1、化学结构和药物代谢,Introduction,Xenobiotics,absorption,Xenobiotics(异源物质)：Drugs, Alcohol and Pesticide residues,/Extraheptictissues,MetabolismFirst pass metabolism,hydrophlicmetabolites,excretion,药物代谢是指在酶的作用下，药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，通常为非极性分子转变为极性分子，是药物在体内消除的重要途径。药物的代谢多使首效药物转变为抵消或无效药物，或由无效转变为有效，也可能将药物转变为具有毒副作用的产物。
2、后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加,药物代谢的基本化学途径：,第相：主要是官能团的反应，如氧化、还原、水解、羟基化等。其目的是在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基、氨基等，使其极性增加。第相：又称结合反应。将第一相药物分子中产生的极性基团与体内的内源性成分，如醇、酚或胺等与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合，生成极性更大、易溶于水的复合物排出体外。但有些药物经第一相后，其产物就可以排出体外。,部位：肝脏 微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）药酶的诱导与抑制： 肝药酶诱导剂 自身诱导 肝药
3、酶抑制剂,药物相互作用,一.药物代谢酶：,第相是官能团的反应，在体内是在多种酶的催化下进行的，其中比较重要的酶是氧化-还原酶和水解酶。,1.细胞色素P450酶系(cyp-450),cyp是药物代谢酶系，在药物代谢、去毒作用等起着非常重要的作用。主要存在于肝脏及其肝脏外组织的内质网中。Cyp-450主要是通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有机分子结合，另一个氧原子还原成水。,2.还原酶,还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子加氢、脱氧等反应）。通常可将药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原为胺，以大便进入第二相的生物转化。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是氧化-还原酶系。
4、这些酶具有催化氧化和催化还原的双重功能。如cyp-450酶素，除可以催化药物分子的氧化外，在肝脏微粒体中的一些cyp-450酶还能催化含氮化合物和硝基化合物的还原。另一类重要的酶系-醛、酮的还原酶，这些酶需要再NADPH作为辅酶，可将醛、酮还原。,3.过氧化物酶和其它单加氧酶,过氧化物酶属于血红蛋白，这类酶是以过氧化物为氧的来源。在酶的作用下，进行电子转移，通常对杂原子进行氧化。其他过氧化物酶有：前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶、髓过氧化物酶。单加氧酶有黄素单加氧酶（FMO)、多巴胺-羟化酶。FMO和CYP酶系通常是一起催化药物的氧化，但FMO主要催化N和S杂原子的氧化，不发生杂原子的脱
5、烷基化反应。,4.水解酶,水解酶主要参与酯、酰胺类药物的代谢。大多存在于血浆、肝、肾和肠中。因此大部分酯和酰胺类药物多在这些部位发生水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶、多丝氨酸内肽酯酶。酰胺类药物比酯难以水解，因此大部分药物以原型药物排出体外。,第相 生物转化-主要是官能团的反应,药物在CYP-450酶系、单加氧酶系、过氧化物酶等催化下，进行氧化反应、脱氢反应或失去电子。,1. 羟基化芳环药物的羟基化,主要是在cyp-450酶系催化下完成的。首先转变为环氧化合物；在质子的催化下，重排成酚或二羟基化合物。含芳环化合物大部分生成本分为代谢产物，一般遵守亲电取代的定位规律。含有两个苯环通常只在一个苯环
6、上发生氧化。,苯甲基的羟化,烯炳基的羟化,烷基链的羟化,脂环和脂环药物的氧化烷烃再CYP-450的作用下，生成含自由基的中间体，再经转化为羟基化合物。酶的催化具有区域性，主要取决于附近的取代基。也可脱氢生成烯烃。长链烷烃通常在末端甲基上氧化，生成羟基，进一步生成羧基，称为-氧化，也可发生在倒数第二个碳上，称为-1氧化。,2.脱烷基化N-脱烷基化,机理：,当氮原子上相邻的碳原子上有氢时，氢已被氧化为羟基，生成羟胺。此中间体不稳定，在cyp-450酶的作用下，氮原子和碳原子发生电子的转移，使碳氮键断裂。,地昔帕明,丙咪嗪,Ketamine氯胺酮,Lidocaine利多卡因,More polarSl
7、ow rate of diffusion across membranesReducing activity,O- 和 S-脱烷基化,非那西汀,扑热息痛,3.水解,水解反应是酯和酰胺类药物的主要代谢途径。催化此类反应的酶为酯酶、酰胺酶，其主要分布在血液、肝、肾及其它组织中。体内的酯酶水解时具有一定的选择性。有些只水解脂肪酯，有些只水解芳香酯。如：可卡因，用人肝脏酶体外只水解芳香酯而在体内只水解脂肪酶。体内酯酶和酰胺酶的水解也有立体专一性反应。如麻醉药、丙胺卡因，在体内只有R（-）异构体被水解。,酯的水解,Atropine, 阿托品,空间位阻对水解的影响,酰胺的水解,4.其它氧化,b.环氧化,5
