1、肺癌靶向治疗的病例分享,惠州市中心人民医院 呼吸二区卢健聪,概 况,人的一生中患恶性肿瘤几率为22%,2014中国肿瘤登记年报,肺癌5年生存率16.1%,含铂的两药联合化疗方案,TP方案紫杉醇+顺铂,DP方案多西紫杉醇+顺铂,GP方案吉西他滨+顺铂,NP方案长春瑞滨+顺铂,AP方案培美曲塞+顺铂,EP方案依托泊苷+顺铂,IP方案依立替康+顺铂,化疗疗效已达到瓶颈,反应率20%,肺癌从单病种组织分型分子分型,Li T, et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49.,EGFR突变的发现和验证开启了晚期NSCLC精准治疗的时代,肺癌临床治疗策略的变革
2、,200520092015,2005年之前,化 疗,2005-2009,化疗 + 靶向治疗,2009-2015,靶向治疗 + 化疗,2015年之后,靶向治疗 + 化疗 +免疫治疗等,精准医学 Precision Medicine,今晚,我提出 “精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。 -贝拉克侯赛因奥巴马 2015.01.30,病例一,患者陈xx，女，73岁，已婚，退休，因“咳嗽、气促1月”于2012年6月6日入院。患者1月前无明显诱因出现咳嗽，咳少量白粘痰，无咯血，无胸痛，无发热，无盗汗、消瘦，伴活动后气促，症状进行性
3、发展，外院胸片怀疑左肺占位，为进一步诊治收入院。既往体健，否认吸烟史月经婚育史、家族史无特殊PS评分3分查体：SpO2 94%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，左肺叩诊浊音，左肺呼吸音明显减弱。,病历摘要,胸部增强CT（2012-6-7）,左肺尖周围型肺癌、伴双肺内、左胸膜多发转移，左侧胸腔积液，纵隔内多个小淋巴结影，,电子支气管镜（2012-6-11）,左固有上叶支气管狭窄,病理：少量异型腺样上皮细胞,左侧胸水病理,胸水沉渣切片见腺癌细胞团。免疫组化：Napsin+，TTF-1+，CK7+，CEA+，CK20-，MC-,符合腺癌细胞考虑（肺来源）,诊 断,左上肺腺癌IV期左侧癌性胸腔积液
4、,NO MEAT NO TREAT !,下一步治疗？,患者肺癌IV期，无法手术治疗患者PS评分3分，无法耐受化疗基因检测（EGFR、ALK），患者及家属拒绝,患者亚洲女性，不吸烟，腺癌建议试用靶向药物患者自行选择印度版 吉非替尼,分子靶向药物效果？,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 201
5、1 ASCO Abstract 7519.5. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,复查胸部增强CT（2012-9-5）,治疗前,治疗3月后,复查胸部增强CT（2012-9-5）,治疗前,治疗3月后,随 访,坚持门诊随访定期复查胸部CT肺部病灶大致同前连续服用3年后，2015年6月出现全身皮疹，无法耐受，自行该为隔天服用吉非替尼2015至2017年没有来医院定期复诊,胸部增强CT（2017-8-23）,胸部增强CT（2017-8-23）,双肺肿块较前明显增多、增大,下一步怎么办？,病
6、灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝,下一步怎么办？,病灶明显进展，靶向药物耐药？ 病理类型改变？PS评分3-4分，无法耐受化疗穿刺活检，基因检测？液体活检？姑息治疗以上患者及家属拒绝选择尝试最新的奥希替尼治疗,复查胸部增强CT（2017-9-29）,治疗前,治疗1月后,复查胸部增强CT（2017-9-29）,治疗前,治疗1月后,双肺病灶较前减少缩小,复查胸部增强CT（2017-11-20）,治疗前,治疗3月后,复查胸部增强CT（2017-11-20）,治疗前,治疗3月后,双肺病灶较前减少缩小,启 示,
7、肺癌精准治疗进入2.0时代，TKI成为M+患者全程管理中不可或缺的部分EGFR-TKI已经成为晚期非小细胞肺癌一线治疗奥希替尼有望成为新时代EGFR M+患者一线新标准,肺癌精准治疗2.0时代基于分子分型的肺癌全程管理,Cabanero M, et al. Curr Oncol. 2017 Apr;24(2):111-119.,未来EGFR M+患者一线该如何选择？,病例二,患者翁xx，男，74岁，已婚，因“反复咳嗽、气促10多年，加重1月”于2018年4月23日入院。咳嗽、咳黄粘痰、活动后气促为主，无发热、盗汗、消瘦，无咯血，无胸痛既往有慢阻肺、支扩10年。长期吸烟30年，每天1包婚育史、家
