1、磺脲类降糖药物的选择和适用人群探讨,内容提要,T2DM的胰岛细胞损害及其与血糖的关系,磺脲类药物加重细胞功能衰竭？,磺脲类药物不同病程应用的临床证据,细胞与2型糖尿病发病机制,1. Wang Z. Cell Metab. 2014, 6;19(5):872-8782. Clark A, Wells C A, Buley I D, et al. Diabetes Research, 1988, 9(4):151-9.3. Butler P C, Meier J J, Bhushan B A. Nature Clinical Practice. Endocrinology & Metabolism
2、, 2007, 3(3):758-68.,3,糖尿病发病过程中，胰岛细胞数量呈进行性减少2,2型糖尿病的病理基础1,2型糖尿病患者的细胞量减少,Butler et al. Diabetes 2003;52:10210；,糖尿病患者无论是肥胖还是体型偏瘦，其细胞复制能力均较低，且ND与TTDM之间无显著差异与非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰岛细胞凋亡显著增加（肥胖人群：3倍，偏瘦人群：10 倍）, 细胞凋亡增加是其数目减少的主要原因,Zhiyu Wang, et al,Cell Metab. 2014 May 6; 19(5): 872882,细胞凋亡理论未能完全解释相关现象,5,KATP-GOF
3、：他莫西芬诱导的胰岛素分泌缺陷小鼠模型Control：对照组，非糖尿病小鼠Untreated：未接受胰岛素疗的糖尿病小鼠Treated：接受胰岛素治疗的糖尿病小鼠糖尿病小鼠治疗：采取的是植入延时释放胰岛素微丸,TUNEL染色：细胞凋亡情况三组无显著差异Cleaved-caspase3法：细胞凋亡情况对照组和胰岛素治疗组无显著差异,TUNEL染色法检测细胞凋亡：,Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白质酶-3）测定细胞凋亡：,胰岛细胞去分化(dedifferentiation) 是导致细胞总量减少和功能下降的一个重要机制,细胞去分化学说,Talchai C, Xuan S, Accil
4、i D, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.Poster: Beta-Cell Dedifferentiation Plays a Central Role in Beta-Cell Failure in a Model of Wolfram Syndrome, Islet Biology - Apoptosis, June 13, 2016 12:00 PM,6,细胞去分化的诱导,1. Talchai C, Xuan S, Lin H V, et al. Cell, 2012, 150(6):1223-34.2. 刘婵, 郑晓雅, 等. 中国生物化学与分子生
5、物学报, 2016, 32(1):74-79.3. Puri S, Akiyama H, Hebrok M. Genes & Development, 2013, 27(23):2563-75.,细胞去分化：是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础,7,Syn，突触素(一种神经内分泌标志物)；Gcg，胰高血糖素(胰岛细胞分泌)；Ssn，生长抑素(胰岛细胞分泌)；Pp，胰多肽(胰岛PP细胞分泌)；islet，胰岛；dediff，去分化胰岛细胞,2型糖尿病患者细胞去分化增加,Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY,et al. Journal
6、 of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015.,对15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐献者的胰岛进行分析，显示与非糖尿病胰岛相比，糖尿病胰岛的细胞去分化更显著（31.9 vs. 8.7%；P0.001）,8,2型糖尿病患者的胰岛中，不含胰岛素分泌颗粒的细胞增加4倍,去分化分数：Syn+/hormone-细胞（ Synaptophysin-positive/hormone-negative cells）与Syn+（Synaptophysin-positive）细胞的比值,2型糖尿病患者的胰岛素分泌与去分化分数显著相关（r=0.55，P0.05）,细胞去
7、分化情况下胰岛素分泌减少,Cinti F, Bouchi R, Kim-Muller JY,et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015.,Zhiyu Wang, et al,Cell Metab. 2014 May 6; 19(5): 872882,降低血糖，去分化细胞可再生为成熟的细胞,10,KATP-GOF小鼠接受胰岛素治疗后，去分化的细胞可再生为分泌胰岛素的成熟细胞,ADA 2017 班廷科学成就奖（Banting奖）,“ADA 班廷科学成就奖（ Banting Medal for Scientific Achi
