1、甘露醇应用指南,山东省肿瘤医院 ICU 宋宜祥,复习一下脑出血脑水肿相关知识,由于甘露醇的应用多见于急性脑外伤病人，特别是脑出血病人。所以有必要和大家复习一下相关知识。,脑出血脑水肿的形成及发展,脑出血后脑水肿的形成涉及一系列机制，水肿通常在起病3小时内形成，72小时达到高峰，随时间推移至少经历3个阶段：超早期（起病数小时内）水肿形成是因为流体静力压和血凝块回缩所致；第二阶段（2天内）涉及凝血级联反应和凝血酶的作用；第三阶段（3天及以后）的水肿形成是红细胞溶解和血红蛋白释放所致。,1：凝血酶与脑水肿,凝血酶在血肿周边水肿中的作用已经得到动物实验和人体研究的证实，凝血酶具有神经毒性介质的所有三大
2、特征：（1）凝血酶对脑是一种毒性物质，将其注入基底节后能引起脑水肿。（2）在血凝块中，凝血酶原转化成凝血酶的量与周围水肿程度一致。（3）凝血酶的特异性抑制剂能够明显减轻ICH后脑水肿形成。凝血酶还可破坏血脑屏障。,2：炎症反应促进脑水肿的形成,动物试验证实，ICH后存在炎症反应。在脑水肿形成过程中炎症介质如白细胞三烯C4(LTC4),白细胞介质6(IL6),干扰素（IFN-),TFN和氧自由基等起作用。研究ICH血肿周围组织BBB，糖代谢，氧自由基与脑水肿的动态关系发现，在脑水肿形成的中期（24-48h）水肿主要是BBB受损通透性增加所致；在后期（72h）则主要脑组织代谢紊乱和氧自由基所致。,
3、3：血红蛋白和血浆蛋白对水肿形成的影响,ICH患者血肿形成后，血液本身释放的某些成分可能是血肿周围组织水肿的物质基础。正常情况下，脑组织细胞间隙中的血浆蛋白含量非常低，但ICH后患者血肿周围细胞间隙中却可见血浆蛋白沉积，这可导致细胞间隙胶体渗透压增高，使水分进入血肿周围组织而产生水肿。,4：ICH后血肿周围缺血,血肿周围脑组织缺血曾被认为是出血后继发性神经损伤的主要原因，但陆续有研究提出相反的看法。Kidwell等的研究表明，血肿周围未发现局灶性脑缺血，而是出现弥漫性低灌注。Mayer等对23例急性期(18h）和亚记性期（72h）患者进行动态CT和SPECT检查发现，ICH发生最初几小时血肿周
4、围组织缺血已很明显，而急性期和亚急性期ICH的血肿并没有发生明显变化，而平均水肿体积增加36%，血流缺乏区容积平均减少55%，且CT水肿区多与SPECT灌注缺损区相对应，证实血肿周围组织缺血是造成水肿的原因之一。,脑出血早期血肿扩大的发生率，发生时间，发生机制及影响因素,1：血肿扩大的判断标准2：血肿扩大的发生率和发生时间3：血肿扩大的发生机制及影响因素,1：血肿扩大的判断标准,早期血肿扩大过程不超过起病后24h，血肿扩大的判定有赖于CT检查，目前尚无统一的判定标准。Fujii等提出的标准是血肿体积超过原有体积的50%且大于2ml，或血肿增加超过20ml。Kazui等认为血肿扩大1.4倍或12
5、.5ml为血肿扩大标准。Brott等认为血肿体积增加33%即可判定为血肿扩大。,2：血肿扩大的发生率和发生时间,至于血肿扩大发生的时间，不同研究的结果较为一致。一般认为血肿扩大的高发时间是发病后6h内，少数发生在6-24h之间，24h以后几乎不再出现血肿扩大。,3：血肿扩大的发生机制及影响因素,血肿扩大的机制尚不清楚，一般认为血肿扩大来自病变部位血管存在活动性出血或早期再出血。但也有证据表明血肿扩大是出血灶周围坏死和水肿组织内的继发性出血，而不是破裂血管的继续出血。根据文献报道，血肿扩大可能与血压增高的程度，凝血功能，出血部位，血肿形态等因素有关。,缺血性脑水肿的发生机理,脑组织的液体含量较多
6、，引起脑容积增大称为脑水肿。脑梗塞后脑水肿有二类：细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。前者发生于缺血后13天；后者发生于16天，第34天为高峰。,(1)血管源性脑水肿,为最常见的一种，见于脑外伤、肿瘤、出血、梗塞等，主要发病机制为毛细血管通透性增高。特点是白质的细胞间隙有大量液体积聚(细胞外间隙扩大)且富含蛋白质。灰质无此变化。灰质主要出现血管和神经元周围胶质成分肿胀(胶质细胞水肿)。血管源性脑水肿的基本发病机制是微血管通透性增强。血脑屏障(毛细血管紧密联结、外周胶质细胞包围)正常时，组织液几乎不含蛋白、水肿液含较多蛋白质，表明微血管通透性增高。用铁蛋白作示踪剂发现，水肿液是径内皮细胞和细胞之间的
