1、阿仑膦酸钠维 D3 片【药品名称】通用名称：阿仑膦酸钠维 D3 片英文名称：Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets【成份】本品为复方制剂，其组分为阿仑膦酸钠和维生素 D3。阿仑膦酸钠的化学名称为:(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸单钠盐三水合物。结构式为:分子式:C4H12NNaO7P23H2O 分子量:325.12 维生素 D3 的化学名称为 :(3,5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三亚乙基四胺-3-醇结构式为:分子式:C27H44O 分子量:384.6【适应症】1.本品适用于治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发
2、生率，包括髋部和椎骨骨折（椎体压缩性骨折） ；2.本品适用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量。【用法用量】1.本品必须在每天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时,用白水送服(见注意事项),因为其它饮料(包括矿泉水) 、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收( 见注意事项:上消化道不良反应)。等待时间少于 30 分钟,或与食物、饮料(非白水) 或其它药物一起服下,会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。2.为尽快将药物送至胃部, 降低对食道的刺激,本品应在清晨用一满杯白水(175-250ml)送服,并且在服药后至少 30 分钟之内和当天第一次进食前,病人应避免躺卧。本品不应在就寝时及清早起
3、床前服用。否则会增加发生食道不良事件的危险(见 注意事项:上消化道不良反应) 。3. 如果饮食中钙摄入不足,患者可额外补充钙剂(见注意事项:矿物质代谢) 。对于维生素 D 缺乏的高风险患者 (如,年龄大于 70 岁、哺乳或慢性疾病),除了服用本品可能需要增加维生素 D 的补充量。对于胃肠道吸收不良综合症患者,可能需要补充大剂量维生素 D,可以考虑检测 25-羟维生素 D 水平。4.维生素 D的推荐摄入量为 400IU-800IU/每天。阿仑膦酸钠维 D3 片的目的是每周应用一片能提供相当于每天 400IU 的维生素 D。5.对于老年人或轻中度肾功能不全患者( 肌酐清除率 35-60mL/分),
4、不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验, 不推荐在更严重的肾功能不全(肌酐清除率35mL/分)患者中应用阿仑膦酸钠维 D3 片。6.治疗绝经后妇女骨质疏松症推荐剂量是本品每周一次,每次一片。7.治疗男性骨质疏松症以增加骨量推荐剂量是本品每周一次,每次一片。【不良反应】临床研究阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 为期超过五年的临床研究表明，和阿仑膦酸钠(FOSAMAX)有关的不良事件一般较轻度，通常不需要停止治疗。在临床研究中，已在大约 8000 例接受阿仑膦酸钠 (FOSAMAX)治疗的绝经后女性中进行了的安全性评估。【禁忌】1. 导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或弛缓不能患者禁用;2. 不能
5、站立或坐直至少 30 分钟者禁用;3. 低钙血症患者(见 注意事项-矿物质代谢)禁用;4. 对本产品任何成分过敏者禁用;5. 儿童及孕妇禁用。【注意事项】1. 上消化道不良反应：阿仑膦酸钠维 D3 片和其它二膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。在服用阿仑膦酸钠治疗的病人中，曾经报道的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶尔出血，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用福美加并就医。在下列患者中，发生严重食管不良事件的风
6、险更大：在服用福美加后躺卧、和/或不用一满杯水(175-250mL)送服，和/ 或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，向病人提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的(见【用法用量】)。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用福美加治疗。因为福美加对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病(包括已知的巴雷特食管)、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史(近 1 年内) 。曾经有上市后报告表明，使用福美加会发生胃和十二指肠溃疡，一些很严重，并伴并发症，不过对照临床试验
