1、江苏省人民医院 呼吸与危重症医学科 副主任南京医科大学第一临床医学院内科学系 副主任 江苏省医学会内科学分会 候任主任委员江苏省医学会呼吸病学分会 常务委员江苏省有突出贡献的中青年专家中华医学会内科学分会 委员江苏省防痨协会常务理事第一批江苏卫生领军人才,解卫平 教授,1984年起在江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）从事呼吸内科临床、教学和科研工作。留学美国。主持国家自然科学基金面上项目等课题10项。发表各类学术论文200余篇（其中SCI收录近50篇），“靶向SUR2 / Kir6.X防治肺动脉高压新途径的研究”（排名第二）和“支气管哮喘气道炎症的免疫学机制及干预研究”（排名第六）分别
2、获2008年和2009年江苏省科技进步奖一等奖,博士研究生导师 主任医师 博士,常用雾化吸入药物的药理学,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院,解 卫 平,吸入糖皮质激素在呼吸系统治疗中的应用,1958年地塞米松1,1967年二丙酸倍氯米松(BDP),1974年布地奈德（BUD）,1976曲安奈德（TAA）,1984年氟尼缩松（FNS）,1993年丙酸氟替卡松2(FP),2005年糠酸莫米松,2012年环索奈德3,2012年糠酸氟替卡松3,Bunim JJ, et al. Studies on Dexamethasone. A new synthetic steroid, in rheuma
3、toid arthritis-a preliminary report周新.长期吸入丙酸氟替卡松对支气管哮喘患者肾上腺皮质功能的影响中国呼吸与危重监护杂志.2013;2(1);25-26.国家食品药品监督管理总局. http:/,内 容,糖皮质激素化学结构糖皮质激素酯化作用糖皮质激素药物颗粒直径糖皮质激素安全性经典途径与非经典途径 5.经典途径与非经典途径,4,内 容,糖皮质激素化学结构糖皮质激素酯化作用糖皮质激素药物颗粒直径糖皮质激素安全性经典途径与非经典途径 5.经典途径与非经典途径,5,21个碳原子的类固醇激素,千锤百炼独特结构,F,O,HO,C = O,SCH2F,OCOC2H5,CH
4、3,F,丙酸氟替卡松(FP),布地奈德(BUD),糠酸莫米他松(MF),CL,O,HO,C = O,cl,O,CH3,C,O,CL,O,HO,C = O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,H,二丙酸倍氯米松(BDP),O,HO,C = O,CH2OCOC2H5,OCOC2H5,CH3,O,HO,C = O,CH2OH,O,O,H,C,H,C3H7,常见吸入ICS的化学结构,所有糖皮质激素均为21个碳原子的类固醇激素,16、17位乙酰基,8,1. 独特分子结构带来药理学特性的差别,布地奈德(BUD),布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD
5、独特酯化作用的基础1,布地奈德16、17位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力， 增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比2,1Miller-Larsson A et al. Drug Metab Dispos 1998;26(7):623-6302Dahlberg E, et al. Mol Pharmacol.1984,25(1)70-78,布地奈德不含卤素不易蓄积,结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性,高气道选择性全身效应低,长效抗炎,16/17位亲脂性乙酰基团,C21位游离羟基,气道高受体亲和力,肝脏
6、首过效应强,独特酯化，延长在气道滞留时间,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性,高气道选择性全身效应低,长效抗炎,16/17位亲脂性乙酰基团,C21位游离羟基,气道高受体亲和力,肝脏首过效应强,独特酯化，延长在气道滞留时间,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德与人体肺组织上糖皮质激素受体的结合速度快,11,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0
7、.1,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,曲安奈德,甲强龙,时间 (分),布地奈德,与糖皮质激素受体特异性结合（nmol/L）,氟替卡松,Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J Allergy Clin. Immunol.1998;101: S434-S439,布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力,Johnson M. Development of fluticasone propionate
8、and comparison with other inhaled corticosteroids.J AllergyClin. Immunol.1998;101: S434-S439,布地奈德具有适中的水溶性和脂溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性：,易于穿过黏液层(水样层)，减少被黏液纤毛清除,适中的脂溶性和水溶性,药物需通过大小气道屏障才能进入靶细胞,International Journal of Pharmaceutics 461 (2014) 112 128,气道粘液
9、层：95%水、2%聚合物、盐、蛋白质、脂类，粘液纤毛清除功能在该层发挥作用；肺泡液体层：主要是表面活性物质，由80%磷脂，510%蛋白质和510%其他脂类构成，肺泡巨噬细胞在该层发挥吞噬清除作用,大中气道的粘液-纤毛清除系统,Edsbcker S, Wollmer P, Selroos O, et al. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids?J. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2008,
10、 21(2): 247-258.,水溶性好的颗粒溶解在黏液层，到达靶细胞,溶解慢的颗粒会被纤毛清除系统清除，随痰咳出,溶解速度决定颗粒的命运,Edsbcker S, Wollmer P, Selroos O, et al. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids?J. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2008, 21(2): 247-258.,与倍氯米松相比、氟替卡松相比，布地奈德更易更快溶解