7、通道渗出并扩展的。通透性增高的机制可能与5HT及自由基损伤了内皮细胞有关。,(2)细胞毒性脑水肿,此类脑水肿，微血管通透性不增高，目前认为是脑细胞摄水增多而致肿胀。急性缺氧时，ATP生成减少，依赖ATP供能的钠泵活动减弱，Na不能向细胞外主动转运，水分进入细胞内以恢复平衡，造成过量的Na和水在细胞内积聚而致脑水肿。有资料表明自由基使脑细胞膜多价的不饱和脂肪酸过氧化，从而损伤膜的结构和功能，在细胞中毒性脑水肿发生上起重要作用。细胞毒性脑水肿特点：水肿液主要分布于细胞内。包括神经细胞，神经胶质细胞和血管内皮细胞等。细胞外间隙不但不扩大，反而缩小，灰质虽有弥漫性病变分布，但主要变化见于白质。此种脑水
8、肿主要见于多种原因引起的急性缺氧如心跳骤停、窒息、脑循环中断。,意义,由于脑水肿和脑细胞坏死是脑功能障碍的主要原因，脑细胞坏死是不可逆的，因而防治脑水肿则是临床上治疗的重点。,甘露醇的药理机制和特点,20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量为182，是尿素的三倍，PH值为5-7。为高渗透压性脱水剂，无毒性，作用稳定。甘露醇：97%经肾小球迅速滤过利尿、高渗透压压差水分从脑组织及脑脊液中向血循环移动降低颅内压。此外，甘露醇还是一种较强的自由基清除剂。一般在静脉注射后20分钟内起作用，2-3小时降压作用达到高峰，可维持4-6小时。常用剂量为0.25-0.5克/kg次成人一次用量。,副作用,多年的临床实
9、践证明，甘露醇除了能引起低钾，诱发或加重心衰，血尿、肾功不全、肾功衰竭及过敏反应外还具有下列并发症：使脑水肿加重：甘露醇脱水降颅压有赖于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常脑组织内的水分，而对病损的脑组织不仅没有脱水作用，而且由于血脑屏障破坏，甘露醇可通过破裂的血管进入病灶区脑组织内，造成病灶内脑水肿形成速度加快，程度加重。颅内压反跳明显：当血液内的甘露醇经肾脏迅速排出后血液渗透压明显降低从而使水分从血液内向脑组织内移动颅内压重新升高。颅内再出血加重：甘露醇造成再出血的主要原因为甘露醇使血肿外的脑组织脱水后，可使血肿-脑组织间的压力梯度迅速加大，脑组织支撑力下降，从而使早期血肿扩大；另一方面由于
10、甘露醇将脑组织液迅速吸收入血液内发生短时的高血容量，使血压进一步升高，加重活动性脑出血。,其脱水剂的应用原则,(1)根据病人的临床症状和实际需要，决定脱水剂的用量和用法。并密切观察颅内压的动态变化，调整治疗方案，做到有效控制，合理用药。(2)有意识障碍者，提示病灶范围较大，中线结构已受影响，可给予20%甘露醇125毫升，静脉滴注，q4-6h，并观察病情和意识障碍的动态改变，注意用药后症状是否缓解，以便调整用量和用药间隔时间。(3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌张力逐渐降低，出现对侧锥体束征或去大脑强直样反应时，为病灶扩大或中线结构移位加重的征象。除应给予20%甘露醇250毫升静脉滴注，进行积极
11、的脱水治疗外，并应加用速尿40mg,并可短期内加用地塞米松1020毫克静脉滴注，每日12次，以上两药可同时或交替应用。(4)临床症状较轻，病人神志清楚，无剧烈头痛、呕吐，眼底检查未见视乳头水肿者，尤其是腔隙性脑梗死或小灶脑梗死可暂不用脱水剂。,总 结,1 用药时机2 滴速问题 3 用量问题4 使用多长时间5 甘露醇的反跳机理及防范措施,用药时机,不推荐甘露醇用作预防脑水肿。目前对甘露醇的使用时机还没有统一的观点，还有待于大规模的前瞻性研究。我们认为对脑出血患者甘露醇的应用时机，应考虑患者病情及血肿的大小及部位等，注意个体化。对于脑出血：这个时间窗应是指从血管破裂出血开始到形成凝血栓子不再出血为
