1、自身免疫性淋巴细胞增生综合征,自身免疫性淋巴细胞增生综合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS） 是淋巴细胞表面受体Fas及其配体 （Fas Ligand, FasL）或其它Fas途径相关基因介导的遗传性凋亡缺陷。其临床特征为淋巴结病、 脾肿大、恶性肿瘤、 自身免疫性疾病等。,分子遗传学基础及发病机制,ALPS基因型与临床表型的关系,AI：自身免疫性疾病； SLE：系统性红斑狼疮; lym:淋巴结病; sple:脾肿大;* Clnn HJ, et al. Pleiotropic defects in lymphocyte activati
2、on caused by caspase-8 mutation lead to humman immunodeficiency. Nature 2002; 419:395-399,Fas及FasL的细胞分布,Fas广泛的分布于各种类型的细胞表面，如活化的T或B淋巴细胞、 单核细胞、成纤维细胞、肾小球系膜细胞、内皮细胞、肝胆细胞、 卵巢细胞及子宫内膜细胞等。 FasL主要分布于活化的T细胞表面 。,Fas蛋白由TNFRSF6基因编码，定位于10q24.1，含有9个外显子, 外显子1和外显子2编码引导Fas蛋白到细胞表面的信号序列， 最终被剪除；外显子3、4、5编码成熟型Fas蛋白中富含半胱氨酸的
3、胞外段（CRDs）；外显子6编码其跨膜区； 外显子7-9编码Fas蛋白的胞内段，其中外显子9编码与FADD相结合的死亡结构域。,Fas介导的凋亡途径三聚体型的Fas和FasL结合，导致FADD结合到Fas胞内段死亡结构域。与Fas结合的FADD可再与Caspase 10和Caspase8结合，启动Caspase蛋白水解级联反应，导致染色体DNA的降解和细胞凋亡。Capase(cysteinyl-aspartate proteinases),ALPS的分子生物学机制（一）,T细胞表面高表达Fas分子, 与FasL结合,Fas与FasL结合的复合物,启动细胞凋亡途径,T细胞活化、增生,静息T细胞,
4、T细胞发生凋亡,免疫自稳,外界刺激,ALPS的分子生物学机制（二）,突变型FasL与Fas结合异常,突变型Fas不能与FADD结合,导致细胞凋亡障碍,T细胞活化、增生,静息T细胞,T淋巴细胞无限制扩增，诱发自身免疫性疾病或肿瘤,外界刺激,ALPS,或,ALPS的遗传学特征,大多数ALPS家系呈常染色体显性遗传，少数呈常染色体隐性遗传。 编码Fas的基因存在60种以上的突变， 包括编码区或剪接位点内的替换、插入、小片段缺失等多种类型。 大多数突变集中在编码死亡结构域的外显子9。,ALPS的临床特征,流行病学,ALPS发病无种族及性别差异，可见于任何年龄，多数患者2年内即可出现临床症状。,临床特征
5、,主要表现为肝、脾、淋巴结肿大， 自身免疫性疾病和恶性肿瘤。,（一）自身免疫性疾病,ALPS自身免疫反应的主要靶细胞是血细胞。多数ALPS患者可分别出现自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症及自身免疫性中性粒细胞减少症。少数病例可并发自身免疫性肝炎、格林巴利综合征、虹膜睫状体炎及血管炎等自身免疫性疾病。,（二）淋巴细胞增生表现,绝大多数ALPS病人会发生淋巴结肿大和脾肿大。约45%的ALPS病人会出现肝肿大。 淋巴结病通常发生在颈部和腋下，亦可发生于身体其它任何部位。ALPS患者淋巴结肿大发生在童年期，进入青少年期和成人期后可渐消退。,（三）恶 性 肿 瘤,绝大多数ALPS患者最终会发展