8、evement Award ）”是ADA最高科学奖项，以胰岛素发现者之一，诺贝尔奖得主Frederick Banting之名命名。该奖颁发给在糖尿病的机制、治疗或预防等领域具有重要、长期贡献的优秀科学工作者,ADA2017 Ban ting奖获得者,Domenico Accili 教授,表彰他在2型糖尿病的病因及发病机制研究的卓越成果,细胞去分化和转化机制贯穿糖尿病发病进程,糖尿病进展过程中的不同阶段，细胞可能出现去分化现象细胞去分化的同时，具有细胞特征的细胞增加，即细胞向细胞转化,Banting奖,临床2型糖尿病患者：细胞去分化是重要发病机制,对临床患者的研究表明：细胞去分化和转化为其他内分
9、泌细胞是2型糖尿病的重要特征,Banting奖,图3 细胞示踪结果证实糖尿病的发生是由细胞去分化所致，而非丢失（上）和人T2DM患者胰岛细胞去分化的证据（下）。,Syn阳性，激素阴性细胞比例,小 结,在T2DM病理生理基础中，细胞凋亡和细胞去分化共同导致细胞的功能衰竭；细胞去分化是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础；糖尿病中的高血糖是导致细胞去分化的重要因素，解除高糖毒性可逆转细胞的去分化；,14,内容提要,T2DM的胰岛细胞损害及其与血糖的关系,磺脲类药物加重细胞功能衰竭？,磺脲类药物不同病程应用的临床证据,Diabet Med 1998;15(4):290
10、-296,-cell 功能与2型糖尿病病程（Belfast Study）,胰岛功能与2型糖尿病进展,UKPDS 研究磺脲类药物/二甲双胍,UKPDS研究6年随访结果表明，磺脲类药物未加速患者细胞功能衰竭使用磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，细胞功能都会随病程进展呈进行性衰竭但使用磺脲类药物治疗的患者保留的细胞功能显著更多,UKPDS Study 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258.,UKPDS研究6年随访时不同治疗组患者的细胞功能,ADOPT研究：磺脲类药物/二甲双胍/TZD类药物,18,ADOPT研究结果显示，与TZD和二甲双胍相比，磺脲类药物未加速细胞功能的衰竭。
11、,Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-43.,M.A. Pfeifer et al. Am J Med 70: 579-588, 1981,2型糖尿病患者早期的胰岛素分泌反应缺失,2型糖尿病患者的细胞功能仍可被充分利用,Rahier J, et al. Diabetes Obes Metab. 2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995 Nov;44(11)1249-58.,小 结,随着2型糖尿病病程的延长，胰岛细胞数量逐渐减少，
12、胰岛细胞功能也随着血糖的控制变差逐渐减退大型临床研究证实：磺脲类药物并未加速患者细胞功能衰竭T2DM患者的细胞量的减少速度低于功能的减退，因此在不同病程的糖尿病患者，细胞的功能仍然是可以被充分利用的,内容提要,T2DM的胰岛细胞损害及其与血糖的关系,磺脲类药物加重细胞功能衰竭？,磺脲类药物不同病程应用的临床证据,8年,0年,* 格列齐特普通片160,根据患者血糖水平及病程及早优化格列齐特缓释片剂量，高效达标,5年,1. Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 175360.2. Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004
13、;34(8):535-423 .The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72.,早期强化，延缓疾病进展,早期强化治疗后Homa-值显著改善,治疗前后比较各组 P 均小于 0.05,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,早期强化治疗有效改善AIR,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,新诊断患者优化剂量，格列齐特降糖疗效与胰岛素相当,HbA1c变化：三组均较基线显著降低(P0.05)，组间无差异(P0.05),HbA1c(
14、%),CSII,MDI,OHA组*,基线,治疗后,*单用格列齐特160-320mg/d，或单用二甲双胍1000-2000mg/d，或两者联合治疗,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,格列齐特普通片160-320mg/日相当于缓释片60120mg/日,三种干预方式对血糖的控制一致,FPG,*,*,PPG,*：与治疗前比较P0.05,翁建平,李延兵.等. Lancet. 2008;371(9626):1753-60,曾龙驿，2016 ADA poster,新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础胰岛素强化治疗同胰岛素泵降糖疗效相似,新诊断2型糖尿病
15、患者格列齐特缓释片联合基础胰岛素强化治疗同胰岛素泵血糖波动无差异,曾龙驿，2016 ADA poster,单药或联合其他口服降糖药,EASYDia研究平均病程2-5年，治疗6个月后均显著降低HbA1c,First组: 平均病程2.3年; ADD组和SWICH组：平均病程5.4年90%的患者使用格列齐特缓释片60-120mg(1-2片),Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6.,Xrise研究平均病程4年，81.9%患者血糖达标,V Mohan,et al.Journal of The Association of
