1、DIC,正常凝血与抗凝平衡,凝血与抗凝之间的动态平衡，是正常机体维持体内血液流动状态及防止血液丢失的关键。,凝血因子血小板血管内皮促凝功能,出血,凝血,抗凝系统纤溶系统血管内皮抗凝功能,一、血小板活化,血小板对于非血小板表面有强烈的粘附能力（GP1b，GPIIb-IIIa） 血小板可释放多种生物活性物质：致密体（ADP、ATP，5-HT、Ca）、溶酶体，a颗粒血小板可以相互聚集形成血小板聚集物血小板具有收缩能力 血小板可吸附和浓缩凝血因子,一、血小板活化,血小板聚集直接形成血小板血栓血小板活化启动花生四烯酸代谢产生TXA2等，导致血管收缩及血小板聚集反应增强活化的血小板释放PF3，加速凝血反应
2、血小板释放反应中产生的ADP和5-HT，具有引起血小板聚集和收缩血管的作用在一定条件下，活化血小板能直接激活因子和因子,*,二、凝血因子,血液凝固有赖于多种凝血因子的参与血浆与组织中直接参与血液凝固的物质统称为凝血因子目前公认的凝血因子共14种，按罗马字命名的有12种，即FI-FXIII(其中FVI是血清中活化的FVa，已不再被视为一个独立的凝血因子)以及高分子激肽原(HMWK)，激肽释放酶原(PK)。正常情况下，所有因子都处于无活性状态。,根据凝血因子的特性，可将凝血因子分为以下几类：1、维生素K依赖性因子：、 、2、接触活化因子：、HMWK3、对凝血酶（a）敏感因子：、4、除凝血因子为Ca
3、2+外，其余均为蛋白质5、除凝血因子（组织因子TF）、外，其余肝脏均能合成,内源性凝血途径, a,表面接触(胶原纤维、白陶土、玻璃表面),KK HMWKPK, a, a,a a Ca2+ PF3, a,因子激活物,外源性凝血途径,组织损伤,Ca2+,a a,a,a Ca2+, a,因子激活物,共同途径,a,Ca2+,a PF3,凝血活酶,(凝血酶原) a (凝血酶),(纤维蛋白原) 纤维蛋白单体(FM),可溶性纤维蛋白,Ca2+,Ca2+ a,不溶性纤维蛋白 (交联纤维蛋白), a,三、损伤血管内皮细胞的促凝作用,VEC脱落，血液中的血小板即可粘附于内皮下组织表达TF增多VEC损伤时，使局部T
4、FPI、TM、AT 和t-PA减少，而PAI-1增多，导致局部抗凝和纤溶活性降低损伤VEC分泌ET、TXA2、PAF等缩血管物资增多，而分泌PGF2、NO等扩血管物质减少，引起血管强烈收缩和痉挛,正常止凝血机制,血小板止血栓形成（初步止血）,五、抗凝系统,血管内皮具有抗凝作用凝血因子的激活局限于血管的受损部位血流的稀释及单核巨噬细胞的吞噬作用有助于防止凝血过程的扩散生理性抗凝物质是体内抗凝的重要机制,血管内皮细胞（VEC）的抗凝作用,1、屏障保护：完整的内皮细胞把血液中的血小板、凝血因子和有高度促凝作用的内皮下细胞外基质分开2、抗血小板粘附：合成释放PGI2，NO扩张血管，抑制血小板粘集，分泌
5、ADP酶，降解ADP和抑制血小板聚集3、抗凝血作用：合成凝血酶调节蛋白（TM），激活蛋白C，裂解Va，VIIIa；合成膜相关肝素样分子，与抗凝血酶结合，灭活凝血酶、Xa，IX等4、促进纤维蛋白溶解：合成t-PA，促使纤维蛋白溶解,生理性抗凝血物质,抗凝血酶：抗凝血酶，是一种2球蛋白，主要由肝脏合成AT-能灭活凝血因子、等蛋白C系统：包括蛋白质C（PC）、凝血酶调节蛋白（TM)、 蛋白质S（PS）、蛋白C的抑制物 凝血发生后，凝血酶激活PC生成APC，促使Va因子或VIIa因 子降解失活组织因子途径抑制物（TFPI）： 是一种糖蛋白，主要由血管内皮细胞产生，是外源性凝血途 径的特异性抑制物肝素：
6、主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。生理情况下血浆中含量甚微。主要通过增强抗凝血酶的活性而发挥间接的抗凝作用。,六、纤溶系统,正常情况下，组织损伤后形成的止血栓在完成止血使命后，将逐步溶解，从而保证血管内血流畅通，也有利于受损组织的再生和修复。止血栓的溶解主要依赖纤溶系统纤溶系统包括： 纤溶酶原、纤溶酶、纤溶酶原激活物、纤溶抑制物纤溶的两个基本阶段： 纤溶酶原的激活、纤维蛋白（或纤维蛋白原）的降解体内主要存在两种生理性纤溶酶原激活物：组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA）,t-PA： 主要由血管内皮细胞合成 是血液中主要的内源性纤溶酶原活化物u-PA： 内皮细胞、巨
