1、,2018年 5 月 19日,特殊病人的抗结核治疗,浙江大学附属第一医院感染病科传染病诊治国家重点实验室,徐凯进,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的预防性抗结核治疗,移植合并结核患者的治疗,终末期肾病合并结核患者的治疗,艾滋病合并结核的治疗,妊娠合并结核的治疗,结核潜伏性感染（LTBI）定义,潜伏性结核分枝杆菌感染（ Latent Mycobacterium tuberculosis Infection ，LTBI）为机体内感染了结核分枝杆菌，存在针对MTB的免疫反应，但没有发生活动性结核病（ATB），没有临床细菌学或者影像学方面活动结核的证据,WHO在2018年4月发布LTBI管理的指南
2、新的结核病分类标准（WS196-2017）正式将LTBI纳入,LTBI正式纳入结核病诊断分类,不同高危人群ATB和LTBL发生率,Haileyesus Getahun, et. al. N Engl J Med. 2015 May 28;372(22):2127-35.,免疫功能正常人群LIBT的诊断,TSTIGRATST/IGRA两步法,需综合考虑病史、TST或IGRA结果，胸部影像检查，体格检查，特定的环境、痰液化验等。,免疫缺陷人群中LTBI诊断,IGRATST+IGRA不推荐TST阴性结果排除LTBITST阳性结果可以表明LTBI,需综合考虑病史、TST或IGRA结果，胸部影像检查，体
3、格检查，特定的环境、痰液化验等。,LTBI预防治疗方案,没有接触史重点人群LTBI预防性治疗推荐,必需给予预防性治疗的LTBI：HIV感染者 （A）实体器官移植术后在使用或将使用免疫抑制剂者 (B)2年内的新的MTB感染（TST阳转/TSPOT阳转）将要使用TNF拮抗剂者,有接触史重点人群LTBI预防性治疗推荐,HIV感染者有明确的结核病人接触史不管LTBI检测的结果都必需给予治疗,必需先给予治疗包括在检测窗口期（接触后8-10周）直至2次TST/TSPOT阴性后停止：实体器官移植术后在使用或将使用免疫抑制剂者 (B)将要使用TNF拮抗剂者,陈旧性结核的预防性治疗推荐,无结核治疗史但CXR提示
4、有陈旧性肺结核，不管TSPOT/TST的结果如何，必需给予预防性治疗的LTBI（A）：HIV感染者 实体器官移植术后在使用或将使用免疫抑制剂者将要使用TNF拮抗剂者,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的预防性抗结核治疗,移植合并结核患者的治疗,终末期肾病合并结核患者的治疗,艾滋病合并结核的治疗,妊娠合并结核的治疗,移植病人易合并结核,SOT术后结核病发生率高于正常人群2074倍，病死率高达31%SOT术后结核病发病率与移植器官种类密切相关，肺移植后结核病发病风险是其他器官移植的5.6倍，肾移植后结核病发病率为0.562.61，肝移植为0.472.3,实体器官移植（solidorgan tra
5、nsplantation SOT）患者是结核病高危人群,活动性结核是器官移植和捐献的禁忌证曾经有肺结核病史并接受过足量正规治疗可以行器官移植,体外受精和胚胎移植后,体外受精和胚胎移植(IVF-ET)采用促性腺激素释放激素激动剂联合促性腺激素进行控制性超排卵，胚胎移植，并肌内注射黄体酮，易诱发结核活动,台湾350例进行HSCT的患者中8例(2.29%)ATB，香港183例骨髓移植术后患者，其中10例(5.5%)感染ATBHSCT后MTB感染患者的临床特点，异体HSCT常见，HSCT后ATB发病的中位时间为移植后6个月(11 d至9年)，以肺结核为主(80%)，病死率为25%,骨髓移植,造血干细胞
