1、本科生毕业论文论文题目3苄基3氮杂二环310己烷的实用合成方法研究学校院部专业学号姓名指导教师实习单位论文工作时间2013年12月至2014年6月目录摘要1ABSTRACT21前言3113苄基3氮杂二环310己烷的应用与研究背景3123苄基3氮杂二环310己烷合成路线42实验521反应试剂与仪器522反应方程式623实验步骤6231化合物Q22的合成6232化合物Q23的合成6233化合物Q24的合成6234化合物Q25的合成7235化合物Q26的合成73结果与讨论831实验条件探索及化合物的表征8311化合物Q22的合成9312化合物Q23的合成9313化合物Q24的合成9314化合物Q25
2、的合成9315化合物Q26的合成104总结11参考文献12致谢1313苄基3氮杂二环310己烷的实用合成方法研究学生指导教师摘要目的含有3氮杂二环310己烷在药物研究中起着非常重要的作用3氮杂二环310己烷极其类似物是药物研发中的非常重要的中间体；本实验以合成3苄基3氮杂二环310己烷为代表化合物，进行了此类化合物的（食用合成方法）研究。方法以衣康酸二甲酯为原料，与苄胺反应生成N苄基5氧代吡咯烷3甲酸甲酯，（该中间体经）还原，甲基磺酰氯取代，接着用六甲基二硅基胺基锂关环，然后用氢化铝锂还原最终得到所要产物3苄基3氮杂二环310己烷。结果产物是经过1HNMR、LCMS检测后确认得到的产物。结论实
3、验表明本实验路线能够合成3苄基3氮杂二环310己烷，收率较文献方法高。关键词还原；合成；无水无氧操作2SYNTHESISOF3BENZYL3AZABICYCLO310HEXANESTUDENTTUTORABSTRACTOBJECTIVE3AZABICYCLO310HEXANEPLAYSAVERYIMPORTANTROLEINPHARMACEUTICALRESEARCHINTHISEXPERIMENTWITHSYNTHETIC3BENZYL3AZABICYCLO310HEXANEASREPRESENTATIVECOMPOUNDS,WERESTUDIEDMETHODSUSINGDIMETHYLIT
4、ACONATEASRAWMATERIAL,REDUCTIONANDBENZYLAMINEREACTIONNBENZYL5OXOPYRROLIDINE3METHYLFORMATE,REPLACEWITHMETHANESULFONYLCHLORIDE,FOLLOWEDBYLITHIUMHEXAMETHYLDISILAZIDERINGCLOSING,THENWITHLITHIUMALUMINUMHYDRIDEREDUCTIONFINALLYGETTOPRODUCT3BENZYL3AZABICYCLO310HEXANERESULTSTHEPRODUCTISTHROUGHTHE1HNMR,LCMSTES
5、TCONFIRMEDTHATTHEOBTAINEDPRODUCTCONCLUSIONEXPERIMENTSSHOWTHATTHEMETHODCANSYNTHESIZE3BENZYL3AZABICYCLO310HEXANE,YIELDHIGHERTHANTHELITERATUREMETHODSKEYWORDSREDUCTIONSYNTHESISSCHLENK31前言113氮杂二环310己烷的应用与研究背景3苄基3氮杂二环310己烷是有机合成中一个比较重要的中间体,它通过催化氢化1能得到3氮杂二环310己烷。3氮杂二环310己烷的衍生物是很好的DP抑制剂2,而DP抑制剂是很好的癌症和代谢疾病的治疗
6、药物。近年来,通过把3氮杂二环310己烷和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物,是药物化学界的热点之一。比如抗抑郁药D0V21943是由美国DOVPHARMACEUTICAL公司开发的新型抗抑郁药，可同时抑制脑神经突触间隙中5轻色胺5HT、去甲肾上腺素NE和多巴胺DA3种单胺递质的再摄取，2007年进入抗抑郁症的期临床研究。还有抗抑郁药DOV2163034也已经进入期临床阶段。所以3氮杂二环310己烷的生产前景不可估量。目前,3苄基3氮杂二环310己烷的合成,主要是通过氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯通过缩合生成顺式的环丙二酸二甲酯,然后经水解,分子内缩合,还原等反应合成5。文献报道的关于化合
