1、1CTD 格式 8 号申报资料主要研究信息（药学部分：制剂）3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成（1）本品为普通片剂，规格为：10mg每片 XXXXX 片的处方组成见表 3.2.P.1。附表 3.2.P.1 XXXXX 片药物组成表（2）本品在制备过程中没有使用专用的溶剂。（3）XXXXX 片的内包装材料为铝塑板，有避光和防潮的作用，与XXXXX 的内包装材质相同。内包材的生产厂家具有内包材注册证，执行国家标准。3.2.P.2 产品开发XXXXX 是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，可以显著降低胆固醇水平，并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。临床试验已经证实成份 用量 是否过量
2、加入 作用 执行标准2XXXXX 降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物，对原发性高胆固醇血症、包括家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。XXXXX（商品名）作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳 -兰伯特公司研制开发。1997 年上市，之后并入辉瑞公司。自 1998 年以来取得了优异的业绩，成为当今世界增长最快的药品，连续三年名列全球畅销处方药第一位，2003 年全球销售 92.3 亿美元，2004 年高达 108.6 亿美元。华纳-兰伯特公司的XXXXX 在 1999 年 9 月获准中国申请药品行政保护，在国内由大连辉瑞生产销售。目前，国内原北
3、京红惠制药（现更名北京嘉林药业）已获得 XXXXX 及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发 XXXXX 胶囊，于 2005 年 9 月 29 日获得新药证书和药品注册批件。我公司立项仿制 XXXXX 片，规格与辉瑞制药（大连）有限公司的XXXXX 相同，为：10mg/片。3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药性状：白色至类白色结晶性粉末。溶解性：XXXXX 不溶于 PH4 的水溶液，能微溶于蒸馏水、 PH 为 7.4 的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度微溶于乙醇，易溶于甲醇。贮藏：遮光，密封保存。有效期：48 个月分子式：XXXXX分子量：XXXX化学名：XXXXXXXXXXXX英
4、文名：Atorvastatin Calcium化学结构式：XXXXXXXXXXXXComment 微微微微1: 图谱 13生产厂家：XXXXX批准文号：XXXXXX质量标准：药品注册标准 YBH00262010原料检验：依据药品注册标准 XXXX检测 XXXX原料，有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进行对比。检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图谱 【1】 。检测结果分析：XXXXXXX 原料的各项检测结果均符合规定，有关物质检测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保留时间一致。其中有一个小杂质峰是参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经咨询专家认为，这个杂质峰不会影响到制剂的特性，该原料可以
5、使用。3.2.P.2.1.2 辅料XXXXXX片所用辅料与参比制剂的处方组成一致，辅料分别为：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯 80、硬脂酸镁，均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合中国药典2010年版标准，用量均在常规用量范围内。薄膜包衣预混剂（绿色系）执行国家食品药品监督管理局标准，标准号为：YBF00032009 用量均在常规用量范围内。XXXXX片辅料选择合理性分析见表 3.2.P.2.1.2。表 3.2.P.2.1.2 XXXXX片辅料使用合理性分析种类 用量 所占处方比例是否在常规用量范围内是否适合给药途径影响制剂特性的性质乳糖 80m
6、g 60% 是 是 填充剂微晶纤维素 25mg 16.7% 是 是 填充剂碳酸钙 20mg 6.7% 是 是 填充剂交联羧甲基纤维素钠7.5mg 5% 是 是 崩解剂羟丙基纤维素6.0mg 4% 是 是 粘合剂Comment 微微微微2: 文献资料 2。4聚山梨酯800.5mg 0.3% 是 是 表面活性剂硬脂酸镁 0.5mg 0.33% 是 是 润滑剂纯化水 70mg 干燥时去除 是 是 粘合剂溶剂薄膜衣处方薄膜包衣预混剂4.5mg 3% 是 是 成膜性95%乙醇 30mg 包衣时去除 是 是 溶剂纯化水 11mg 包衣时去除 是 是 溶剂选择依据 药用辅料手册【英】R.C.罗 【美】P.J
7、.韦勒 编郑俊民 主译3.2.P.2.1.3 原辅料相容性研究处方组成与参比制剂 XXXX一致，不进行原辅料的相容性试验。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.1.1 参比制剂的选择依据及其处方信息：原研厂家的处方信息：经检索，查找到了关于处方组成的文献 【2】 ，原文如下：inactive ingredients（非活性成分）：hypromellose（羟丙甲纤维素），starch maize（玉米淀粉）, crospovidone （交联聚维酮） , poloxamer（泊洛沙姆）, lactose（乳糖）, silica - colloida
8、l anhydrous（二氧化硅胶体无水物）, magnesium stearate(硬脂酸镁), titanium dioxide（二氧化钛）, macrogol 6000（聚乙二醇 6000） and carnauba wax（巴西棕榈蜡） .薄膜包衣材料为：Comment 微微微微3: 文献资料 35欧巴代-1-7040 包衣预混剂（组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛）、西甲硅油。采用以上辅料，通过处方用量筛选试验，制备出溶出曲线与 XXXX相似，杂质数量小于 XXXXX的 XXXXX片。3.2.P.2.2.1.2 对参比制剂的研究依据进口药品注册标准 【3】 （XXXX）起
