1、,NOACs逆转剂研究进展 REVERSE AD研究结果解读,1.0,口服抗凝药的引入标志着抗凝治疗第一阶段的开端,VKA=维生素K逆转剂；PK=药代动力学；PD=药效学Turpie AG. Eur Heart J 2008; 2. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009,VKA,1.0,第一代口服抗凝药VKA为血栓栓塞事件提供了必要的保护,然而，VKA具有较多的局限性：治疗窗狭窄不稳定、不可预测的 PK/PD众多与食物、药物的相互作用需要常规抗凝监测和剂量调整起效和失效缓慢,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科
2、学交流,NOAC使血栓性疾病的治疗发生了变革,VKA=维生素K逆转剂；NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药；SE=全身性栓塞；VTE=静脉血栓栓塞症1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 2. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;4. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 5. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 6. Ruff CT et al. Lancet
3、2013;7. van Es N et al. Blood 2014,1.0,VKA,1.0,抗凝治疗,NOAC,2.0,2.0,50年后NOAC解决传统治疗药物很多问题,NOAC在临床试验中表现出较华法林更佳的疗效和安全性特征15在房颤患者的卒中预防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和颅内出血风险6在VTE的急性期治疗方面： NOAC与华法林疗效相似，并降低大出血风险7,免责声明： Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,新变革： NOAC特异性逆转剂的成功研发标志着抗凝治疗的新阶段,1.0,VKA,1.0,抗凝治疗,NOAC,2.0,3.0,有
4、逆转剂的NOAC,随着Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂的NOAC,3.0,变革特异性逆转剂标志着抗凝治疗的新阶段,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,抗凝治疗3.0时代： 关键问题,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,NOACs逆转剂的必要性,两种剂量的达比加群安全性相较华法林均有获益,7,RE-LY was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded
5、 endpoint evaluation) study Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014,达比加群 150 mg BID,达比加群 110 mg BID,大出血,颅内出血,威胁生命的出血,RE-LY 结果 vs 华法林,达比加群相比其他药物的良好安全性已在临床实践中得到一致证实,所选分析的结果。*颅内出血，大出血和胃肠道出血。参考文献见幻灯备注,9,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在
6、中国获得批准，该信息仅用于科学交流,在一些紧急情况下，NOAC治疗的患者可能需要逆转抗凝作用,房颤患者开始OAC治疗,时间 (年),!,紧急情况下，时间就是生命，优化NOAC患者的处理流程就显得非常重要,在特定紧急情况下，可能需要快速逆转NOAC的抗凝作用,特异性逆转剂在这些情况下能消除患者体内NOAC的作用,当特异性逆转剂消除抗凝作用后，可能还需要其他手段（如手术、补液）来纠正潜在的出血因素及其后续症状。,11,NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,NOAC的特异性逆转剂可能促进房颤患者接受卒中预防治
7、疗,1. Sarich et al. Am Heart J 2015 (Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank co-sponsored by the Cardiac Safety Research Consortium and the FDA on 22 April 2014),“NOAC的特异性逆转剂如果能够成功研发，将增强临床医生和患者对这类新药的信心，并提高非瓣膜病房颤患者接受卒中预防治疗的比例”1,多达一半的房颤患者仍未接受抗凝药物治疗1,10,NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药,免责声明：Idar
8、ucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,此外,逆转剂对在极少数情况下需要紧急手术或操作，治疗威胁生命的出血的患者有益处,理想的逆转剂应该具备什么特点？,12,NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,Schiele F et al. Blood 2013; Lu G et al. Nat Med 2013;Ansell J et al. N Engl J Med 2014,目前在研的NOAC逆转剂,Idarucizumab（依达赛珠单抗）是目前唯一被多国监管机构批准的NOA
9、C逆转剂,1. Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015; 2. Pollack C et al. N Engl J Med 2015; 3. Pollack C et al. Thromb Haemost 2015; 4. Boehringer Ingelheim， data on file; 5. US FDA 2015 press release， 16 October 2015; 6.European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use 2015; 7.
10、 ClinicalTrials.gov Identifier： NCT02329327; 8. Portola Pharmaceuticals press release， 18 Dec 2015; 9. Portola Pharmaceuticals press release， 17August 2016; 10. Portola Pharmaceuticals press release， 19 August 2016; 11. Ansell JE et al. N Engl J Med 2014; 12.Ansell JE et al. Thromb Res 2016,13,NOAC=
11、非维生素K拮抗剂口服抗凝药,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,Idarucizumab（依达赛珠单抗）主要特点及三期临床研究,Idarucizumab(依达赛珠单抗)是达比加群的特异性拮抗剂,Boehringer Ingelheim. Data on file; Schiele et al. Blood 2013; van Ryn J. AHA 2012,Idarucizumab 与达比加群结合形成难以解离的复合物,Idarucizumab,达比加群,凝血酶,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅
12、用于科学交流,在志愿者中， Idarucizumab（依达赛珠单抗）能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性,dTT， 稀释凝血酶时间Glund S et al. Clin Pharmacokinet 2016,16,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,不同受试人群对Idarucizumab（依达赛珠单抗）的耐受性良好,在超过200名志愿者的所有人群中，未出现药物相关不良事件,没有提示免疫反应的不良事件发生,治疗组和安慰剂组的不良事件与局部耐受性相似,无促凝作用,所有安全性评估参数都未改变,Glund S et al. Lancet 2