7、中没有发现这些风险增加;2. 矿物质代谢：阿仑膦酸钠：在开始福美加治疗前，必须纠正低钙血症见禁忌 。应对其它可影响矿物质代谢的疾病(如维生素 D 缺乏) 进行有效治疗。对于这些患者，在福美加治疗期间，应监测血清钙和低钙血症的症状。推测可能是因为阿仑膦酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。维生素 D3：不应单独应用福美加治疗维生素 D 缺乏( 通常定义为 25-羟维生素 D 水平低于 9ng/mL)。维生素 D 缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素 D 的补充量见用法用量。对于胃肠道吸收不良综合征患者，可能需要补充较高剂量维生素 D，并考虑检测 25-羟维生素
8、D 水平。对于与 1,25二羟维生素 D 过度生成相关的疾病患者中(如白血病、淋巴瘤、肉状瘤病)，补充维生素 D3可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应该监测血钙和尿钙水平;3. 肌肉骨骼疼痛：据上市后经验报告，在使用二膦酸盐(批准用于预防和治疗骨质疏松症)的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/ 或肌肉疼痛见不良反应。在这些药物中包括阿仑膦酸钠(FOSAMAX)。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从 1 天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它二膦酸盐后，一些患者可再次出现症状。在接受二膦酸盐长期治疗(通常超过 3 年)的少数
9、患者中，曾经报告了股骨转子下及股骨干近端低能量骨折。一些是非创伤性的应力性骨折(一些报告也称为不全性骨折 )。在发生完全性骨折前数周至数月，一些患者发生了受累区域的前驱疼痛，常常伴有应力性骨折的影像学特点。大约三分之一的患者发生双侧性骨折，因此对于已发生过股骨干应力性骨折的患者应该检查对侧的股骨。类似临床特征的应力性骨折也发生于未接受二膦酸盐治疗的患者中。应该对怀疑有应力性骨折的患者进行评估，包括对已知原因和危险因素评估(如维生素 D 缺乏、吸收障碍、糖皮质激素使用、既往应力性骨折、下肢关节炎或骨折、过度活动或活动量增加、糖尿病、长期酗酒)，并需要接受适当的矫正治疗。对于发生了应力性骨折的患者
10、，在未评估确定之前，基于个体获益/风险评估，应慎重考虑中断二膦酸盐治疗。在阿仑膦酸钠(FOSAMAX)的安慰剂对照临床试验中，在阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 组和安慰剂组之间，发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似;4. 颌骨坏死：在服用二膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死(ONJ)，通常与拔牙和/或局部感染(包括骨髓炎)相关，并导致愈合延迟。在报告的与二膦酸盐相关的颌骨坏死中，多数见于接受二膦酸盐静脉治疗的癌症患者，但是，一些也见于口服二膦酸盐的绝经后骨质疏松症患者。颌骨坏死的已知风险因素包括癌症、伴随治疗(如化疗、放疗和皮质类固醇类药物)、口腔卫生差、伴随疾病(如先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血
11、障碍、感染)和吸烟.在接受二膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。牙科手术可能会使疾病加重。对于需要牙科手术的患者，没有数据证明停止二膦酸盐治疗是否会减少颌骨坏死(ONJ)的风险。应该基于个体的获益/风险评估，根据医生的临床判断指导每个患者的治疗计划;5. 肾功能不全：不推荐在肾功能不全(肌酐清除率【特殊人群用药】儿童注意事项：儿童禁用。妊娠与哺乳期注意事项：孕妇禁用。老人注意事项：在骨折干预试验(FIT)中，接受阿仑膦酸钠（ FOSAMAX）治疗的患者中，其年龄65 岁的占 71%(n=2302)，其年龄75 岁的占 17%(n=550)。在美国和多国的女性骨质疏松症治疗
12、研究以及男性骨质疏松症治疗研究中见临床试验，接受阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗的 65 岁或以上的患者分别为 45%和 54%。在这些患者和较年轻患者之间所观察到的有效性和安全性总体而言没有差异，但并不能排除某些老年个体更加敏感。老年人对食物中维生素 D3 的需求增加。【药物相互作用】钙补充剂/制酸剂钙补充剂、制酸剂和某些口服药物很可能干扰阿仑膦酸钠(alendronate)的吸收。因此，患者服用复方阿仑膦酸钠(FOSAMAX PLUS)后必须至少一个半小时才能服用任何其它口服药物。阿司匹林在临床研究中，在合并使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）( 日剂量高于 10mg)和含阿斯匹林药物的患者中
13、，上消化道的不良事件发生率增加。非甾体类抗炎药(NSAIDs)正在服用 NSAIDs 的患者可使用复方阿仑膦酸钠。在一项为期 3 年的对照临床研究中(n=2027)，大多数患者伴随使用 NSAIDs，服用阿仑膦酸钠（FOSAMAX ）5或 10mg/天的患者中上消化道不良事件与那些服用安慰剂的患者相似。但是，因为NSAID 的使用与胃肠道刺激有关，因此在伴随使用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）PLUS 期间必须予以警告。由于非甾体类抗炎药会引起胃肠道刺激，当与阿仑膦酸钠同时使用时应该谨慎。可以干扰维生素 D3 吸收的药物 Olestra（油脂代用品） 、矿物油、奥利司他及胆酸螯合剂(例如，消胆胺、
