1、透析患者贫血治疗达标管理,1,中国透析患者贫血现状及危害,2,国内外指南对CKD透析患者贫血治疗的推荐,目录,3,合理治疗达标获益,1,中国透析患者贫血现状及危害,2,国内外指南对CKD透析患者贫血治疗的推荐,目录,3,合理治疗达标获益,1.Zhang L,et al.Lancet. 2012 Mar 3;379(9818)815-22. 2.Stauffer ME, et al. PLoS One. 2014 Jan 2;9(1)e84943.,中国与美国CKD患病率相近且均较高,中国一项纳入47204例CKD患者的大型横断面调查发现，中国CKD患病率为10.8%，据此估计，中国成人人群中有
2、1.2亿CKD患者1,CKD患病率,（%）,美国一项大型横断面研究纳入12077例CKD患者的国家健康和营养调查报告进行分析，发现美国CKD患病率为14%，据此估计美国有3140万CKD患者2,（%）,P0.001,中国（N=845） 大型横断面调查发现CKD非透析患者贫血发生率52.05%，CKD透析患者贫血发生率为98.24%（P0.001)，血透（HD）组贫血患病率较腹透组（PD）组略高（P0.05),透析患者贫血患病率高达95%以上,林攀, 等. 复旦学报(医学版), 2009, 36(5): 562-565.,HD组和PD组贫血患病率,（%）,P0.05,机构百分位95th75th5
3、0th25th5th,中国透析患者血红蛋白水平低,中国有21%的透析患者Hb水平9 g/dL，而日本和北美分别仅有10.3%和2.7%,研究背景：本研究分析了DOPPS研究的中国患者的Hb分布及贫血相关治疗，并且将数据与日本和北美的DOPPS数据对比DOPPS：透析预后和治疗模式研究,Li Zuo et al. Blood Purif . 2016 ; 42(1): 3343.,Hb9 g/dl患者占比机构百分位（%）,0,10,40,20,30,50,中国,日本,北美,机构数=,病例数=,45,59,156,1,350,1,571,4,944,中国透析患者Hb在10-12 g/dL范围内低,
4、中国仅有41.7%的透析患者Hb水平为10-12 g/dL，而日本和北美分别有58.5%和60.4%,研究背景：本研究分析了DOPPS研究的中国患者的Hb分布及贫血相关治疗，并且将数据与日本和北美的DOPPS数据对比,Li Zuo et al. Blood Purif . 2016 ; 42(1): 3343.,Hb（g/dL）,低Hb水平透析患者死亡率上升,与Hb水平达10.5-11 g/dL的血透患者相比，Hb水平9 g/dL死亡风险上升90%（HR 1.90，95% CI 1.50-2.40），Hb水平在9-9.5 g/dL和9.5-10 g/dL死亡风险亦上升,研究背景：本研究纳入6,
5、133例血透患者，收集了他们连续6个月的Hb和EPO治疗数据，并在接下来6个月的随访中观察他们的死亡率。分析了Hb水平和EPO剂量变化与死亡率之间的关系,Brian D. Bradbury et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; (4): 630637, doi: 10.2215/CJN.03580708,与Hb在10.5-11 g/dL患者相比死亡HR,低Hb水平透析患者左室肥大风险上升,与Hb11.0 g/dL的血透患者相比， Hb8.9 g/dL和Hb在9.0-9.9 g/dL范围的患者LVMI显著上升，LVEF显著下降（p至少0.05）,研究背景：本回溯性
6、研究纳入203例初始血透患者，收集了他们至少连续2年的Hb和开始血透时的心超数据。根据他们Hb的平均水平，患者被分为8.9 g/dL ， 9.0-9.9 g/dL ，10-10.9 g/dL和11.0 g/dL 组*LVEF：左室射血分数，LVMI：左室质量指数,Michio Kuwahara et al. Clin Exp Nephrol, 2011; 15: 121125.,LVMI（g/m2）,* vs 11.0 g/dL， p0.05,*,*,* vs 11.0 g/dL， p0.05,LVEF（%）,低Hb水平非透析患者肾功能下降更快,在为期3年的随访中，与Hb维持在11.0-13.