6、成淋巴瘤。ALPS患者发展成非何杰金或何杰金淋巴瘤的危险度要比普通人群分别高出14倍和51倍。,ALPS临床表现发生率,实 验 室 检 查,（一）免疫学检查,1、DNT 细胞（TCR /+CD4-CD8- T细胞）增多,外周血CD3+ T淋巴细胞数量明显超过CD4+ T淋巴细胞和CD8+ T淋巴细胞总和，提示存在CD4-CD8-双阴性T细胞亚群。ALPS患儿DNT细胞常高于5-20%，正常低于1%。,（一）免疫学检查,2、淋巴细胞亚群和细胞因子改变：,CD57+/HLA-DR+/CD8+ T 淋巴细胞增多； CD4+/CD25+ T 淋巴细胞减少； CD5+ B 淋巴细胞增多。 细胞因子检测：
7、可见IL-4、IL-5和IL-10增 高，IL-12、IFN-下降 。,（一）免疫学检查,血清IgG、IgA和IgM升高。 自身抗体主要针对红细胞和血小板：Coombs阳性、抗中性粒细胞 或抗血小板抗体阳性 抗磷脂抗体、抗核抗体及类风湿因子阳性。,3、血清抗体检测,（二）血液学与生化检查,1、外周血象：可见不同程度溶血性贫血、血小板减少、网织红细胞增多等。淋巴细胞绝对计数增高，可有不同程度嗜酸性粒细胞增多，中性粒细胞减少症。,2、血生化检查：脂质代谢异常,血甘油三脂增高,总胆固醇降低,HPL-C及Apo A-I 可降低。,淋巴结活检,病理学特征为副皮质区DNT细胞浸润、淋巴滤泡增生、生发中心进
8、行性转化及浆细胞增多。,诊 断,（一）诊断标准,明显的淋巴结病和肝脾肿大； 体外Fas介导的淋巴细胞凋亡缺陷或丝裂原诱导的AICD缺陷； 外周血中DNT细胞大于1%或淋巴组织中出现DNT细胞。,（二）辅助诊断标准,自身抗体及ALPS家族史。 基因突变分析以明确ALPS临床分型。,有关ALPS基因突变可查询(http:/www.nhgri.nih.gov/dig/gmbb/alps).,（三）鉴别诊断,感染相关性淋巴细胞增生性疾病: 传染导单核细胞增多症、亚急性坏死性淋巴结炎、免疫性淋巴细胞增生性疾病：免疫母细胞性淋巴结病 噬血细胞综合征 肿瘤：淋巴瘤,鉴别诊断,CVID (Common var
9、iable immunodeficiency),Campagnoli等随诊观察发现7例（7/31）ALPS在病程(3-18年)中出现低丙种球蛋血症，满足CVID诊断标准。CVID和ALPS的关系仍不清楚。一双胞胎姊妹，姐姐出现ALPS和低丙种球蛋白血症，妹妹患CVID，姐妹的Fas功能均减退，母系及母系亲属易患自身免疫性疾病，提示可能有一ALPS亚型，同时具备CVID和ALPS的临床特征。需进一步研究检测CVID患儿Fas通道功能，澄清为什么CVID患儿易患自身免疫反应或淋巴样组织增生。,Campagnoli, et al. Haematologica, 2006, 9:538-541,鉴别诊
10、断,Dianzani autoimmune lymphoproliferative diseae (DALD),DALD是自身免疫性淋巴细胞增生性疾病的一种，具有ALPS的临床表现，无DNT细胞，致病基因尚未确定。作者将其命名为autoimmune lymphoproliferative disease (ALD).,ALPS/ALD主要实验室特征小结,治 疗,1、仅表现为单纯淋巴结病和脾肿大的患儿慎用免疫抑制剂治疗，因为大多数淋巴细胞增生的病人预后良好，在1020岁时可部分或完全消退。,2、脾功能亢进在ALPS中较为多见，常并发自身免疫性血细胞减少等疾病，出现顽固的血小板减少和严重的溶血性贫血，可考虑行脾切除术。,3、ALPS相关的血小板减少对IVIG治疗不敏感，短期内大剂量使用皮质激素可有效控制病情。自身免疫性贫血对激素敏感。,4、对顽固的自身免疫性疾病有时需长期皮质类固醇激素治疗并联合使用细胞毒性药物（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等）。 5、霉酚酸酯（MMF）和美罗华（Rituximab，抗B细胞CD20单克隆抗体）可用于ALPS的临床治疗。 6、对症治疗恶性肿瘤,