6、移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT )，结核高危人群,SOT并发结核的原因,移植后结核感染主要途径有三条移植前潜在结核感染的激活接触外界结核菌引起原发性感染通过供体器官传染大多数属于第一种情况第3种情况不到5,在移植前对受者进行常规TST或IGRA筛查对于LTBI供、受者进行预防性抗结核治疗，是防止其发展为活动性结核病的有效措施预防性抗结核治疗不一定非要在移植前完成,移植的供受体均应接受LTBI筛查,SOT合并结核的特点,约2/3结核病发生在移植后1年内，中位时间为611个月继发性肺结核占51，肺外结核占16，血行播散型肺结核占33
7、SOT合并结核病致死率达1940，是普通结核病患者总体致死率的10倍由于抗结核药物和免疫抑制剂复杂的药物相互作用，使移植物丢失率高达33.3发生播散型结核病的SOT受者多见于供者来源的感染发热较为常见，64局灶性结核病患者以发热为首发表现，91播散型结核病患者具有发热症状,移植后活动性结核病治疗注意点,强化期+巩固期强化期应不少于4种有效药物，其中至少2种杀菌药巩固期包含2-3种有效药物，其中至少2种杀菌药病情基本控制（痰菌转阴、影像学明显吸收、症状基本消失）是切换的标准治疗个体化方案设计是需要兼顾患者结核病情、机体状态、移植用药等疗程常常需要适当延长（有报道治疗少于9个月的患者病死率增高，治
8、疗大于12个月者极少复发）,利福霉素类药物对抗排异药物浓度影响,利福霉素类抗结核药物与免疫抑制剂之间代谢干扰明显，主要是利福平与钙调磷酸酶抑制剂(CNI)和雷帕霉素靶蛋白抑制剂(mTORi)的相互作用，服用利福平时CsA的用量一般要增加11.5倍可使用利福喷丁代替利福平监测CNI和mTORi血药浓度,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的预防性抗结核治疗,移植合并结核患者的治疗,终末期肾病合并结核患者的治疗,艾滋病合并结核的治疗,妊娠合并结核的治疗,慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)和透析患者感染结核的风险增加，是结核病的易患人群长期接受血液透析的患者结核感染发
9、生率比普通人群高12倍肾脏移植术后结核感染发生率比普通人群高50倍,终末期肾病是结核的高发因素,CKD患者结核特点,免疫力低下肾上腺皮质激素及免疫抑制剂使用25-羟维生素D3缺乏透析不充分,CKD患者肺外结核十分常见腹膜透析患者腹膜结核也常见，出现疑似结核症状或体征时应注意鉴别诊断CKD患者抗结核治疗副反应比普通结核患者明显增高,肾移植,2011年1月至2017年4月在中国浙江大学第一附属医院传染病科进行肾移植术后的结核感染情况，并探讨诊断延误和死亡的相关因素肾移植后发烧超过2周的患者或使用抗生素2周以上的患者可能需要进行诊断性抗结核治疗,肾功能对抗结核药物代谢的影响,异烟肼给药剂量的9和30
10、分别通过肝脏快速和慢速乙酰化代谢为低活性化合物然后通过肾脏排泄肾衰竭时异烟肼乙酰化减慢半衰期延长45，易出现神经毒性血液透析中异烟肼的清除率大约为150mlmin，5h血液透析可清除总量的73，故应在透析结束后给药,利福平血浆中80与蛋白结合，大部分经肝脏代谢成无活性的甲酰基利福平排除，在各期CKD患者，不需要调整剂量利福平不被透析清除，透析不影响其药代动力学利福喷丁主要经粪便排泄，在肾功能不全患者中利福喷丁不需要调整剂量，建议在透析后间期给药,肾功能对抗结核药物代谢的影响,吡嗪酰胺血浆蛋白结合率1020，仅34以原型从肾排泄，在肝脏代谢，半衰期9l0h尿毒症患者有药物蓄积或排泄延迟现象，有效
11、血药浓度可以维持在48h后，故CKD45期患者药物剂量应适当调整单次血液透析可使血药浓度下降45，推荐透析前24h或透析后服药,肾功能对抗结核药物代谢的影响,乙胺丁醇在血浆中20与蛋白结合，半衰期34h，80以原型从肾脏排泄，故肾功能不全患者排泄明显减少GFR小于70mlmin需要调整剂量，透析患者用量为非肾病患者的一半乙胺丁醇最大副作用为球后视神经炎，CKD患者发生频率比常人高乙胺丁醇可部分经血液透析清除，建议每周3次用药者在透析结束时用药,肾功能对抗结核药物代谢的影响,氧氟沙星、环丙沙星依赖肾脏清除，用于CKD或透析患者时应适当减量，血液透析对此类药物清除效果差，透析后不需要补充,肾功能对