7、0 g/dL的透析前患者相比，Hb维持在9.0-11.0 g/dL组肾功能保留比率显著下降（19.1% vs 31.0%，p=0.012）,研究背景：本回溯性研究纳入先前的一项RCT的321例CKD贫血患者（基线Hb10 g/dL），他们被随机分为Hb 9.0-11.0 g/dL组和Hb 11.0-13.0 g/dL组，比较两组患者的肾功能状况*RCT：随机对照试验。,Tadao Akizawa et al. Ther Apher Dial 2015 Oct ;19(5), DOI 10.1007/s10157-015-1225-9,肾脏保留率的Laplan-Meier曲线（%）,Hb 11.
8、0-13.0 g/dL组,Hb 9.0-11.0 g/dL 组,时间（周）,100,80,60,40,20,0,0,16,32,48,64,80,96,112,128,144,p=0.012,CKD合并贫血患者生活质量显著下降,与CKD正常患者相比，合并贫血患者的SF-36项评分体能、角色心理状况以及SF-12项评分的生理部分和心理部分均显著下降,研究背景：本研究纳入69例成年CKD患者，患者根据WHO标准被分为贫血组（成年男Hb13 g/dL；成年女性12 g/dL），测量了他们的KDQOL-SF-36问卷评分以及SF-12问卷评分，并且收集了他们的血指标和炎症指标数据。研究评估了患者的贫血
9、状况和他们的生活质量评分之间的关系*KDQOL：肾脏疾病生活治疗；SF：简易格式；CKD：慢性肾脏疾病,Farag YM et al. Clin Nephrol, 2011 Jun; 75(6): 524-33.,1,中国透析患者贫血现状及危害,2,国内外指南对CKD透析患者贫血治疗的推荐,目录,3,合理治疗达标获益,2012年KDIGO指南推荐,Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work Group. Kidney International, 2012; Suppl: 279335.,2014中国专家共识推荐,
10、中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组。肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）。中华肾脏病杂志，2014,2. 治疗时机（1）血红蛋白100 g/L 的非透析成人CKD患者，根据血红蛋白 水平下降程度、前期铁剂治疗反应、输血风险、ESAs治疗风险及是否存在贫血相关症状，个体化权衡和决策是否应用ESAs（2）由于成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，建议血红蛋白100 g/L 时即开始ESAs治疗3. 治疗靶目标（1）血红蛋白 110 g/L，但不推荐130 g/L 以上,2017RA指南推荐,Renal Association Clinical Practice
11、 Guideline Anaemia of Chronic Kidney Disease June 2017,综合国内外指南，推荐Hb达标值为11-12 g/dL,KDIGO指南：9-10 g/dL开始ESA治疗Hb目标值在11.5 g/dL以下推荐避免Hb超过13 g/dL,欧洲RA指南：Hb目标值在10-12 g/dL,中国专家共识：Hb目标值11 g/dL，但不推荐超过13 g/dL,推荐Hb目标值11-12 g/dL,铁剂治疗指征,中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组. 中华肾脏病杂志. 2014;30(9):712-716.,推荐尝试使用静脉铁剂治疗；血液透析患者起