11、于气道粘液层,特性 BDP BUD FP DEX,受体亲和力 低(0.4) 中 (9.4) 高 (18) 1,气道滞留率 较高 最高 高 低,水溶性(mg/L) 低 (0.1) 中 (14) 极低 (0.04) 高(100),脂溶性(LogP) 4.40 3.24 4.52 2.6,支气管液溶解时间 5h 6 min 8h ND,Hgger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003,布地奈德适度的溶性和脂溶性,在气道快速溶解于粘液,18,全身吸收,溶解,布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性， 可在气道中快速溶解于黏液
12、,Edsbcker S et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98:523-36,黏液纤毛转运,代谢,与受体相互作用,保留,摄取,气道动力学,全身吸收,沉积,水溶性,脂溶性,ASL:黏液毯,细胞膜,布地奈德吸入后在气道中沉积，一部分被黏液的纤毛转运，一部分溶解在黏液中。布地奈德具有适宜的水溶性，能够溶解于黏液，快速通过黏液毯，同时，布地奈德还具有适当的脂溶性，可快速透过细胞膜，从而到达气道组织的炎症细胞内，发挥抗炎作用。,COPD患者痰液中的布地奈德和氟替卡松浓度 吸入布地奈德/福莫特罗 (400/12 mg) 和氟替卡松/沙美特罗 (50/500
13、mg)后进行分析,Dalby et al Respir Res 2009;10:104.,ELDD: 估算肺沉积剂量百分比,预计量，痰液(g),预计量，药物(ELDD%),距离给药时间（小时）,距离给药时间（小时）,布地奈德具有适中的脂溶性和水溶性，与氟替卡松相比，可较少地被从痰液中排出,Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.,一项多中心的随机、双盲、双模拟、交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.5%正常值） ，给予2次单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后整个6小时的自
14、发产生的痰，经过4-14天的洗脱期后交叉。,药理,Ek et al Allergy 1999;54:691,肺泡巨噬细胞,上皮细胞(A549),炎症介质氟替卡松和布地奈德的效果,激素浓度（logM）,激素浓度（logM）,感染过程中发生局部细菌增殖，有可能增加感染性疾病的发生率,Patterson et al Respiratory Research 2012,13:40Ek et al Allergy 1999;54:691 Miller-Larsson et al AJRCCM 2000;162:145Johnsson M et al Allergy 1995;50:s11-14Dalby
15、 et al Respir Res 2009;10:104,急性加重(气管支气管炎),肺炎(组织感染),氟替卡松和布地奈德 药代动力学差异,COPD患者中出现细菌定殖,氟替卡松的免疫抑制效果强于布地奈德2,ELF = 上皮细胞衬液,氟替卡松的疏水性强于布地奈德 在粘膜中的存留时间延长 局部FLU浓度增加 3-5,细菌定殖,氟替卡松,布地奈德,Suissa et al Thorax 2013;68:1029,FLU: 总体RR = 2.01, 95% CI 1.93, 2.10,BUD: 总体RR = 1.17, 95% CI 1.09, 1.26,比值比95 % C I,每日剂量，单位：mcg
16、,比值比(%),吸入氟替卡松和布地奈德 相关性肺炎差异,入组后的累计肺炎发生率 vs 时间肺炎例数/100患者年 BUD/FORM (n=2734) 或 FLU/SALM (n=2734),FLU/SAL任何类型的肺炎住院治疗的肺炎,BUD/FORM任何类型的肺炎住院治疗的肺炎,Janson et al BMJ 2013; 346: f3306.,NNT=23,肺炎相关性死亡和全因死亡,患者比例 (%),Janson et al. BMJ 2013; 346: f3306.,氟替卡松雾化液仅适用于年龄4-16岁,结构小不同，作用大不同布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性,高气道选择性全身效
17、应低,长效抗炎,16/17位亲脂性乙酰基团,C21位游离羟基,高受体亲和力高气道滞留率,肝脏首过效应强,独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,药理,布地奈德主要经Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)催化代谢，主要分布于肝脏和消化道，贮留于呼吸道的布地奈德几乎不被代谢,布地奈德的药学特性与全身反应密切相关,安全,内 容,糖皮质激素化学结构糖皮质激素酯化作用糖皮质激素药物颗粒直径糖皮质激素安全性经典途径与非经典途径 5.经典途径与非经典途径,28,布地奈德独特的酯化
18、作用,脂酶,微粒体ATP辅酶A,C=O,O,HO,O,CH2OH,O,C,H,C3H7,=,C=O,O,HO,O,O,C,H,C3H7,=,CH2O-C-(CH2)nCH3,=,O,Tunek et al. 1997,Brattsand R, et al. Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41.,药理,布地奈德独特酯化作用, 一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用, 未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德, 无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池, 酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合
19、，发挥抗炎作用,Miller-Larsson A et al. 1998,大鼠气道灌注试验,药理,动物和人体模型研究：均证实了布地奈德酯化作用的存在,Brattsand R, et al. Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41.,布地奈德,大鼠试验：20分钟后，中央气道中约70 80%布地奈德以酯化形式存在1,动物模型,布地奈德,人体鼻和肺标本：吸入布地奈德几个小时后，有30 50%以酯化形式存在2,3,人体模型,布地奈德在肺和体循环中滞留时间的比较,肺（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,时间（小时）,体循