7、噬细胞、肾脏上皮细胞、某些肿瘤细胞都可表达 主要功能是溶解血管外蛋白,Plasminogen,Plasmin,Fibrin, fibrinogen,Tissue Plasminogen Activator (t-PA)Urokinase (uPA)尿激酶，降解纤维蛋白凝块,Thrombin, Fa, Fa,Fibrin/ fibrinogendegradation products (FDPs/FgDPs),Plasmin Inhibitor,PAI-1 抑制物,纤溶酶原激活物抑制物,纤溶与抗纤溶,出血性疾病的分类,血管壁结构与功能异常血小板质与量异常凝血因子质与量异常循环中抗凝物质增加纤溶系
8、统异常综合因素,一期止血缺陷,二期止血缺陷,弥散性血管内凝血,是一种临床综合征以血液中过量凝血酶生成，可溶性纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解为特征主要表现为严重出血、血栓栓塞、微血管病性溶血性贫血、单个或多个器官功能不全。,病因,触发因素：组织损伤，释放TF血管内皮细胞损伤细菌内毒素免疫复合物蛋白水解酶颗粒或胶体物质病毒或其它病原微生物,病因,病 因,感染是临床最多见的病因（3143%）： 包括细菌、病毒、原虫等。细菌主要为G-菌。病毒常见的有病毒性肝炎、病毒性肺炎、流行性出血热、病毒性脑膜炎等。原虫：疟疾、黑热病等。恶性肿瘤（2434%）：早幼粒细胞性白血病，实体瘤中胆管癌、结肠癌。病理产科（41
9、2%）：妊高征、胎盘早剥、羊水栓塞、死胎滞留。手术和创伤（15%）,影响DIC发生、发展的体内因素,单核-吞噬细胞系统受抑制 见于大剂量使用糖皮质激素、脾切除术后、反复感染等严重肝脏疾病高凝状态，如妊娠等；纤溶系统功能降低 吸烟、糖尿病患者，或者临床上不恰当地应用纤溶系统抑制剂如6-氨基己酸、对羧基苄胺；,发病机制,凝血系统激活,1. 组织损伤 组织因子（TF）释放入血，激活外源性凝血途径。 2. 血管内皮损伤，FXII接触激活，启动内源性凝血途径释放TF血小板激活 3. 血小板活化内皮损伤、病毒、内毒素、凝血酶 4. 其他途径和因素异型输血、恶性疟疾、输入过量库存血肿瘤细胞生成、释放TF急性
10、胰腺炎，大量胰蛋白酶入血羊水栓塞蛇毒、蜂毒,30,三、病理及病理生理,（一）微血栓形成： 微血栓形成是DIC的基本和特异性病理变化。其发生部位广泛，多见于肺、肾、脑、肝、心、肾上腺、胃肠道及皮肤、粘膜等部位。主要为纤维蛋白血栓及纤维蛋白-血小板血栓。（二）凝血功能异常： 初发性高凝期：为DIC的早期改变。 消耗性低凝期：出血倾向显著，PT显著延长，血小板及多种凝血因子水平低下。此期持续时间较长，常构成DIC的主要临床特点及实验室检查异常。 继发性纤溶亢进期：多出现在DIC后期。（三）微循环障碍： 毛细血管微血栓形成、血容量减少、血管舒缩功能失调、心功能受损等因素造成微循环障碍。,临床表现,（一
11、）出血倾向 约有70%-80%发病早期有不同程度出血表现 特点：多部位，无法用原发疾病解释出血突然一般止血药物治疗无效,临床表现,（二）微循环衰竭或休克（1）微血栓血液回流（2）出血过多血容量（3）心输出量：心脏或肺部血栓，酸中毒（4）血管扩张和毛细血管通透性 激肽和补体系统激活组胺、激肽释放外周阻力毛细血管通透性 FDPs A,B,C 组胺，激肽,（三）微血管栓塞： 微血管栓塞分布广泛，发生率40%70%。 浅层栓塞：表现为皮肤发绀，进而发生坏死、脱落、多见于眼睑、四肢、胸背及会阴部，粘膜损伤易发生于口腔、消化道、肛门等部位，呈灶性或斑块状坏死或溃疡形成。 深部器官栓塞：；多见于肾、肺、脑等
12、脏器，可表现为急性肾衰竭、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压综合征等。（四）微血管病性溶血： 可表现为进行性贫血，贫血程度与出血量不成比例，偶见皮肤、巩膜黄染。约见于25%的患者。（五）原发病临床表现,临床表现,实验室检查,（1）血小板呈进行性下降。（2）血浆凝血酶原时间（PT）延长（延长3秒以上）。（3）部分凝血活酶时间（APTT）（延长10秒以上或缩短3秒以上）。（4）纤维蛋白原含量降低（常1.5g/L）。（5）因子、活性降低。（6）血浆纤维蛋白肽A升高。（7）鱼精蛋白副凝（3P）试验阳性。（8）乙醇胶试验阳性。,（9）纤维蛋白（原）降解产物（FDP）增多（20mg/L）。（10）D-二聚体含量
