1、格列卫的应用,Glivec (imatinib):,简单介绍,作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼（imatinib mes ylate）的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径,开发历史,甲磺酸伊马替尼由Novartis 公司开发，其化学名为4-（4-甲基-1-哌嗪基）甲基-N-4-甲基-34（3-吡啶基）-2-嘧啶基氨基-苯基笨甲酰胺甲磺酸酯。 甲磺酸
2、伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于治疗-干扰素（interfer onalfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了同样适应症的新药申请，在国内则于2001年4月4日被国家药品监督管理局允其进入临床试验。,适应症,慢性粒细胞白血病：急变期、加速期和慢性粒细胞白血病用于干扰失败的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，将格列卫作为治疗慢性髓样白血病病人的一线用药； 恶性胃肠道间质瘤：不能手术切除的恶性胃肠道间质瘤，手术失败的恶性胃
3、肠道间质瘤或转移的恶性胃肠道间质瘤。 2002年2月1日，FDA批准了格列卫的第二个适应症，即用于治疗不能进行手术切除的胃肠道间质肿瘤，,适应症,无法切除的、转移性和或复发性的隆凸性皮肤纤维瘤顽固性Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病与血小板源性生长因子受体（PDGFR）基因排列相关的骨髓异常增生性疾病FIP1L1/PDGFR-a融和基因阳性或隐性嗜酸性粒细胞过多综合症或慢性嗜酸性粒细胞白血病无D816V基因突变或不明基因突变的系统性肥大细胞增多症,CML,慢性粒细胞白血病（Chronic MyelogenousLeukemia ，CML）是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、
4、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(Chronic PHase，CP）演变为加速期（AcceleratePHase，AP）最终进入急变期（Blastic PHase，BP）白血病细胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色体易位（Ph染色体）及由该染色体易位导致形成的B C R / A B L 融合基因异常,作用机制,慢性骨髓性白血病患者大多存在费城（philadel-phia）染色体异常9,22，后者会产生一种被称之为 BcrAb1的异常酪氨酸激酶，由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不
5、受控制的生长。甲磷酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，它能与 BcrAb1酪氨酸激酶作用，进而抑制BcrAb1阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。,靶向治疗,酪氨酸激酶抑制剂。主要有格列卫（伊马替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl 蛋白抑制剂和Src 酪氨酸激酶抑制剂dasatinib于2006 年6 月28 日获FDA 批准上市.AMN107 已完成、期临床试验，即将获FDA批准上市，其余尚未进入临床试验针对Bcr/Abl 蛋白下游信号传导的阻断剂。主要有法尼基转移酶抑制剂SCH66336、R115777、活化Ras
6、蛋白PI-3 激酶及MEPK 抑制剂。法尼基转移酶抑制剂SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK 抑制剂。,疗效,大量临床研究的结论显示，格列卫治疗的血液学完全缓解率（HCR ）、细胞遗传学完全缓解率（CCR）和主要分子生物学反应率（MCR）在C M L 的不同发展阶段中显著不同，按它们的高低或疗效的好与差排序为：CML 慢性早期慢性晚期加速期急变期，越早用CCR、MCR 越高，无疾病进展生存率越高。有限资料报告尽管格列卫治疗获得细胞遗传学或分子水平完全缓解，但停药后CML 仍又复发，因此，仅用格列卫治疗能否根治CML 仍然需要更远期的随访,并发症和处理,恶心