20、环（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,T1/2 18h,T1/2=2.8h,10-1,20分钟,2小时,6小时,吸入后时间,10,组织内（气管和支气管）平均放射活性(pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,大鼠试验：布地奈德在气道中的滞留时间更长,布地奈德,丙酸氟替卡松,倍氯米松,Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25Suppl C:C28-C41,布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 :P=0.002,将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入气道，在不同时间点检测放射活性,100806040200,大
21、鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,布地奈德在大鼠气道粘膜滞留时间长,Miller-Larsson, A. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticoids budesonide and uticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydro- cortisone. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149, A466.,2,6,24,1,10,100,1000,10
22、 000,Time (hours),气道粘膜浓度 (pmol/g),*,Petersen H, et al (2001),布地奈德布地奈德酯氟替卡松,个体测量值*p0.001,布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长,滞留时间更长意味着作用时间更长布地奈德酯化延长其抗炎作用,用药12小时后TNF- 浓度(pg/mL),350,300,250,200,150,100,50,0,盐水,p0.05,p6 m ：会增加在口咽部的沉积,Deborah Elliott, MSN, NP-C, et al. Guide To Aerosol Delivery Devices for Physicians, Nur
23、ses, Pharmacists, and Other Health Care Professionals. American Association for Respiratory Care. http:/www.aarc.org/resources/aerosol_nonrts.pdf,影响药物沉积的因素：颗粒大小,de Boer-Eur J Pharm Bio-2015,颗粒越小，更容易被呼出，颗粒越大，更容易沉积在口咽和肺部；理想的颗粒大小范围为1-5微米,呼出,口咽,肺部,沉积比例（%）,Regions of aerosol deposition images, (B) 1.5 微米
24、, (C)3微米, and (D)6微米质量中位径,Usmani O S, Biddiscombe M F, Barnes P J., 2005, 172(12): 1497-1504.,影响药物沉积的因素：颗粒大小,1.5微米的微粒更容易进入外周气道，但也更容易被呼出； 3微米的微粒更容易进入中间+中央气道；6微米的微粒更容易沉积在口咽,TLD :肺部总沉积；C+I：中央+中间 ; Ex：呼出 ; M：中间 ; Mp ：口器 e; OpS： ; P ：外周 ；PI：穿透指数,内 容,糖皮质激素化学结构糖皮质激素酯化作用糖皮质激素药物颗粒直径糖皮质激素安全性经典途径与非经典途径 5.经典途径与
25、非经典途径,46,吸入ICS经肺部和吞咽两条途径进入系统循环,Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.,肺部沉积（10-50%）,肺,自肺完全吸收,系统循环,系统副作用,首过失活,肝,自胃肠道吸收,胃肠道,吞咽（50-90%）,口咽部沉积,口服可生物利用部分,肺部吸收是入血主要途径,Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33,假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同,药物颗粒在生理和病理状态下的气道分布差异,International J
26、ournal of Pharmaceutics 461 (2014) 112 128,气道痉挛狭窄时，更多药物颗粒滞留在病变气道内，更少进入肺泡,Edsbcker S, Wollmer P, Selroos O, et al. Do airway clearance mechanisms influence the local and systemic effects of inhaled corticosteroids?J. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2008, 21(2): 247-258.,药物颗粒在生理和病理状态下的气道分布差异,气道
27、痉挛狭窄时，更多药物颗粒滞留在病变气道内，更少进入肺泡,布地奈德主要经Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)催化代谢，主要分布于肝脏和消化道，贮留于呼吸道的布地奈德几乎不被代谢,布地奈德的药学特性与全身反应密切相关,安全,给药途径与疗效,布地奈德的药学特性与全身反应密切相关,布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS的药理学特性与全身效应密切相关。,未酯化的布地奈德在体内的分布容积低 (180-300L)血浆半衰期短 (2.3-4.5小时),氟替卡松在肺部和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致：分布容积更大 (260-860L)血浆半衰期更长
28、(3.1-14.4小时),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德具有较低的体内分布容积，较短的血浆半衰期,布地奈德清除最快,Hochhaus G et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892.,布地奈德消除半衰期短，系统风险低,Derendorf H, et al. Eur Respir J 20
29、06; 28:1042-50.,半衰期（h）,17-单丙酸倍氯米松,丙酸倍氯米松,布地奈德,环索奈德,去甲基丙酰-环索奈德,氟尼缩松,氟替卡松,糠酸莫米松,曲安奈德,布地奈德重复给药在组织或血浆中均不易发生药物蓄积,250,200,150,100,50,0,药物量(g),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,第一剂给药后时间(小时),第一剂给药后时间(小时),组织血浆,组织血浆,Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmaco
30、dyn 2003; 30: 239-256; Data on file,氟替卡松半衰期（长达14小时）比布地奈德长，且组织分布容积高，重复给药会在组织中蓄积。,布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布容积低，重复给药其药代动力学无显著改变，因此无论在组织中还是血浆中不易蓄积。,Aav=体内平均药物量,56,250200150100500,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,血浆脂肪组织,布地奈德1mg, bid. 反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),布地奈德全身脂肪组织中无蓄积,血浆和脂肪都没有蓄积,Klln A et al. Drug d
31、isposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.,ICS药代动力学的比较,吸入布地奈德患者血糖无升高，口服强的松龙血糖急剧上升,BD, 支气管舒张剂; BUD, 布地奈德; PRED, 强的松龙.,三组患者治疗前后的血糖时间曲线,大剂量短期布地奈德对血皮质醇浓度无显著量效影响,Wilson AM,et al.Systemic Bioactivity profiles of oral prednisolone and n
32、ebulized budesonide in adult asthmatics.Chest.1998;114:1022-7.,普米克令舒用法用量详见说明书,研究结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性血浆皮质醇抑制作用（P6个月对患儿血、尿皮质醇无明显影响,1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary -Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6,血清皮质醇（nmol/L）,24h
33、尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）,各组间 P=NS,各组间 P=NS,一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.710.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月，起始剂量1000g/d逐渐减量至250g/d或500g/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250g）年龄为3.720.19岁、BUD500组（吸入BUD500g）年龄为3.960.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。,雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功能无明显影响1,雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无
34、明显影响,一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.53.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：400ug/d，布地奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24) ：孟鲁司特根据年龄5mg 或10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。,雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标 :型胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响1,1.Stelmach I, et al. Inhaled cortico
35、steroids may have a beneficial effect on bone metabolismin newly diagnosed asthmatic children. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 24 (2011) 414-420,有关不同种类ICS 对儿童身高,Am J Respir Crit Care Med Vol 164. pp 521535, 2001,不同ICS 对身高影响不同，呈剂量相关性，低剂量ICS（布地奈德 200微克/d DPI）对儿童身高无影响。,BDP对身高影响最大,Ensio Norjavaara
36、,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,Normal pregnancy outcomes in a population-based study including 2968 pregnant women exposed to budesonide,基于人群的研究2,968名孕妇使用布地奈德未产生不良影响,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,发生率,100000,10000,1000,100,10,女孩,30,1,出生身长 (cm),35,40,45,50,25,20,65,55,60,Ensio Norjavaara,
37、et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长,数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德,50.8cm,50.2cm,100000,10000,1000,100,10,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,怀孕早期使用布地奈德，不影响新生儿体重,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,3630g,3500g,布地奈德是目前FDA批准
38、的唯一孕期B类*吸入性糖皮质激素,http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57Norjavaara E, et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 736-742,*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。,瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇（1995-1998）,孕早期使用布地奈德,N=2968,普通孕妇人群,胎龄,出生体重,身高,死胎,多胎,两组是否有差别？,安全,1.布地奈德是FDA唯一妊娠安全分级为B类的糖皮质激素 2.布地奈德是FDA唯一批准可用于4岁以下儿童使用的吸入激素3.布地奈德是WHO儿童基药目录抗哮喘药物中唯一推荐的ICS4.布地奈德是唯一GINA有推荐剂量的ICS,布地奈德在妊娠期和儿童患者中的安全性得到FDA认可,不同ICS 的获批情况,