13、升高（阳性）。（11）优球蛋白溶解时间缩短。（12）纤溶酶原（Fib）含量降低。（13）外周血涂片 可见2%的破碎红细胞。（14）抗凝血酶（AT-）活性降低（正常85%）。（15）血浆血小板激活的分子标志物-TG、PF4升高,血浆GMP-140分子数增多。（16）凝血酶碎片（F1+2）升高。（17）可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）阳性。,血小板计数，PLT,参考值：（100-300）*109/L临床意义：1）PLT减少：生成减少：AA，急性白血病；破坏或消耗增多：ITP，SLE，DIC；分布异常：肝硬化，脾大2）PLT增多原发：CML；继发：急性慢性炎症，缺铁性贫血,原 理 XII 因子活
14、化剂 Ca2+ 、磷脂（替代PF3） 血浆 参考值 21-40秒（或与正常对照相差5秒以内） 正常对照10s以上者 延长 正常对照5s以上者 缩短,一、活化部分凝血活酶时间,（activated partial thromboplastin time,APTT）,延长： 1. 主要检测内源性途径的凝血因子缺陷 （如、/血友病甲、乙、丙） 2. 其次检测第二、三阶段因子，如凝血 酶原、纤维蛋白原 3. 严重肝病、DIC. 4. 循环中抗凝物质增多 5普通肝素应用的首选监测指标,意义,原 理 组织因子(兔脑、胎盘、肺组织浸液) Ca2+ 血浆参考值 9-14s 超过正常值3s为异常,二、血浆凝血酶
15、原（Prothrombin time, PT）,意 义,为外源性途径的筛选试验延长： 1因子II、V、VII、X 单独或联合缺乏 2严重纤维蛋白原降低（尤其1g/L时） 3Vitk缺乏症、严重肝病 4纤溶亢进（如DIC后期） 5循环中抗凝物质增加，如 SLE 6口服抗凝剂的首选监测指标：INR 2-3,三、凝血酶凝固时间（thrombin clotting time, TT）,原 理 标准凝血酶、血浆 参考值 16-18s 超过正常对照3s为延长,意 义,主要检测凝血过程第三阶段 1纤维蛋白原质与量异常 2FDP增多，如纤溶亢进 3循环中抗凝物质增多，如AT-、肝素样物质 4异常球蛋白增多，如
16、多发性骨髓瘤,四、血浆纤维蛋白原定量,参考值 双缩脲法：2-4g/L 4g/L为异常意 义 减少： 1先天性纤维蛋白原缺乏症 2DIC（消耗过多） 3严重肝病 增高： 1高凝状态：血栓性疾病，急性炎症 手术创伤、恶性肿瘤等 2生理性：部分正常老人，妊娠晚期,纤溶系统的检测血浆纤维蛋白降解产物，FDP,原理和方法：FDP是来自于纤溶酶降解纤维蛋白（原）的一组片段。FDP的量不仅反映体内纤溶酶活性，也可通过FDP成分测定了解其来源，进而分析是否存在大量的凝血酶生成。通常与D-二聚体同时检测。 参考值：5mg/L临床意义：主要见于继发性纤溶活性增强，如DIC、严重感染、休克、恶性肿瘤、大手术后、深静
17、脉血栓、肺梗塞、溶栓治疗期。FDP增高对DIC诊断有重要价值，其灵敏度达100%，原发性纤溶时FDP亦显著增高,3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验(Plasma protamin paracoagulation test ),3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验(Plasma protamin paracoagulation test ),3P试验：血浆鱼精蛋白副凝试验(Plasma protamin paracoagulation test,原理：FDP结合可溶性纤维蛋白单体，使之不凝固。鱼精蛋白可使之解离释放出纤维蛋白单体，后者自行聚合为可见的纤维状物，为阳性。参考结果：阴性临床意义：1）阳性 见于