7、、局限性水肿，肌肉痛性痉挛、腹泻、呕吐、皮疹、乏力及血细胞减少最近有文献报告357 例CML患者应用格列卫治疗4.55年，应用600800 mg/d 者占10%，300 mg/d占9%，400 mg/d 占81%，在持续治疗3 年以上的427 例患者中发生级副作用占7%，它们的主要不良反应及其比例为中性粒细胞减少2.3%、血小板减少1.2%、贫血0.9%,肝酶增高0.2%，其他药物相关不良事件2.6%，未见因副作用致死的报告,并发症和处理,2 0 0 6 年度美国NCCN 关于慢性髓细胞白血病治疗指南中对级血液学毒性的处理建议6：停格列卫2 周血像恢复至级者再治疗时可恢复原剂量；需要停药2周以
8、上才恢复至级者，格列卫复用时应减量25%33%；格列卫剂量300mg/d 不作为常规应用；因为AP、B P 疾病本身所致细胞减少者不需减量； Hb 下降和ANC 减少者可用相应的细胞因子（如促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子）支持治疗；肝功损害达到级者应停药至恢复级时减量再用。,耐药,耐药的定义：格列卫剂量至少300mg/d 治疗3 个月未达HCR，6 个月未达部分细胞遗传学缓解，1 年未达CCR 或治疗有效Ph+ 细胞复升达到30% 或PCR 升高1log 或疾病有进展，符合其中之一认为耐药耐药可能机制：Bcr/Abl基因过度扩增表达； Bcr/Abl 基因结构区域突变；附加染色体异常； M
9、DR1 基因过度表达。,耐药的处理,异基因造血干细胞移植：2006 年美国NCCN 修订的CML 治疗指南中列为绝对适应证，也是当前根治CML 可靠的方法。干扰素联合小剂量化疗 ：干扰素与格列卫之间无交叉耐药现象。增加格列卫剂量格列卫与其他药物联合Dasatinib(BMS-358425)吡咯嘧啶类物质是一种新型的Abl 和S r c 家族酪氨酸激酶抑制剂。AMN107 苯胺嘧啶衍生物，属于格列卫类的第二代Abl 抑制剂。,胃肠道间质瘤,胃肠道间质肿瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor ，GISTs）是胃肠道中一种特殊的肿瘤，可以发生在整个胃肠道以及网膜和肠系膜上，
10、占胃肠道肿瘤的2左右。大多数GISTs患者起病初期无特异性症状和体征。常见症状表现为腹部不适、腹痛，其次为肿瘤出血以及相关性贫血，同时还可以表现为消化不良、进食困难、腹胀、大便习惯改变等,诊断标准,GISTs的诊断主要依赖于病理，免疫组化显示CD117阳性或电镜超显微结构的识别是确诊GISTs的主要手段。目前已经清楚过去发生在胃肠道的平滑肌瘤，除食管外，绝大多数为GISTs,GISTs传统治疗,原发肿瘤治疗：1.手术切除：至今仍是GISTs唯一根治性治疗手段；2.放射治疗；3.化学治疗；4.手术联合腹腔化疗肝脏转移瘤的治疗：肝动脉栓塞（HAE）目前对转移性GISTs研究表明：手术切除后到再次复
11、发后中位时间小于2 年；化疗和放疗对该类肿瘤无效，因此需要新的治疗手段,GISTs靶向治疗进展,格列卫主要通过抑制酪氨酸激酶的活化而控制肿瘤。其治疗GISTs机制的主要假说为一是特异阻断酪氨酸激酶的活化；二是显著降低配体依赖性生长。这两个假说被Tuveson等应用原代培养的GISTs882细胞株所证实。2002年2月被美国FDA快速批准用于治疗GISTs，同期也很快被欧盟专利药品评审委员会（CPMP）批准。6.3 格列卫在GISTs中的临床应用,格列卫在复发转移性GISTs中的应用,一项开放的、随机的、多中心期临床研究，评价格列卫治疗进展期GISTs的有效性。以前的任何治疗方案对他们未显示客观
12、有效。患者被随机分成400 mg/d与600 mg/d 2个组，初步结果显示2组间的缓解率和持续缓解时间无显著性差别，中位客观起效时间为13周。缓解持续超过46周。,格列卫在GISTs新辅助化疗中的应用,最近报道格列卫新辅助治疗16例GISTs也获得成功。患者为不能手术或转移的GISTs，平均服用伊马替尼14个月后获得CR/PR的患者接受手术治疗后可延长疾病缓解时间另有散发病历报告，新辅助治疗获得成功,格列卫在辅助化疗中的应用,美国肿瘤外科组（ACOSOG）正在进行两组辅助研究：ACOSOG Z9000和ACOSOG Z9001研究。这两项研究目前入组已经基本完成；我国现在也在进行这项工作，目前入组已结束。还有一项随机对比GISTs手术后服用格列卫1年和2年临床试验，因需要长期（至少35年）随访，目前结果尚未出来,