7、物3氮杂二环310己烷的合成方法存在以下缺陷61、氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯缩合,顺式的环丙二酸二甲酯的收率只有39或更低,致使总收率偏低；2、中间需要高温180以上,致使操作不便,也不符合节能要求。3、后处理麻烦,中间多步需要柱层析,不适应大规模生产。4、间中所用试剂昂贵,成本较高。因此（发展一条避免以上缺点的3氮杂二环310己烷的实用合成方法显得尤为重要）关于化合物3氮杂二环310己烷的合成还没有一个很好的方法,而且国内也未见报道。本文在文献工作基础上对化合物3氮杂二环310己烷的合成方法进行了改进,探索出了一条适合工业化生产的方法。123苄基3氮杂二环310己烷合成路线参考了国内外许多的文献
8、以及目前哌啶的合成研究进展的基础上设计出如下路线1以衣康酸二甲酯为原料，与苄胺反应生成N苄基5氧代吡咯烷3甲酸甲酯7；化学式2还原8；4化学方程式3与甲基磺酰氯反应9并关环10；化学方程式4还原11得产物。化学方程式本实验由以上5步反应来完成，由于条件和时间有限在这里以衣康酸二甲酯为代表来合成此类化合物，期望本实验路线产率高，污染小，耗能少，并且适合工业化生产。2实验21实验仪器与试剂表1实验仪器TAB1EXPERIMENTINSTRUMENT仪器名称生产厂家852型恒温磁力搅拌器上海司乐仪器有限公司N1100旋转蒸发仪EYECAOSB2100水浴锅EYECA5CCA20低温冷却泵河南予华仪器
9、有限责任公司SHB循环水式多用真空泵郑州长城工贸有限公司ZF20D暗箱式紫外分析仪河南省予华仪器有限公司BSA2243电子天平SARTORIUSBRUKERDRX500氢核磁共振仪BRUKERLCMSAGILENT表2实验试剂TAB2EXPERIMENTREAGENT实验试剂生产厂家衣康酸二甲酯天津基准化学试剂有限公司苄胺上海达瑞精细化学品有限公司硼氢化钠上海达瑞精细化学品有限公司甲基磺酰氯上海达瑞精细化学品有限公司正丁基锂湖北能特科技股份有限公司氢化铝锂苏州联统仪器仪表试剂有限公司三乙胺江苏强盛化工有限公司四氢呋喃国药集团化学试剂有限公司无水硫酸钠中国上海试剂总厂碳酸氢钠无锡市展望化工试剂有
10、限公司六甲基二硅胺烷上海达瑞精细化学品有限公司22反应方程式合成路线23实验步骤231化合物Q22的合成操作步骤61HNMR400MHZ,CDCL3266281M,2H,318323M,1H,345349M,2H,370S,3H,440452M,2H,722735M,5H。232Q23的合成操作步骤收率68。1HNMR400MHZ,CDCL3240227（M,1H）,247253M,1H,308312M,1H,331336M,1H,343357M,3H,433447M,2H,719733M,5H。233Q24的合成操作步骤234Q25的合成操作步骤1HNMR400MHZ,CDCL3058061
11、M,1H,106112M,1H,178183M,1H,194200M,1H,314318M,1H,337342M,1H,428440M,2H,718735M,5H235Q26的合成操作步骤1HNMR400MHZ,CDCL3029035M,1H,077080M,1H,129132M,2H,232335D,2H,29229D,2H,359S,2H,720728M,5H。73结果与讨论31实验条件探索及化合物的表征311化合物Q22的合成化合物Q22的合成比较简单，主要注意滴加苄胺的速度不宜过快，但此步反应的机理很复杂包括MICHAEL加成反应和酯的胺解反应。图1化合物Q22氢谱FIG11HNMRO