16、 Physicians of India. 2015;63:26-9.,77.5%的患者使用60-120mg,Guide研究平均病程5年，格列齐特缓释片显著降低HbA1c和FPG,与基线相比第9周时两组均显著降低HbA1c和FPG(P0.0001)，组间无差别与基线相比治疗27周后两组均显著降低HbA1c和FPG(P0.0001)，组间无差别,Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42.,Guide研究平均病程5年，约50%使用格列齐特缓释片90-120mg,治疗27周，格列齐特缓释片平均剂量76.2mg与格列美脲平均剂量
17、2.9mg的疗效相当格列齐特缓释片60mg与格列美脲2.3mg疗效相当,Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42.,Guide研究平均病程5年，格列齐特缓释片低血糖发生率低于格列美脲的一半,低血糖发生率(%),格列美脲(n=439),格列齐特缓释片(n=403),P=0.003,低血糖发生率,*低血糖定义为血糖水平3mmol/L,Schemthaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42.,优化剂量，或与基础胰岛素联用,长病程患者应特别注意平稳降糖,Snell-Be
18、rgeon JK, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 ;14 Suppl 1:S51-8.,病程越长低血糖与大血管风险的叠加效应越明显,细胞功能的可恢复性，使长病程患者有更多机会充分利用内源性胰岛素,Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999 Sep; 104(6): 787-94.Weir GC, et al. Ann N Y Acad Sci. 2013 Apr; 1281:92-105.,ADVANCE研究中以格列齐特缓释片为基础治疗长期控制HbA1c达标6.5%,40,ADVANCE N Engl J Med. 2008;
19、358:2560-2572.,ADVANCE研究平均病程8年，优化剂量，实现81%患者达标,Zoungas S, et al. Diabet Res Clin Pract 2010;126-133,一针一片研究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础胰岛素治疗比预混组更有效降低HbA1c和FPG,42,Diabetes Metab Res Rev 2015 Oct;31(7):725-33. doi: 10.1002/dmrr.2661. Epub 2015 Jun 16.,CGMS检测低血糖诊断标准： 轻微低血糖：血糖监测值3.9mmol/L 严重低血糖：血糖监测值2.8mmol/L,一针一片研
20、究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础胰岛素治疗比预混组低血糖发生相对少（CGMS）,43,Diabetes Metab Res Rev 2015 Oct;31(7):725-33. doi: 10.1002/dmrr.2661. Epub 2015 Jun 16.,格列齐特缓释片60-120mg剂量优化，助力高效达标,1. Zoungas S，et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2)126-33. 2. Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6. 3.Schem
21、thaner G, et al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 4. V Mohan,et al.Journal of The Association of Physicians of India. 2015;63:26-9.,68%的患者使用60-120mg3,90.7%的患者使用60-120mg2,77.5%的患者使用60-120mg4,Xrise,70%的患者使用120mg1,1.Zoungas S, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010 Aug;89(2)126-33.2.Schemthaner G, et
22、 al. Eur J Clin Invest.2004;34(8):535-42. 3. Leiter LA, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2016 Feb;112:50-6,格列齐特缓释片60mg-120mg低血糖发生率低,临床循证,糖尿病达标策略,小 结,格列齐特缓释片相关临床研究证实：新诊断2型糖尿病，以格列齐特缓释片为基础的口服降糖药强化治疗可有效控制血糖，维持细胞功能；短病程的2型糖尿病，单用格列齐特缓释片或与其他口服降糖药联合可有效降低血糖，低血糖发生率低；长病程的患者，优化格列齐特缓释片剂量或与基础胰岛素联用可充分利用内源性胰岛素，实现血糖平稳达标，延缓并发症的发生发展。,总 结,在不同病程的2型糖尿病患者，细胞的功能仍然是可以被充分利用的。不同病程的2型糖尿病患者，包括新诊断，短病程及长病程的患者，均可以选择以格列齐特为基础的治疗方案，优化格列齐特剂量，充分利用内源性胰岛素，实现血糖平稳达标。,