13、015; Glund S et al. Thromb Haemost 2015; Glund S et al. Clin Pharmacokinet 2016; Eikelboom J et al. Circulation 2015; Praxbind： EU SPC， 2015,17,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,19,aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin time; ECT, ecarin clotting time; TT, thr
14、ombin time; Pollack C et al. N Eng J Med 2017; Pollack C et al. Thromb Haemost 2015,次要终点,12 h,24 h,30 d,90 d随防,Haemostasis within 24 hours (non-ICH),Haemostasis during procedure/surgery,Determined locally,入院,Group A: 无法控制的出血,Group B: 急诊手术或操作,两瓶给药间隔,5 g idarucizumab (22.5 g 静注),015 分钟,血栓事件抗凝治疗重启死亡率 a
15、PTT / TT 药物水平 免疫原性,39个国家的173个中心入组503 名达比加群经治患者,2 h,4 h,1 h,20 min,4小时内达比加群 抗凝效应逆转 (基于dTT 或ECT),主要终点,采血时间点,RE-VERSE AD 是一项多中心、开放标签、单臂III期临床试验,第一瓶给药前,RE-VERSE AD: 503例患者的最终结果2017年7月发表于 New England Journal of Medicine,Pollack et al. N Engl J Med 2017,Group A: 无法控制的出血,N=301 (60%),45.5% 胃肠道出血,32.6% 颅内出血,
16、In 25.9% 创伤所致出血,主要病因为急腹症、骨折和心血管系统疾病,24,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,RE-VERSE AD A组受试者(n=301)： 因大出血入组的患者,21,*出血病例可能发生在多处; Pollack C et al. N Engl J Med 2017,RE-VERSE AD B组 (n=202):因各种原因需紧急手术/操作的患者,22,24%,20%,18%,8%,7%,7%,5%,4%,3%,1.5%,0.5%,0.5%,RE-VERSE ADA组和B组患者基于dTT评估的逆转达比加群抗凝活性的作用
17、,aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin timePollack et al. N Engl J Med 2017,10th/90th percentiles,Idarucizumab依达赛珠单抗) 给药后时间,Group A:无法控制的出血 (n=293),Group B:急诊手术或操作 (n=195),25,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,Group A: 颅外出血止中位时间2.5小时,*Serial CT scans were not
18、mandated by the protocol; Cessation confirmed within 24 hours in 134/198 bleeding stopped before treatment in two patients and could not be determined in 67 patients; Local investigator-determined time to bleeding cessation. Pollack et al. N Engl J Med 2017; Pollack et al. Presented at ISTH 2017,301
19、例患者出血分类,可评估非颅内出血(n=198),198例可评估的非颅内出血,出血停止中位时间,不可评估非颅内出血(n=5),颅内出血 (非可评估)* (n=98),2.5 小时,27,胃肠道 (n=120),非胃肠道 (n-78),免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,Group B:显示大部分患者术中止血正常,Pollack et al. N Engl J Med 2017,202例患者中有197例 (97.5%)进行了外科手术，围手术期止血情况,从首次给药到手术的总体时间（中位数）,28,1.6 小时,正常 (93%),中度异常(1%)
20、,轻度异常(5%),严重异常(0%),免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,NOACs逆转剂在临床中的使用,可能需要使用逆转剂的情况,Levy et al. J Thromb Haemost 2016,依达赛珠单抗易于使用且无禁忌症,Praxbind: EU SPC, 2015,Idarucizumab（依达赛珠单抗）和其他抗凝药逆转剂有什么不同?,aPCC=活化凝血酶原复合物； FFP=新鲜冰冻血浆； PCC=凝血酶原复合物; rFVIIa=重组活化因子VIINOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药;OAC=口服抗凝药物1. Pollack
21、CV et al. N Engl J Med 2015; 2. Diaz MQ et al. Haematolgica 2013; 3. Goldstein JN et al. Lancet 2015; 4.Sarode R et al. Circulation 2013; 5. NovoSeven： EU SPC， 2014; 6. KCENTRA： US PI， 2014; 7. Hanley JP. J Clin Pathol 2004,18,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,对于需要紧急手术或出现威胁生命的出血的患者，推荐使用i
22、darucizumab(依达赛珠单抗)逆转达比加群的抗凝作用,* idarucizumab(依达赛珠单抗) 是逆转达比加群的首选药物aPCC=活化凝血酶原复合物； PCC=凝血酶原复合物； RBC=血红细胞。Anticoagulation Education Task Force White Paper： Ageno W et al. Thromb Haemost 2016,45,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,抗凝3.0时代： 达比加群和Idarucizumab(依达赛珠单抗)代表着抗凝治疗的最新变革,VKA,NOAC,2.0,3.
23、0,达比加群和Idarucizumab,随着Idarucizumab(依达赛珠单抗)在美国和欧盟的获批，达比加群成为第一个拥有特异性逆转剂的NOAC,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,抗凝血治疗 3.0： NOACs逆转剂代表了抗凝治疗领域最新的革新,NOACs具有良好的安全性，选择何种NOAC时，仍需考虑抗凝药物的可 逆转性,1,三期研究证实达赛珠单抗能快速消除达比加群的抗凝作用且无禁忌症,2,NOACs逆转剂将进一步提高抗凝治疗质量,3,34,NOAC=非维生素K拮抗剂口服抗凝药,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚
24、未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,附 录,房颤患者如果不能合理使用抗凝药物，其卒中和相关并发症的风险就会增加,1. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994; 2. Benjamin EJ et al. Circulation 1998; 3. Lin HJ et al. Stroke 1996; 4. Dulli DA et al. Neuroepidemiology 2003,36,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,Idarucizumab(依达赛珠单抗)在轻度或中度肾功能损伤患者中能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性,*肌酐清除率（CrCl） 6090 mL/min; 肌酐清除率（CrCl） 3060 mL/min. dTT= 稀释凝血酶时间. Glund S et al. Clin Pharmacokinet 2016,37,免责声明：Idarucizumab(依达赛珠单抗)尚未在中国获得批准，该信息仅用于科学交流,
