666673,国际多中心韩国、中国、俄罗斯、拉美,XP方案疗效非劣于FP方案,ML17032研究结果显示：含卡培他滨方案PFS/OS非劣效于含5-FU方案，且可显著改善RR。,* : PP人群,Annals of Oncology 2009;20 666673,*,*,东亚临床研究和临床实践小结,日本：基于本国数据，建立国内标准，晚期化疗方面的推荐以 S-1联合顺铂或单药做为主要推荐方案1,1,ML17032奠定了XP方案在中韩的胃癌一线治疗地位2 SOPP研究表明SOX方
19、案也成为一线化疗方案3,2,Gastric cancer (2011) 14:113-123Annals of Oncology 2009;20 666673 Min-Hee Ryu, et al. 2016 ASCO Abs no. 4015.,向东看？向西看？,中国：本国III期数据较少，更多的是结合国际各指南作出综合推荐我们到底是向东看？还是向西看？,概述:东西方胃癌治疗,东方（以日本为主）,西方（欧美）,就临床研究而言西方较为“开放”，拥有多种药物的数据，在世界范围内普适性似乎更高东方（日本）除少量国际多中心研究外，数据以本国S-1为主，有一定的局限性,Dig Surg 2013; 3
20、0: 91. J Clin Oncol 2006; 24: 2188-2196. 国际肿瘤学杂志 2009，36(9)，689-692.,核心信条晚期化疗环节，临床医生在尝试过氟尿嘧啶/铂类/紫杉类/CPT-11四类药物之前不能让患者死亡，强调了后线治疗对于生存的获益。,晚期胃癌的治疗现状与趋势,现状,趋势,欧美临床研究及诊疗规范东亚临床研究及诊疗规范,目前的临床实践及诊疗规范,化疗方案的优化，2药/3药/维持治疗？化疗药物的选择，毒性/疗效预测因子靶向治疗，EGFR/VEGF,个体化治疗的方向,晚期胃癌治疗的发展趋势,中国49%胃癌为弥漫型,Miao-zhen Q, et al. Journ
21、al of Translational Medicine. 2013,11:58.,肠型呈减少趋势弥漫型呈增长趋势,胃癌个体化治疗,胃癌个体化化疗选择体外药敏试验,中国人中TP酶高表达患者一线接受卡培他滨联合紫杉醇治疗后总生存获益明显, OS达到12个月,Shen lin, et al. BMC Cancer 2011, 11:177,Negative,Positive,胃癌的维持治疗颇具前景,194例先前未经化疗的AGC患者紫杉醇联合卡培他滨治疗六个周期或至疾病进展，疾病无进展者PX治疗结束后继续卡培他滨单药治疗,Gong J, et al. The Oncologist 2014;19:1
22、73174,*紫杉醇联合卡培他滨不良反应为3-4级毒性反应,新理念新模式新探索,我国对于晚期胃癌化疗的初步优化研究维持治疗,1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Gastric Cancer 2011
23、; 14:7280. 9.Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011. 10. L shen, et al. ASCO GI 2011,EOX6,XP7,ECX6,ECF6,DCF4,EOF6,IF5,CF4,FAMTX2,BSC1,月,C+S13,BSC = 最佳支持治疗F = 5-FU A = 阿霉素MTX = 甲氨蝶呤; S = S-1C = 顺铂 I = 依立替康E = 表阿霉素; O = 奥沙利铂D = 多西他赛X =希罗达FC = 氟尿嘧啶顺铂 ECX = 表阿霉素/顺铂/希罗达XP =希罗达顺铂IRI-S=伊立替康+s-1,12,0 5 10 15,X+紫杉醇
24、X10,S-1 + 多西他赛9,IRI-S 8,西方众多的靶向治疗研究,1. Lancet 2010; 376: 68797. 2. J Clin Oncol 2011; 29: 3968-3976.3. Lancet Oncol 2013; 14: 49099. 4. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl ; abstr LBA4001).5. Lancet Oncol 2013; 14: 48189. 6. J Clin Oncol 2014; 32(15_suppl): 4007.7. J Clin Oncol 2014; 32(15_suppl): 4005. 8. Cancer J 2007;13: 168 174.9. J Clin Oncol 2013; 31(15_suppl): TPS4153. 10. J Clin Oncol 2013; 31(15_suppl): TPS4155.,