12、抗结核药物代谢的影响,利奈唑胺肾脏清除率约3050mlmin，血浆半衰期为356h，仅30以原形经肾脏排泄，其余70主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化，即非酶途径代谢，与细胞色素P450系统无关。由于吗啉环氧化酶广泛存在于机体内，因此利奈唑胺的代谢清除基本不受肝肾功能影响GFR30 mlmin者慎用,肾功能对抗结核药物代谢的影响,肾功能不全时抗结核药剂量推荐,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的预防性抗结核治疗,移植合并结核患者的治疗,终末期肾病合并结核患者的治疗,艾滋病合并结核的治疗,妊娠合并结核的治疗,结核病是HIV 感染者最常见的机会感染之一,是HIV 感染者疾病进展的重要影响因素WHO
13、数据显示，2015 年35% 的艾滋病相关死亡是由于结核病非洲、亚洲、欧洲、拉丁美洲和美国MTB/ HIV 合并感染率分别为31. 25%、17. 21%、20. 11%、25.06% 和14. 84%中国大陆HIV 感染者和艾滋病患者中结核病的患病率分别为7.2%和22. 8%,艾滋病与结核是死亡两兄弟,利福霉素对抗HIV药物浓度影响,利福霉素对抗HIV药物浓度影响,RIP与EFV的方案具有较好效果与较低副反应，使用含RIF的ART推荐方案为：TDF+3TC+EFV,利福布丁可以与蛋白酶抑制剂，但需要调低剂量0.15g/d,结核相关免疫重建炎症综合征,结核相关免疫重建炎症综合征(TB-IRI
14、S)，临床上主要为治疗矛盾型IRIS ( Paradoxical IRIS) 治疗矛盾型IRIS 多见,接受ART 后免疫系统对炎症反应能力的增强,在最初的几个月内(通常发生于ART 后的1 3 个月),症状可能加重IRIS 发生的比例为7% 36%,尤其发生在基线CD4 + T 淋巴细胞计数100 个/ L 以及在抗结核治疗的头2 个月内就开始接受ART 的患者除发热外,患者可有胸膜浸润或者出现新结核病灶,同时纵隔淋巴结或外周淋巴结肿大,皮肤或内脏出现结核脓肿、结核性关节炎或骨髓炎等,IRIS 治疗注意点,原则上应首先治疗结核,待患者显示较好的临床治疗效果并完成强化期治疗后,再开始ART I
15、RIS 通常具有自限性,对于轻度的IRIS 可使用非甾体类解热镇痛药物,如布洛芬进行治疗,无需调整抗病毒和抗结核治疗方案对重度IRIS 患者可使用泼尼松(1. 25 mg/kg/d,即50 80 mg/ d)治疗2 4 周,后逐渐减量,在6 12 周将激素逐渐减量直至停用,1,2,3,4,5,特殊人群LTBI的预防性抗结核治疗,移植合并结核患者的治疗,终末期肾病合并结核患者的治疗,艾滋病合并结核的治疗,妊娠合并结核的治疗,妊娠与结核,结核是不孕不育的常见原因妊娠又是结核的触发与加重因素,有文献报道手术发现盆腔结核的女性中3/4为原发不孕，所以对于无明显诱因出现双侧输卵管阻塞、月经量少的原发不孕
16、女性，不要忘了排除结核的存在,妊娠可诱发静止性肺结核复发或病情加重，甚至全身播散患有活动性肺结核的孕妇，结核杆菌可通过感染胎盘，引起绒毛膜羊膜炎，影响胚胎、胎儿发育，诱发流产、早产、宫内感染、胎儿生长受限、死胎及新生儿死亡的几率增加,INH 属FDA 分类C,对胎儿无明显致畸作用,美国胸科协会建议对于妊娠合并肺结核患者,INH 为治疗首选药物,应加用维生素B6美国CDC推荐INH300mg/日,口服,并补充维生素B6,疗程9个月，作为孕妇LTBI的治疗RFP属FDA 分类C,能通过胎盘进入胎儿体内。妊娠晚期应用本品,脐血/母血药物浓度比值为0.120.33RFP 能经乳汁排泄,母乳/母血药物浓