12、始应优先选择静脉途径补铁（在CKD非透析（ND）患者中，或可尝试进行为期13个月的口服铁剂治疗，若无效可以改用静脉铁剂治疗）,对于未接受铁剂或ESAs治疗的成年CKD贫血患者,转铁蛋白饱和度（TSAT）30%且铁蛋白500g/L,对于已接受ESAs治疗但尚未接受铁剂治疗的成年CKD贫血患者,转铁蛋白饱和度（TSAT）30%且铁蛋白500g/L；且需要提高血红蛋白水平或希望减少ESAs剂量,网织红细胞计数,网织红细胞是红细胞的未成熟阶段,网织红细胞的寿命远短于红细胞，在铁缺乏早期时CHr即下降，故被认为是功能性铁缺乏和缺铁性贫血的早期、敏感、有价值的指标，目前临床上还未标准化未成熟网织红细胞分数
13、（IRF），反映了红细胞生成活性。 骨髓移植，红细胞生成刺激剂治疗或化疗后骨髓恢复后几天内IRF增加 网状细胞血红蛋白含量是骨髓铁形态的时间指标，反映了铁与红细胞生成之间的平衡。 然而，在遗传小红细胞存在的情况下评估铁充足性是不合适的 在评估和监测贫血症时，网织红细胞体积具有与网织红细胞血红蛋白含量相似的临床效用。,Christina E, et al. Blood Reviews.2010.24: 3947.Nurko S. Cleve Clin J Med.2006;73(3):289-97.Piva et al .2015 Clinical Utility of Reticulocyte
14、 Parameters,多能干细胞,早期红系集落生成细胞,红系集落生成细胞,原红细胞,网织红细胞,红细胞,成红血细胞,1,中国透析患者贫血现状及危害,2,国内外指南对CKD透析患者贫血治疗的推荐,目录,3,合理治疗达标获益,CKD患者贫血由多种诱因引起,Jodie L. Babitt et al. J Am Soc Nephrol, 2012; 23: 16314.,炎症,肝脏,EPO生成减少,尿素类抑制剂,ESA摄入,铁剂摄入,失血,红细胞,骨髓,巨噬细胞,十二指肠,肾清除率下降,肾脏,红细胞寿命下降,铁调素,铁,CKD患者肾脏EPC减少导致EPO生成减少,CKD患者肾组织纤维化，EPC细胞
15、减少，因此血浆EPO水平下降补充外源性EPO可以有效治疗CKD肾性贫血,Koury MJ, et al. Nat Rev Nephrol. 2015;11(7):394-410.,*EPC：促红细胞生长素分泌细胞；EPO：促红细胞生长素,正常小管上皮细胞,正常肾脏,非EPO生成间质细胞,肌成纤维细胞转分化,肌成纤维细胞,胶原,受损肾小管上皮,肝脏EPO,血浆EPO,血液透析患者多种因素易导致铁缺乏,网状内皮巨噬细胞,网状内皮巨噬细胞抑制铁的释放，造成功能性缺铁,转铁蛋白,铁摄入不足肠道铁吸收减少,转铁蛋白向骨髓运输铁的能力下降,1. Tong EM, et al. 2001;21(2):190
16、-203.2. Nurko S. Cleve Clin J Med.2006;73(3):289-97.,血液透析患者由于透析、反复采血等原因每年丢失3-5g铁1是普通人群的10-20倍，造成绝对性缺铁2,肾性贫血的常见治疗方案,ESA (红细胞生产刺激因子）,铁剂治疗（静脉、口服）,促红细胞生成素EPO是目前治疗慢性肾病（CKD）贫血和非骨髓恶性肿瘤化疗后贫血的主要手段,促红细胞生成剂（ESA）是目前治疗CKD贫血和非骨髓恶性肿瘤化疗后贫血的主要手段；EPO是ESA的一种，也是目前唯一一类用于治疗贫血的ESA药品。因其替代了传统输血治疗贫血而迅速普及目前，全球共上市了2代EPO药品，分别为常
17、规EPO和长效EPO,铁剂疗法中，新一代蔗糖铁注射疗法是缺铁性贫血的主要治疗手段,缺铁性贫血（IDA）是最常见的贫血症状，也是因营养缺乏而导致的身体疾病之一；同时又是其他疾病（包括CKD、癌症、胃肠疾病）的常见并发症蔗糖铁注射液凭借良好的治疗优势，在临床上的认可度逐渐提高，应用也越来越广泛,epo,铁,透析患者贫血治疗受多种因素影响,炎症、感染,甲旁腺素升高,反复腹膜炎发作,透析不充分,氧化应激,糖肾,中国患者ESAs治疗上限中位剂量为10,000 IU/周,中国患者ESA治疗的上限中位剂量为10,000 IU/周（4,000-19,000 IU/周），而美国为60,000 IU/周（25,0