14、考来替泊)可以干扰维生素 D 的吸收。此时应考虑补充维生素 D。可以增加维生素 D3 分解代谢的药物抗惊厥药、甲氰咪胍和噻嗪类药物可以增加维生素 D的分解代谢。此时应考虑补充维生素 D。【药理作用】作用机制阿仑膦酸钠动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的3H阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性
15、的3H阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。维生素 D3 维生素 D3 是皮肤在紫外线的作用下由 7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素 D3 前体，然后非酶同分异构化而生成维生素 D3。在缺乏充足阳光照射下，维生素 D3 主要来自饮食中的营养成分。皮肤和饮食中的维生素 D3(吸收入乳糜微粒)在肝脏转换为 25-
16、羟基维生素 D3，在甲状旁腺素和低磷血症的刺激下，进一步在肾脏转化为具有钙调节活性的 1，25- 二羟基维生素 D3(骨化三醇) 。1 ，25-二羟基维生素 D3的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及调节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要维生素 D3。当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素 D 不足。维生素 D 不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素 D 缺乏会引起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏力、骨软化，进一步增加骨质疏松症症患者跌倒和骨折的风险。动物毒理急性毒性阿仑膦酸钠对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD50 值分别为
17、552mg/kg(3256mg/m2)和 966mg/kg(2898mg/m2)(相当于人类口服剂量*27600 和 48300mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为626mg/kg 和 1280mg/kg。而狗口服剂量达 200mg/kg(4000mg/m2)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量*10000mg)。*以患者的体重为 50 公斤计维生素 D3：给予小鼠单次口服大剂量维生素 D3 代谢产物 骨化三醇(4mg/kg)治疗，会引起明显的致死性。慢性毒性阿仑膦酸钠对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了
18、最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5mg/kg/天时。维生素 D3 一项为期 26 周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素 D3 对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂量5000IU/kg/天。致癌作用阿仑膦酸钠口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 1
19、0mg/kg/天观察 92 周均未发现有致癌作用。维生素 D3 维生素 D3 的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。致突变作用阿仑膦酸钠无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25mg/kg(75mg/m2)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的
20、研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。维生素 D3 在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中，以及在小鼠的体内微核研究中，骨化三醇维生素 D3 的代谢产物，未发现具有基因毒性。繁殖阿仑膦酸钠口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg 的剂量没有任何影响。维生素 D3 餐前给予大剂量(150,000 到200,000IU/k
21、g/天)麦角骨化醇(维生素 D2)引起发情周期改变，并抑制大鼠妊娠。维生素D3 对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。生长发育阿仑膦酸钠有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25mg/kg 和给予兔子每天 35mg/kg 均未发现有不良影响。维生素 D3 维生素 D3 的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量(隔日10000IU)维生素 D2，与对照组相比，胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素 D2(40000IU/天) ，可引起新生小鼠死亡、出生体重下降、产后长骨发育不良。【贮藏】防潮，遮光，30以下密闭保存。【有效期】18 个月【批准文号】国药准字 J20090035【说明书修订日期】2011 年 06 月 07 日