17、度比值为0.2，近临产期应用RFP可能增加新生儿出血病的发生率,故对新生儿应使用维生素K1 作预防,孕妇合并结核时的用药,PZA 属FDA 分类C,易通过血脑屏障,能渗入人体细胞内,为细胞内杀菌药,PZA 常作为一线的抗结核杀菌药物,PZA 对妊娠尤其胎儿的毒副作用尚不清楚,应谨慎使用EMB属FDA分类B，未发现EMB对胎儿视神经发育的损害,表明EMB对子宫内胎儿发育无影响，为妊娠合并结核的首选治疗药,孕妇合并结核时的用药,SM 属FDA 分类D,对于妊娠期的胎儿有很大影响,高达17%的婴儿有第八对颅神经损害,包括从轻度的听力障碍到双耳听力丧失。因此,在妊娠的全过程中应禁用SM,孕妇合并结核时
18、的用药,妊娠前3个月处理,患者病情轻,不排菌,结核中毒症状不明显并能坚持在妊娠3个月后开始化疗患者病情较重,如血行播散性肺结核、结核性脑膜炎伴胸腔积液或肺内病变严重等,必须在妊娠3个月以内立即化疗者,最好劝其终止妊娠,但一定要在充分抗结核治疗基础上,至少结核中毒症状等得到改善或缓解后,采取择期人工流产,尽可能避免患者因为人工流产所造成结核病的播散。,妊娠3个月后处理:妊娠3个月以后发现肺结核病开始化疗,此期对胎儿的影响较妊娠3个月以内相对小,一旦确立诊断,立即行抗结核化学药物为主的治疗,妊娠3个月后处理,病例,患者王？华，女，31，因“发热1月，乏力纳差2天”入院。 患者1月前无明显诱因下出现
19、发热，测体温38，当时孕22+周，无恶心呕吐，无头晕乏力，无腹痛腹胀，无阴道流血流液等不适，未就诊。后患者反复发热，体温不详，半月前患者出现下腹痛，伴阴道流血流液，至当地医院就诊，予抗炎降温治疗（具体不详），患者出现感染性休克（具体不详），10天前行子宫下端剖宫取胎术，转至余杭第一人民医院ICU住院，查腹部B超示：左侧胸腔积液，腹腔少量积液；肺部CT示：两肺弥漫粟粒状密度增高影，肺水肿可能。两侧胸腔积液伴左下肺局部膨胀不全；ALT14.0IU/L，AST44.0IU/L，TB8.4umol/L，白蛋白23.2g/L，肌酐43.0umol/L，痰抗酸杆菌阳性，脑脊液生化：总蛋白566mg/L，白
20、蛋白222mg/L，葡萄糖2.3mmol/L，钾2.4mmol/L，钠142mmol/L，氯121mmol/L，腺苷脱氨酶4.60U/L，白细胞10*106/L。结核分支杆菌核酸测定阳性，考虑血行播散性肺结核，遂转至红会医院，予美罗培南针、斯沃针抗感染，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星针抗结核及护肝等治疗，今复查肌酐73.4umol/L，TB92.90umol/L，DBIL71.1umol/L，白蛋白31.2g/L，ALT224U/L，ALT1324U/L，Hb99g/L，PLT360*109/L，PT55.6s，INR4.36，APTT111.2s。体征：体温：37.6，心率1
21、09次/分，呼吸34次/分，血压123/80mmHg。神志清，精神软，皮肤未见明显无黄染，巩膜轻度黄染，全身浅表淋巴结未及肿大。气管居中，胸廓无畸形，两肺呼吸音粗，可及湿罗音，心律齐，未及明显病理性杂音。腹平软，稍膨隆，下腹正中可见一长约15cm新鲜瘢痕，愈合可，全腹轻压痛，无反跳痛，Murphy征阴性，双下肢无水肿，神经系统检查阴性。辅助检查：2016-12-09查血常规：白细胞计数10.510E9/L，中性粒细胞(%)81.9%，淋巴细胞(%)6.2%，红细胞计数3.3410E12/L，血红蛋白93g/L，血小板计数33910E9/L。2016-12-09查血浆氨测定(急诊)：血氨44mol/L。2016-12-09查凝血功能常规检查+D-二聚体：国际标准化比值5.18，纤维蛋白原1.08g/L，活化部分凝血活酶时间121.8秒，凝血酶原时间55.1秒，D-二聚体17455ug/LFEU。,20161213肺部CT,20170111肺部CT,谢谢大家！,