18、00-84,000 IU/周）,研究背景：本研究分析了DOPPS研究的中国患者的Hb分布及贫血相关治疗，并且将数据与北美的DOPPS数据对比,Li Zuo et al. Blood Purif, 2016; 42: 3343.,注：数据为中位数（范围）,透析患者Hb达标EPO剂量在10,000 IU/周左右,Hb在11-12 g/dL的血透患者EPO平均周剂量（7,011.90853.68 IU）， Hb 12 g/dL的ESA平均周剂量（9,230.771,512.43 IU）。与Hb11 g/dL的患者的ESA剂量有明显差异（p0.01）,研究背景：本研究纳入257例血透患者，按Hb水平将
19、他们分为9 g/dL（n=58），9-11 g/dL（n=76），11-12 g/dL（n=84）和12 g/dL（n=39）。并且分析了他们的Hb水平与ESA用量的关系,侯新艳等. 临床肾脏病杂志，2016年12月；16（12）：718-22.,p0.01,透析患者Hb目标维持在11.2 g/dL时ESAs的周剂量在10,000 IU/周左右,虽然研究开始时低ESA与高ESA治疗组的剂量是不同的，但当两组的Hb目标均为9.5-12.5 g/dL时，最终Hb平均值均为11.2 g/dL，ESA维持治疗剂量亦趋于接近，都在10,000 IU/周左右（低 vs高剂量组平均剂量：8,770 vs 1
20、0,337 IU/周）,研究背景：本研究纳入656例贫血血透患者，他们随机分别接受初始低剂量ESA治疗（4,000 IU/周，n=324）或初始高剂量ESA治疗（18,000 IU/周，n=332）。在为期1年的实验阶段，若他们的Hb水平超出安全范围（9.5-12.5 g/dL），将引起25%的ESA减量,Valeria Saglimbene et al. PLoS ONE, 2017; doi: 10.1371/journal.pone.0172735.,初始高剂量组,初始低剂量组,Hb (g/dL),月份,12.5,12,11.5,11,10.5,10,9.5,0,2,4,6,8,10,1
21、2,初始高剂量组,初始低剂量组,ESA剂量（IU/周）,月份,20000,16000,12000,8000,4000,0,0,2,4,6,8,10,12,静脉注射蔗糖铁可有效改善非透析CKD患者贫血状态,Macdougall IC.Semin Nephrol. 2016 Mar;36(2)99-104.,纳入60例伴贫血的非透析CKD患者进行一项前瞻性的队列研究，所有患者每月均静脉注射蔗糖铁200mg，且不联合ESAs治疗，试验为期12个月，观察结果,（%）,基线,12个月后,SF100ng/mL,SF100ng/mL及TSAT20%,结果显示，静脉注射蔗糖铁可有效改善非透析CKD患者贫血状态
22、,达到治疗目标患者占比,静脉组贫血改善有效率明显高于口服组,一项纳入90例血液透析患者的前瞻性、半随机对照试验，患者接受静脉组蔗糖铁联合EPO治疗（n=45）和口服组琥珀酸亚铁联合EPO治疗(n=45)，以评价静脉蔗糖铁的有效性,Adhikary L,et al.JNMA J Nepal Med Assoc. 2011 Jul-Sep;51(183):133-6.,结果显示，蔗糖铁+EPO组达到主要终点 (Hb增加1g/dL)患者比例显著高于口服铁剂组,治疗后Hb增加1g/dL患者比例,75岁以下患者Hb在1112g/dL死亡风险最低,研究背景：本研究纳入3,341例日本DOPPS研究第3期和
23、第4期透析患者，中位随访时间为2.64年，将纳入患者以75岁为截点分为两组，比较了他们的Hb水平、生存率与年龄的关系,研究的首要结局为死亡事件发生率,Norio Hanafusa et al. Nephrol Dial Transplant, 2014; 29: 231626.,不同Hb分层的死亡HR,Hb 12g/dL,11g/dLHb12g/dL,10g/dLHb11g/dL,9g/dLHb10g/dL,Hb9g/dL,HR95%CI,HR95%CI,1.341.01-1.78,1.030.80-1.31,1.00ref,1.421.13-1.80,3.412.70-4.30,1.260.
