1、,辅助曲妥珠单抗使用的若干临床问题,恩施州中心医院 彭世军,本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。,P-HER-2018.01-030 Valid Until 2020.01,内 容,早期乳腺癌延迟曲妥珠单抗辅助治疗是否有价值？ 理论推理 循证证据为什么需要规范使用1年曲妥珠单抗？ 1年标准曲妥珠单抗的证据来源 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的Real world数据 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的风险,12,治疗获益 = 复发风险 治疗敏感性,治疗损害治疗风险经济成本,一、研究背景辅助治疗决策的三要
2、素,一个2年前未接受曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌，,究竟对上述三要素产生了什么影响？, 复发风险, 治疗敏感性 治疗损害,辅助治疗决策的基本思路治疗获益 = 复发风险 治疗敏感性,治疗损害治疗风险经济成本,问题1：2年后HER2+乳腺癌“复发风险”如何？,局部肿瘤宿主肿瘤负荷的主要影响因素： 肿瘤大小、淋巴结状态 肿瘤分子生物学行为（如HER2+等侵袭性强的肿瘤） 肿瘤在宿主体内存在的时间,亚临床肿瘤（宿主肿瘤负荷）辅助系统治疗Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 11291136,由谁决定“复发风险”？辅助治疗决策的理论假设1：亚临床肿瘤的存在（宿主肿瘤负
3、荷）同一个患者，2年后的肿瘤负荷要2年前,HER2+乳腺癌的复发曲线,-加拿大数据（未用曲妥珠单抗）,HER2+乳腺癌的1-3年出现复发高峰,辅助治疗决策的基本思路治疗获益 = 复发风险 治疗敏感性,治疗损害治疗风险经济成本,问题2：2年后开始进行曲妥珠单抗治疗对“治疗敏感性”影响了吗？,局部的信息,指导全身问题的解决,谁决定辅助决策中“治疗敏感性”？辅助治疗决策的理论假设2：亚临床肿瘤的分子生物学行为与原发灶相同HER2+抗-HER2治疗,局部的信息,指导全身问题的解决,谁决定辅助决策中“治疗敏感性”？辅助治疗决策的理论假设2：亚临床肿瘤的分子生物学行为与原发灶相同HER2+抗-HER2治疗
4、2年前的原发灶的信息能指导2年后“亚临床病灶”吗？,辅助治疗决策的三要素治疗获益 = 复发风险 治疗敏感性,治疗损害治疗风险经济成本,问题3：2年后开始进行曲妥珠单抗治疗对“治疗损害”影响了吗？,不同时间HER2存在潜在变化，但可能性很小,JCO, 2009, 27(15S) abst 1063; JCO 2010,28(15S) abst 1009; Ann Oncol 2009, 20:1499;Breast Cancer Res 207, 9, R31; Cancer 2005,103:1763.,治疗风险：影响曲妥珠单抗心脏毒性的因素,加拿大多伦多数据18岁,20032009, N=3
5、371接受H治疗,JNCI J Natl Cancer Inst (2015) 108(1): djv301,辅助治疗决策的基本思路治疗获益 = 复发风险 治疗敏感性,治疗损害治疗风险经济成本,问题2：2年后开始进行曲妥珠单抗治疗对“治疗损害”影响了吗？ 治疗风险：只要2年之内没有出现糖尿病、高血压等心血管疾病，主要治疗风险“心脏毒性”并无太大影响。 治疗成本：曲妥珠单抗的价格2年内并无变化答：没有！,治疗获益 = 复发风险 治疗敏感性,治疗损害治疗风险经济成本,未接受曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌，2年后“3要素”的变化2年后。,结论：理论上，如果为使用曲妥珠单抗，2年后使用仍应该获益,内
6、 容,早期乳腺癌延迟曲妥珠单抗辅助治疗是否有价值？ 理论推理 循证证据为什么需要规范使用1年曲妥珠单抗？ 1年标准曲妥珠单抗的证据来源 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的Real world数据 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的风险,12,HERA：研究设计,Goldhirsch A, et al. 2012 ESMO Abstract LBA6.,抗HER2治疗时间安排延迟治疗非方案延迟HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,延迟使用曲妥珠单抗是否可以获益？,HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠
7、单抗组自随机至首次曲妥珠单抗中位时间：22.8个月(4.5-52.7个月)自诊断至首次曲妥珠单抗中位时间：30.9个月（9.1-58.3个月）,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,早期乳腺癌患者延迟接受曲妥珠单抗治疗对临床预后的影响 ：ML25232 研究,Semir Beslija1,Timur Ceric1,Berisa Hasanbegovi1, Amina Kurtovic-Kozaric2, Anes Pai1, Naila Mahi1, Mirela Kalamuji1, Adnan Cardi1, Maja Banjin