12、止。在这段时间内应用甘露醇是危险的。因为高渗的甘露醇会逸漏至血肿内，血肿内渗透压随之增高，加剧血肿扩大，对脑细胞损害加重，并有可能酿成恶果。一般6h后使用，但不能一概而论，要根据具体情况。只要有活动性颅内出血，甘露醇应用就是禁忌。,用药时机,1. 以下情况适宜脱水治疗： （1）当患者出现颅内高压症时（头痛、呕吐、意识障碍） （2）影象学上显示病变广泛 （3）脑卒中病灶大 （4）脑水肿明显 （5）脑室受压 （6）脑疝强烈脱水2. 下列情况不宜进行脱水治疗： （1）脑卒中病灶小 （2）无明显脑水肿 （3）远离中线结构 （4）无颅内高压表现,滴速问题,滴速越快，血浆渗透压就越高，脱水作用就越强，疗效
13、会越好。然而要注意患者的基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全的患者，滴速过快可能导致致命疾病的发生。短暂的血容量升高可能引起急性心功能不全；过多的利尿可导致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，会引起急性心肌梗死、脑梗塞。过快的滴速可能对肾功能有损伤作用。一般要求在20min内滴完。要根据每个患者的不同情况而定。,用量问题,甘露醇作为降颅压药应用于临床由来已久,但对其用药剂量尚有争论,目前有以下几种观点:1 使用甘露醇主张大剂量1.0g/kg。 他们认为对重症颅内压升高的患者,如需要迅速有效地降低颅内压时,甘露醇剂量以1.0g/kg为宜,用药时间应在120分钟内重复给药。2 有人主张使用小
14、剂量甘露醇(0.20.5g/kg)。认为小剂量甘露醇降低颅内压作用与大剂量相似,且可避免严重脱水、渗透失衡以及在大剂量时发生甘露醇外渗。临床观察均发现采用0.5g/kg的小剂量甘露醇治疗急性脑血管病,疗效与大剂量相仿,且无毒副作用发生。采用首剂甘露醇0.75g/kg,以后每2小时给0.25g/kg或直到血浆渗透压超过310mOsm/L,这种有规律和频繁使用甘露醇,颅内压变化较平稳。,用量问题,目前多数学者认为,急性脑血管疾病患者往往合并心肾功能的损害,大剂量甘露醇使肾血管收缩增加心肾负担。小剂量甘露醇扩容,利尿,扩张肾血管,对肾脏有保护作用,且小剂量甘露醇降颅压作用与大剂量相似,因此小剂量甘露
15、醇治疗急性脑血管疾病是安全有效的.用量小，脱水降颅压作用就小；用量大，滴速快其副作用就相应增高。应根据患者的具体情况认真对待。小灶出血，可用20%的甘露醇125150ml较快速静滴，每日2次或q8h。比较大的出血灶或严重的缺血性脑水肿可用到125-250ml q4-8h。并要考虑其基础疾病。有心功能不全、冠心病、肾功能不全倾向的要慎用。并根据不同情况适当加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明显的心，肾疾病应优选速尿。,使用多长时间,一般73天个别严重者143天,甘露醇的反跳机理及防范措施,甘露醇的半衰期为(1.230.22)h,分布容积(Vd)为426.79ml,药物动力学特性表现在体内消除快,分
16、布不很广泛。蔡明虹等11研究表明,脑脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透过血脑屏障,并在脑脊液中滞留,当血中甘露醇浓度降低时,脑脊液中甘露醇仍保持较高浓度,形成新的渗透梯度,从而引起脑压反跳。反跳时间多在给药后1小时。进一步的研究发现,高剂量组(760mg/kg)用药11.5小时后出现不同程度的反跳现象,测脑脊液中甘露醇浓度(0.910.64)mmol/L;而低剂量组(400mg/kg)无反跳现象,脑脊液中甘露醇浓度较低为(0.650.53)mmol/L,且脑压下降百分率优于高剂量组。颅内高压患者静注甘露醇降脑压时,剂量以400mg/kg,输入速率不要超过50mg/(kgmin)为宜,这样既可达到最佳降压效果,又可防止脑压反跳。,谢谢！,