24、86-1.85,1.050.79-1.40,1.00ref,0.930.71-1.22,1.951.49-2.55,HR,HR,0.1,1.0,10.0,75岁,0.1,1.0,10.0, 75岁,透析患者Hb维持在10-11 g/dL可降低住院率,与Hb维持在10-11 g/dL75%的患者相比，75%维持率的患者住院风险显著下降（p=0.018),研究背景：本研究纳入266例维持性血透患者，按2:1的比例随机分为干预组（Hb目标值10-11 g/dL，n=176）和非干预组（常规治疗，n=90）。并对他们进行了为期40个月的随访。根据他们在研究中Hb维持在10.0-11.0 g/dL目标范
25、围的比例，以75%为截点，分为较高Hb维持组（维持75% ，n=123）和较低Hb维持组（维持75%，n=75）。研究比较了他们的住院率、Hb和铁指标等,Takahiro Kuragano et al. Int J Artif Organs 2014; 37 (12): 865-74.,75%组,75%组,住院率（%）,月份,100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,p=0.018（秩和检验）,Akizawa等： Hb目标在11-13 g/dL改善透析前患者生活质量和心功能,与Hb目标为9.0-11.0 g/dL透析前患者相比，Hb目标为11.0-13.0 g/dL组SF
26、-36项评分活力评分显著上升（p=0.025），左室质量指数显著下降（p=0.009）,研究背景：本研究纳入321例CKD贫血患者（基线Hb10 g/dL），本研究比较了1年内两组患者的生活质量和心功能改变,Akizawa T et al. Ther Apher Dial 2011; 15: 43140,Hb 11.0-13.0 g/dL 组（n=111）,Hb 9.0-11.0 g/dL组（n=95）,SF-36活力评分自基线改变量,0,2,8,6,4,10,Hb 11.0-13.0 g/dL 组,-8,-2,-4,-6,p=0.025,Hb 9.0-11.0 g/dL组,左室质量指数自基线
27、改变量（g/ml）,0,5,10,15,-15,-5,-10,注：数据为平均值（95% CI）,p=0.009,注：数据为平均值（95% CI）,EPO显著降低透析患者输血率,Co-JET研究：一项多中心、前瞻性、队列试验纳入3261例预透析CKD患者，分为rHuEPO治疗组 （n=2275）与非治疗组（n=986），同时进行透析治疗，结果显示，与非治疗组相比，rHuEPO 组透析治疗后一个月内接受输血的患者占比显著更低,Watanabe Y,et al.Ther Apher Dial. 2016 Dec;20(6)598-607.,7.1%,12.4%,所有CKD患者均应进行Hb检测,G3a
28、-G3b至少每年检测1次,G4-G5至少每年检测2次,无贫血史,有贫血史,无论是否接受ESAs治疗，至少每3个月检测1次，G5血透患者每月检测1次,Hb10g/dL,yes,非透析患者综合评估Hb下降程度、ESA治疗风险、贫血合并症状等决定是否启动ESA治疗。,yes,透析患者启动ESA治疗,no,部分患者Hb高于10g/dL时开始ESA 治疗能改善生活质量，所以需个体化治疗,初始剂量建议为50-100IU/kg,每周3次或10000IU每周1次，皮下或静脉给药,维持治疗Hb靶目标11-12g/dL，不应超过13g/dL。,非透析患者至少每3个月检测1次透析患者至少每月检测1次,未达到目标值，可将EPO剂量增加每次20IU/kg,或10000IU每2周3次,KDOQI 20122014版中国肾性贫血专家共识,总结,中国透析患者贫血率高，贫血对透析患者预后有不利影响，且并发症风险上升各国指南推荐透析患者Hb目标范围为11-12 g/dL；实现该靶目标的EPO有效周剂量为10000IUESA可维持Hb水平、降低透析患者心血管事件风险，是透析患者贫血管理的安全、有效选择,谢谢大家,