8、.还原,含羰基、硝基、偶氮的药物主要经历还原反应，生成极性较强的羟基、氨基，然后进行第二相的轭合反应。硝基的还原芳香硝基药物在cyp-450消化细菌还原酶的作用下，生成芳香胺。其还原过程是一个多步骤过程，经历亚硝基、羟胺等中间体。羰基的还原在酮还原酶的催化下，还原为仲醇。脂肪族和芳香族不对称酮的羰基，在酶的催化下，使立体专一性反应，主要以S-构型为主。,偶氮基的还原和硝基的还原很相似，如有氧存在，可抑制其还原。,(2).含烯烃、炔烃药物的代谢,烯烃中键活性较大，常生成环氧化物，最终生成二羟基化合物排出体外。,（4）.与烯碳原子相邻的-碳原子的氧化,羟基的氢、芳环的氢、烯烃的氢，由于和双键发生了
9、超共轭效应而显得活泼。在酶的作用下，易氧化为羟基。,主要发生在杂原子相邻碳原子上，先生成了羟基，进一步氧化为羰基。,（5）.其它结构碳原子的氧化,2.含氮化合物的氧化,主要发生在两个部位： 一个是氮原字上，即氮氧化反应； 另一个是发生在和氮相邻的碳原子上，即氮-脱烷基化和脱氮反应。,叔胺和含氮杂环药物主要生成N-氧化物。主要参与的酶：黄素单加氧酶、cyp-450酶系、单胺氧化酶。,(2).氮-氧化反应,酰胺（伯、仲酰胺）也可经氮-氧化物代谢。,3.含氧化合物的氧化,醚类药物在微粒混合酶的催化下，进行氧-脱烷基反应。,4.含硫药物的代谢,主要经历3个氧化代谢反应，氧化硫-脱烷基、氧化脱硫和硫的氧
10、化。,醇、醛的氧化,含有纯羟基的药物经醇脱氢酶的催化，得到羰基化合物。伯醇氧化为醛，因醛不稳定，进一步氧化得到羧酸而排出体外。例如：乙醇主要以此种形式代谢，但如果体内醛大量聚积时，会和蛋白等大分子反应生成加成物，减弱酶及蛋白的活性，引起细胞毒性；同时还引起肝脏毒性。甲醇的代谢比乙醇慢，在体内停留时间较长，以甲酸的形式排泄，但肝脏内的酶系难以分解甲酸为二氧化碳和水，从而导致酸中毒及视神经损伤。催化伯醇氧化为醛的酶，具有双重功能。在pH较高的环境下，为10时，不利于醇的氧化；在较低的条件下，有利于醛的还原。,脱卤素反应,氧化脱卤素反应是许多卤代烃的主要代谢途径。在cyp-450酶的催化下，生成过渡
11、态的偕二醇；然后再消去卤化氢，得到羰基化合物。,第相生物转化结合反应,结合反应，是在酶的作用下，将内源性生物分子（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等）结合到药物分子中，或第一相的药物代谢物中，使药物失去活性，产生水溶性的代谢物，以利于从尿液或胆汁中排出体外。H2SO4 2HNH 2CCOOH,首先内源性极性小分子被激活后，变成活性形式；然后经转移酶催化和药物结合。药物或代谢物中常被结合的基团有羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及硫等。如有多个官能团，可进行多种结合。,结合反应分两步进行：,AcetylationN-glucuronidation,O-glucuronidationO-sulfati
12、on,Glycine conjugation,与葡萄糖醛酸结合,和葡萄糖醛酸的结合，是药物常见的结合反应，其生成的结合产物，解离的羧基和多个羟基，无生理活性，易溶于水和排出体外。葡萄糖醛酸是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸作为辅酶存在的。在转移酶的催化下，和药物结合。在UDPGA中，葡萄糖醛酸以键与尿苷二磷酸相连，而形成葡萄糖醛酸结合物后是以键结合。结合反应是亲核取代反应。葡萄糖醛酸结合反应有四种:O-、N-、S-、C-。,Numerous GA in liver,Uridine diphosphate glucuronic acid尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,与硫酸酯化结合,在磺基转移酶的催化下，由
13、体内活化型的硫酸化剂3-磷酸腺苷、5-磷酸腺硫酸提供活性硫酸基，与药物结合。轭合的主要官能团位OH、NH2、NHOH。硫酸酯化轭合和葡萄糖醛酸轭合互为竞争反应；多个羟基时，只有一个羟基可以和硫酸酯化；醇酯不稳定。,3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸P205, Fig. 8.23,Important reaction of steroid hormones(激素), thyroxine（甲状腺素）And Phenolic(酚羟基) drugs prior to elimination,硫酸酯化轭合和葡萄糖醛酸轭合互为竞争反应；多个羟基时，只有一个羟基可以和硫酸酯化；醇酯不稳定。,与氨基酸结合,此类结合是
14、羧酸类药物及其代谢物的主要结合方式。常见的羧酸有芳香酸、芳乙酸、杂环羧酸。参加的氨基酸主要是内源型氨基酸，以甘氨酸最为常见。,Important reaction of carboxylic acid prior to elimination,与谷胱甘肽结合,谷胱甘肽是含有巯基的三肽化合物。巯基具有较好的亲核性，因此可以清除代谢所产生的有毒亲电物质，同时本身具有还原作用，对药物的代谢起着重要作用。其典型反应为SN2，芳环的亲和反应、酰化反应、麦克尔加成。,谷胱甘肽结合物不是最终的代谢产物，而通过进一步的生物转化，降解为N-乙酰硫醚氨酸排出体外。,乙酰化结合,伯胺、氨基酸、磺酰胺、肼等药物的主要代谢途径。乙酰化反应是体内外来物去活化反应。,甲基化结合,甲基化结合在药物代谢中较少，但对于一些内源性物质，如肾上腺素、褪黑激素等的代谢尤显得非常重要;同时对分解活性胺、调节蛋白质、核酸等生物大分子的活性也很重要。甲基化反应主要降低结合物的水溶性，从而降低其生物活性。,