8、族史无特殊PS评分2-3分查体：SpO2 95%（吸氧2L/min）浅表淋巴结未触及，桶状胸，左肺可闻及干湿性啰音。,病历摘要,胸部CT（2018-5-1）,胸部CT（2018-5-1）,左肺上叶舌段中央型肺癌并阻塞性炎症，纵隔及左肺门多发稍大淋巴结。,电子支气管镜活检,左肺下舌段支气管肿物完全堵塞管腔,病理考虑鳞癌,电子支气管镜TBNA,4R淋巴结病理诊断鳞癌,PAP染色,诊 断,左上肺中央型肺癌（鳞癌）IIIb期（T3N3M0）,EGFR突变的优势人群,腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%,下一步治疗？,患者肺癌IIIb期，无法手术治疗
9、患者PS评分2-3分，难以耐受化疗，家属不同意基因检测阳性率低（EGFR、ALK），患者及家属不同意,中国肺鳞癌患者的基因变异概况,最为常见的是FGFR1扩增、EGFR扩增、 PI3KCA突变等,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04.,对157例中国肺鳞癌患者采用二代测序的方法,Spigel et al, ASCO 2015Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.Soria et al, ASCO 2015,3期肺鳞癌临床研究药物疗效比较
10、,EGFR-TKI并不是非选择肺鳞癌的合适药物,2016 V4 NCCN指南不再推荐TKI用于晚期EGFR肺鳞癌二线治疗,肺鳞癌新靶点的研究结果无惊喜,FGFR1扩增者AZD4547、Dovitinib: 疗效欠佳而提前终止FP1039/GSK3052230：目前数据有限PI3K改变者BKM120、Pictilisib的II期 :阴性PDGFR抑制剂：Motesanib 的III期：毒性太大DDR2突变者 入组慢而终止S768R激酶结构域突变尤其少见 PARP抑制剂：iniparib的III期：未达到主要研究终点而提前终止IGF-IR抑制剂：figitumumab的III期：疗效差且毒性大而提
11、前终止,Shi Y, et al. J Thorac Oncol. 2015;10(9Suppl 2): Abstract MINI13.04,抗血管生成治疗肺鳞癌患者,肿瘤通过分泌VEGF，激活VEGFR通路，促进血管新生，为肿瘤提供供给抑制VEGFR通路能够破坏血管新生，截断供给，饿死肿瘤细胞,抗肿瘤血管新生是治疗肿瘤的重要方法,REVEL：雷莫芦单抗联合多西他赛二线治疗NSCLC,Ramucizumab: 是一种人源化的IgG1单克隆抗体，特异性结合于VEGFR-2胞外段,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,RE
12、VEL研究:鳞癌亚组分析,PFS,OS,获批转移性NSCLC二线治疗适应症,Garon E B, et al. The Lancet, 2014, 384(9944): 665-673.,肺癌抗血管生成药物研究现状,复查胸部增强CT（2018-7-9）,治疗前,治疗2月后,复查胸部增强CT（2018-7-9）,治疗前,阿帕替尼治疗2月后,启 示,抗血管生成治疗能提高鳞癌患者生存EGFR单克隆抗体用于晚期肺鳞癌还需更多前瞻性研究来明确目前肺鳞癌靶向治疗研究不甚满意，新靶点的研究大多处于探索阶段,肺癌精准医学时代的变迁,肺癌进入精准治疗时代：根据分子分型决定治疗方案,EFGR激活突变,ALK 易位,吉非替尼厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼Alectinib,EGFR WT/ALK-非鳞癌,EGFR WT/ALK-鳞癌,46个周期 含铂双药,46个周期 含铂双药,+/ 贝伐珠单抗+/- 维持治疗派姆单抗, PDL1+50%,按EGFR、ALK、组织学和PDL1分层,总结,抗血管生成治疗,奥希替尼,晚期NSCLC一线治疗的过去、现在和将来,过去,现在,将来,感谢您的聆听,