18、DIC的早、中期，但在恶性肿瘤、上消化道出血、外科大手术后、败血症、肾小球疾病、人工流产、分娩等也可出现假阳性。2）阴性 见于正常人、晚期DIC和原发性纤溶症。,D-二聚体检查,D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白的产物。一般情况下，纤维蛋白比纤维蛋白原更易被纤溶酶分解。原理：只有当纤维蛋白原首先被凝血酶分解产生纤维蛋白多聚体，然后纤溶酶分解纤维蛋白多聚体，最后才能生成D-二聚体。意义：反应继发性纤溶亢进的重要指标。 在原发性纤溶亢进时，血中FDP,但D-二聚体并不增高。如子宫、肺、前列腺等富含纤溶酶原激活物，当这些器官受损时导致的纤溶亢进。(大量Pln直接使FbgFDP, 故D-二聚体不高),纤溶
19、系统的检测血浆D-二聚体测定，D-D,原理：D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶溶解下产生FDP的一个片段，是交联纤维蛋白被纤溶酶降解的特异性分子标志物，为继发性纤溶特有的代谢物。参考结果：阴性；ElISA法 2000 gL以上，敏感性可达100%溶栓治疗：溶栓治疗时FDP和D-dimer增高，溶栓完全后D-dimer下降，但FDP并不下降原发性纤溶亢进D-dimer不增加,诊断,治疗,DIC治疗原则：目前的观点认为，原发病的治疗是终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。在某些情况下， 凡是病因能迅速去除或控制的DIC患者，凝血功能紊乱往往能自行纠正。但多数情况下，相应的治疗，特别是纠正凝血
20、 功能紊乱的治疗是缓解疾病的重要措施。,治疗,DIC的主要治疗措施： 1.治疗基础疾病及去除诱因：根据基础疾病分别采取控制感染、治疗肿瘤、积极处理病理产科及外伤等措施，是 终止DIC病理过程的最为关键和根本的治疗措施。,2.抗凝治疗,抗凝治疗的目的是阻止凝血过度活化、重建凝血-抗凝平衡、中断DIC病理过程。一般认为，DIC的抗凝治疗应在处理基础疾病的前提下，与凝血因子补充同步进行。临床上常用的抗凝药物为肝素，主要包括普通肝素和 低分子量肝素。(1)使用方法： 普通肝素：一般不超过12500U/d，每6h用量不超过2500U，静脉或皮下注射，根据病情决定疗程，一般连用3 5d。 低分子量肝素：剂
21、量为30005000U/d，皮下注射，根据病情决定疗程，一般连用35d。,2.抗凝治疗,(2)适应证： DIC早期(高凝期)。 血小板及凝血因子呈进行性下降，微血管栓塞表现(如器官功能衰竭)明显者。 消耗性低凝期但病因短期内不能去除者，在补充凝血因子情况下使用。 除外原发病因素，顽固性休克不能纠正者。 (3)禁忌证： 手术后或损伤创面未经良好止血者。 近期有严重的活动性出血。 蛇毒所致DIC。 严重凝血因子缺乏及明显纤溶亢进者。,2.抗凝治疗,(4)监测：普通肝素使用的血液学监测最常用者为APTT，肝素治疗使其延长为正常值的1.52.0倍时即为合适剂量。 普通肝素过量可用鱼精蛋白中和，鱼精蛋白
22、1mg可中和肝素100U。低分子肝素常规剂量下无需严格血液学监测,3.替代治疗,替代治疗以控制出血风险和临床活动性出血为目的。适用于有明显血小板或凝血因子减少证据且已 进行病因及抗凝治疗、DIC未能得到良好控制、有明显出血表现者。 (1)新鲜冷冻血浆等血液制品：每次1015ml/kg，也可使用冷沉淀。纤维蛋白原水平较低时，可输入纤维蛋白原： 首次剂量2.04.0g，静脉滴注。24h内给予8.012.0g，可使血浆纤维蛋白原升至1.0g/L。(2)血小板悬液：未出血的患者PLT20109/L，或者存在活动性出血且PLT50109 /L的DIC患者，需紧急输注 血小板悬液。 (3)F及凝血酶原复合物：偶在严重肝病合并DIC时考虑应用,4.其他治疗：,(1)支持对症治疗：抗休克治疗，纠正缺氧、酸中毒及水电解质平衡紊乱。 (2)纤溶抑制药物治疗：临床上一般不使用，仅适用于DIC的基础病因及诱发因素已经去除或控制，并有明显纤溶 亢进的临床及实验证据，继发性纤溶亢进已成为迟发性出血主要或唯一原因的患者。 (3)糖皮质激素治疗：不作常规应用，但下列情况可予以考虑： 基础疾病需糖皮质激素治疗者。 感染中毒性休克合并DIC已经有效抗感染治疗者。 并发肾上腺皮质功能不全者。,