8、1, Jasmina Alidzanovi3, Inga Marjanovi4,Alma Mekic Abazovic5, Semir Vranic2,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,曲妥珠单抗的出现大大改善了HER2+乳腺癌患者的预后，但是在不发达和发展中国家因为经济和医保不覆盖等原因限制了曲妥珠单抗的可及性；2004年1月，曲妥珠单抗在波斯尼亚和黑塞哥维那被划为昂贵的癌症靶向治疗药物被政府资助使用；随后几年，曲妥珠单抗的间断不可及带来了候补名单及随后曲妥珠单抗的延迟使用；候补的时间从几个月到几年不等；我们开展此研究旨在调查曲妥
9、珠单抗的延迟使用是否对生存有不利影响。研究分为立即接受曲妥珠单抗治疗组（无需等待的患者）和曲妥珠单抗使用延迟的组（候选清单上的患者）,研究背景,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,研究设计,主要目标：通过3组患者的观察，比较HER2+患者曲妥珠单抗延迟治疗对OS和DFS的影响；次要目标：心脏状态、不良事件和患者的依从性；统计学假设：P 0.05被认为是有统计学差异；,入排标准入组标准：年龄18岁；pT1,pT2,pT3;N0,N1,N2;HER2/neu+排除标准：怀孕；LVEF55%(ECHO),；既往有心衰史，转移性患者,Semi
10、r Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,患者基线特征,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,患者基线特征,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,研究结果：全体患者OS及DFS,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,研究结果：OS及DFS,即时治疗组,延迟治疗组,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,即时治疗组,延迟治疗
11、组,安全性,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,发展中国家独特因素导致了曲妥珠单抗治疗候补名单的产生，对223例女性患者进行的系统性分析显示曲妥珠单抗的延迟治疗对临床预后的影响无显著性差异，但是有更差的OS和DFS趋势；即使延迟治疗，曲妥珠单抗对患者的也有持续获益。,研究结论,Semir Beslija, et al. ESMO 2017. Abstract 176P.,内 容,早期乳腺癌延迟曲妥珠单抗辅助治疗是否有价值？ 理论推理：理论上支持 循证证据：证据上也支持为什么需要规范使用1年曲妥珠单抗？ 1年标准曲妥珠单抗的证据来源 不
12、接受/或未完成1年曲妥珠单抗的Real world数据 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的风险,12,19,曲妥珠单抗不同持续时间的辅助方案汇总,2年 vs 1年, HERA, FinHER SOLD Short-HER, PHARE Persephone HORG, HERA NSABP B-31 NCCTG N9831, BCIRG 006,PHARE：6个月vs1年曲妥珠单抗辅助治疗III期随机对照研究,术后接受曲妥珠单抗治疗6个月,中止曲妥珠单抗 (即6个月)(n=1690),R,曲妥珠单抗，最多12个月(n=1690),Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstrac
13、t LBA5.,Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.,随机分层因素：激素受体状态和治疗模式- 研究剂量，q3w，曲妥珠单抗 8mg/kg负荷6mg/kg维持主要研究终点：无病生存期；次要研究终点：心脏毒性、总生存期、无转移生存期预设的非劣效性界值为 1.15,组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者已接受4周期化疗N=3400,PHARE：未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,预设
14、的非劣效性界值为 1.15，因此当置信区间不包含 1.15且其上限小于 1.15 时, 即可认为 6 个月治疗不逊于标准的 12 个月治疗。,Hellenic研究：曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比,研究目的：在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2+早期乳腺癌患者中，使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比。研究设计：多中心，随机，III期临床研究,组织学确认HER2+(IHC 3+，FISH +）浸润性乳腺癌既往手术切除病灶（阴性切缘）1个腋窝淋巴结累及或肿瘤2cm的淋巴结阴性乳腺癌ECOG PS：0-2,随机,研究主要终点：3年无疾病生存（DFS）非劣效界值1.56