12、FTHECOMPOUNDQ22312化合物Q23的合成反应溶剂甲醇中含水量不宜过高，应为部分水分会与硼氢化钠反应，另外硼氢化钠一定要分批加入，反应过程中放出大量热且产生气泡，如果不分批加入可能会引起冲料甚至爆炸。8图2化合物Q23氢谱FIG21HNMROFTHECOMPOUNDQ23313化合物Q25的合成从化合物Q23合成化合物Q24反应温度要保持在0，温度过高，反应液颜色变深产生不知名的副产物，滴加甲基磺酰氯的速度不宜过快，另外甲基磺酰氯有刺激性气味，加入反应液中会产生少量气体，故最好在加样漏斗上套个气球。刚开始合成Q24后处理时旋干的唯独过高，产物部分变质，因为Q24不稳定不宜放置时间过
13、长，且不能经过过色谱柱得到纯的产物，所以Q24最好处理完之后直接进入下一步反应。从Q24合成Q25，要保持在无水无氧的环境中，且温度要保持在15以下，其中LIHMDS最好现做现用。9图3化合物Q25氢谱FIG31HNMROFTHECOMPOUNDQ25314化合物Q26的合成氢化铝锂的还原反应要特别小心，氢化铝锂比较活泼，遇水会剧烈反应，故氢化铝锂还原要用干燥的四氢呋喃作溶剂，加完氢化铝锂后升温到回流的过程中药特别注意，一般加热到62的时候，反应液中会产生大量热，经常会出现冲料现象，建议在做氢化铝锂还原时，反应瓶要用大一号的或者是在上方加一个防爆球以防止冲料。另外氢化铝锂还原产物比较纯，一般得
14、到的纯度都可达到99。图4化合物Q26氢谱FIG41HNMROFTHECOMPOUNDQ26图5化合物Q26氢谱FIG5LCMSOFTHECOMPOUNDQ26104总结本实验由衣康酸二甲酯经五步反应，得到3苄基3氮杂二环2,1,0己烷，总收率为20。化合物Q26是经过1HNMR、LCMS检测后确认得到的。化合物Q26对以后类似的此类合成反应提供了重要的参考价值。11参考文献1刘巧珍，江富祥，王果，陈河如PD/C催化氢化高效脱除含氮糖中的苄基型保护基N济南大学学报，2013，2333193232WEINTRAUBPM,SABOLJS,KANEJMHALIDEIONEFFECTSINTHERHO
15、DIUMCATALYZEDALLYLICSUBSTITUTIONREACTIONUSINGCOPPERIALKOXIDESANDENOLATESTETRAHEDRON2003,1422361336183高凯，李建其抗抑郁药D0V21947的微波促进合成A中国医药工业杂志，2008,39281844刘侠,邵佳,丁小东,杨劲松抗抑郁药DOV216303的合成方法改进A化学研究与应用，20105刘明亮，郭惠元（1,5,6）6叔丁氧羰基氨基3氮杂二环310己烷合成路线图解B中国医药工业杂志，2000，3112117511836孙艳萍01021MERCKDOV签订抗抑郁药开发协议J国外药讯，2005，（
16、1）10致谢走的最快的总是时间，来不及感叹，大学生活已接近尾声，四年多的努力与付出，随着本次论文的完成，将要划下完美的句号。回忆我在徐州医学院学习四年的中，很多的点点滴滴都令人难以忘怀。在大学四年里，不仅学习了专业知识，也更多的学习到了很多人生的知识。这些都成为我人生中最宝贵的财富。在这里，首先要感谢在座的各位答辩组专家，在这炎热的酷夏，百忙中抽出时间指导我的论文答辩，谢谢你们给我上大学里的最后一堂课；感谢徐州医学院12药学院对我的培养，对我的支持与鼓励。感谢我的论文指导老师高丰雷老师，在高老师的帮助下，论文得以不断的完善，最终完成了整篇论文。在此，我要对他表示深深的感谢和崇高的敬意；感谢我的
17、父母，他们含辛茹苦把我养大，此刻的我将向他们交出学生生涯的画卷；感谢从小学到大学的各位老师，你们传授我各方面的知识，教我做人的道理；感谢我从小到大的同窗好友，你们陪我度过无数的日月新辰，陪伴着我一起学习，一起成长；还有10药1各位兄弟姐妹以及我的舍友，我们一起走过人生最灿烂的季节，一起笑，一起见证各自的成长，一起走向人生的另一段生涯；还要感谢所有关心我的人谢谢你们在此次毕业设计过程中我也学到了许多了有机合成的知识，实验技能有了很大的提高，对论文的写作有了进一步的了解。另外，我还要感谢我的校外指导老师徐卫良博士和我实习时带我的储玉平师父，最后，我要感谢苏州滋康医药有限公司以及帮助、关心我的学长、学姐、老师、同学，谢谢你们