15、研究次要终点：总生存期（OS），毒性、安全性,1年H方案：6mg/kg q3w 至12个月,6个月H方案：6mg/kg q3w 至6个月,A组（n=239）：12个月,B组（n=239）：6个月,Mavroudis D, et al. ASCO 2014. Abs 1049,和PHARE研究一样Hellenic没有证明6个月辅助曲妥珠单抗非劣于12个月,Mavroudis A, et al. Ann Oncol. 2015 May 1.,随机,分层因素HR状态淋巴结状态放疗和内分泌治疗在化疗后开始（如适用）,9周对比1年的非劣效研究：Short HER,主要终点：DFS，OS（第二主要终点）次
16、要终点： 2年的治疗失败率（FR），心脏事件发生率,J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 501),样本量为2500例，估算基于主要研究终点DFS（非劣效边界设定为HR1.29），alpha: 0.05，power: 0.80由于入组缓慢，2011年2月修改protocol后样本量降至1250例（alpha 0.05，power 0.56）,HER2（+）淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性患者,ShortHer研究结果未能证明9周辅助曲妥珠单抗非劣于1年,2007年12月至2013年10月共入组1253例患者至报道时，中位随访时间5.2年，共189例DFS事件,P
17、F Conte, et al. ASCO 2017. Abstract 501,*非劣效边界设定为HR1.29,DFS亚组分析,PF Conte, et al. 2017 ASCO Abs 501.,ShortHer结果再次证明了为期1年的曲妥珠单抗仍是目前HER2+乳腺癌患者辅助治疗标准方案,内 容,早期乳腺癌延迟曲妥珠单抗辅助治疗是否有价值？ 理论推理：理论上支持 循证证据：证据上也支持为什么需要规范使用1年曲妥珠单抗？ 1年标准曲妥珠单抗的证据来源 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的Real world数据 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的风险,12,2013NCCN数据：HER2+未接受
18、标准1H治疗时间：2005-2008；N=1109 ； I期- III期HER2+ ；17%未接受H治疗,不接受H治疗与人种无关，但不完成1年H治疗与人种（黑人）有关,完成1年H治疗与受教育程度无关，但不完成1年H治疗与受教育程度（低）有关Cancer. 2013 Feb 15;119(4):839-46.,2016SEER数据：老年HER2+未接受标准1H治疗,时间：20102011；N=770； 66 岁（无CHF）Ib-III期HER2+ ；,Breast Cancer Res Treat. 2016 Aug 2., 44.4 %未接受H治疗, 与年龄、并存疾病（非心血管疾病）、人种、收
19、入、受教育程度、HR状态有关,J Clin Oncol. 2016 Jun 10;34(17):2003-9, 2016NCI数据：50%,以上老年（65岁）,HER2+未接受标1H治疗, 原因：, 肿瘤特征 经济因素 人种, 并存疾病,医生因素：, 治疗患者数目（上1个月诊治,200更容易推荐CT+H, 诊治患者年龄比例（65岁）,Oncologist. 2009 Sep;14(9):883-90.,中国的real world：,即使在北京，也有80%的HER2+乳腺癌未接受曲妥珠单抗治疗,内 容,早期乳腺癌延迟曲妥珠单抗辅助治疗是否有价值？ 理论推理：理论上支持 循证证据：证据上也支持为什
20、么需要规范使用1年曲妥珠单抗？ 1年标准曲妥珠单抗的证据来源 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的Real world数据 不接受/或未完成1年曲妥珠单抗的风险,12,(SEER)-Medicare data toidentify patients 66 yearswithstage IIII breast cancertreated during 20052009,N=2,106,2014SEER数据死亡坚持1年H,未坚持1年H死亡风险增加31%(HR=0.69 (95 % CI = 0.520.91)Breast Cancer Res Treat (2014) 145:491501,2016加
21、拿大real world数据：不坚持H影响疗效,Breast Cancer Res Treat (2016) 157:535544,18岁20032009, 18, 915, 16 (therapy completion).N=3134DFS,OS,2014耶鲁大学数据:没有心脏事件应完成1年H, CV events included heart failure (HF),cardiomyopathy, (CM), acute myocardial infarction,acute coronary, syndrome, angina, ventricular,fibrillation/flutter, cardiac arrest, atrial fibrillation,stroke, transient ischemic, attack, pulmonary embolism, deep,vein thrombosis, and, arterial embolism as defined by,billing codes,Breast Cancer Res Treat (2014) 146:411419,结论,延迟曲妥珠单抗治疗可以使患者获益如果没有心脏事件应规范使用曲妥珠单抗(1年）,12,