9、草 XXXX片质量标准草案，对质量标准草案中的检测方法进行方法学研究（研究过程见质量研究申报资料）后对“XXXX”进行质量检测。根据检测结果分析“XXXX”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等，为处方和工艺研究明确目标。参比制剂的来源及质量检测结果见附表 3.2.P.2.2.1.2。表 3.2.P.2.2.1.2 参比制剂的来源及质量检测结果 XXXXXXXXXXX品名 XXXXX片 规格 10mg商品名 XXXX 批号 95837039生产日期 2009.07 有效期至 2012.06生产厂家 XXXXXX有限公司生产地址质量检测执行标准性状 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。鉴别 （1）供
10、试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相同。（2）供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰保留时间一致。片重差异 -2.7%2.4%含量 98.37%含量均匀度 符合规定（A+1.8S=1.32）溶出度 99.52%有关物质 0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 61.7 倍峰：0.08% 1.9 倍峰：0.09% 2.3 倍峰：0%单杂：0.17% 总杂：1.0% 对映异构体 0.13%检测日期 2010.08.242010.09.12结果分析：性状检测结果表明：XXXX 为薄膜衣片，片芯为白色。平均片重检测结果表明：XXXX 平均片重约为 0.1526g/片。溶出度检测
11、结果表明：XXXX 的溶出速度快。有关物质检测结果表明：XXXX 的杂质非常小。含量均匀度检测结果表明：XXXX 的含量均匀。检测方法的方法学研究结果表明，XXXXX 的进口药品注册标准的各项检测方法符合要求，以下 XXXXX 片的处方与工艺研究的样品采用该检测方法进行检测。3.2.P.2.2.1.3 处方用量筛选试验3.2.P.2.2.1.3.1 片芯处方筛选试验采用 XXXX 的处方信息中的辅料，进行片芯处方筛选试验。分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温 80 和硬脂酸镁的组合，设计 3 个处方，采用湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量
12、，与 XXXXX 的质量检测结果对比分析，选择出合适的处方用量。检测依据：XXXXX 片质量标准草案。检测结果：XXXXX 片芯处方筛选试验结果见表 3.2.P.2.2.1.3.1表 3.2.P.2.2.1.3.1 XXXXX 片芯处方筛选试验结果表试验批号 20101117-1 20101117-2 20101117-3乳糖微晶纤维素碳酸钙片芯处 交联羧甲基纤 7.5g 7.5g 7.5g7维素钠羟丙基纤维素 6.0g 6.0g 6.0g方聚山梨酯 0.5g 0.5g 0.5g硬脂酸镁 0.5g 0.5g 0.5g批量 1000 片 1000 片 1000 片质量检测外观 白色片，片面光洁白
13、色片，片面光洁白色片，片面光洁片种差异 -1.1%1.3% -0.9%0.8% -0.6%2.7%有关物质 0.9 倍峰：0.20% 1.3 倍峰：0.08% 1.7 倍峰：0.08% 1.9 倍峰：0.09%2.3 倍峰：0单杂：0.17% 总杂：1.0% 0.9 倍峰：0.23% 1.3 倍峰：0.18% 1.7 倍峰：0.1% 1.9 倍峰：0.12%2.3 倍峰：0单杂：0.13% 总杂：1.18% 0.9 倍峰：0.24% 1.3 倍峰：0.11% 1.7 倍峰：0.08% 1.9 倍峰：0.09%2.3 倍峰：0单杂：0.11% 总杂：0.98% 溶出度（% ） 77.87 91.
14、02 99.66含量测定 99.58% 99.80% 99.67%检测结果检测时间 2010.11.182010.11.19试验结果分析：处方 1：片面光洁，溶出度比 XXXX 慢，淘汰此处方。处方 2：片面光洁，溶出度比 XXXX 稍微慢，淘汰此处方。处方 3：片面光洁，溶出度与 XXXX 接近，有关物质符合规定。试验结论：采用处方 3。3.2.P.2.2.1.3.2 确定处方试验8采用片芯处方用量筛选试验选择的处方，连续制备 3 批片芯，每批 5000 片，检测性状、含量、溶出度、有关物质等项，确定采用选择的处方是否能够制出符合要求的产品。XXXXX 片确定处方试验结果见表 3.2.P.2
15、.2.1.3.2。表 3.2.P.2.2.1.3.2 XXXXX 片确定处方试验结果表试验批号 20101121-1 20101121-2 20101121-3乳糖微晶纤维素碳酸钙交联羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素 6.0g 6.0g 6.0g片芯处方聚山梨酯 0.5g 0.5g 0.5g硬脂酸镁 0.5g 0.5g 0.5g批量 5000 片 5000 片 5000 片质量检测外观 白色片，片面光洁白色片，片面光洁白色片，片面光洁片种差异 -0.7%0.9% -0.7%0.9% -0.7%0.7%有关物质 0.9 倍峰：0.20% 1.3 倍峰：0.08% 1.7 倍峰：0.07% 1.9 倍峰
16、：0.07%2.3 倍峰：0单杂：0.17% 总杂：1.06% 0.9 倍峰：0.22% 1.3 倍峰：0.10% 1.7 倍峰：0.12% 1.9 倍峰：0.11%2.3 倍峰：0单杂：0.17% 总杂：1.04% 0.9 倍峰：0.24% 1.3 倍峰：0.10% 1.7 倍峰：0.06% 1.9 倍峰：0.09%2.3 倍峰：0单杂：0.17% 总杂：0.99% 溶出度（% ） 符合规定 符合规定 符合规定含量测定 99.98% 99.90% 99.87%检测结果检测时间 2010.11.222010.11.249结果分析：检测结果表明：三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量
17、等均符合要求，与 XXXXX 没有明显差异。结论：选定的处方可行。3.2.P.2.2.1.3.3 薄膜包衣试验采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业有限公司生产，具有目前国内独家经过国家食品药品监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号（国药准字 F20090004）。根据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍，用 70%乙醇作为溶剂，配制固含量为 11%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验，片芯用确定处方试验的三批样品，考察包衣质量，确定包衣液是否适合。XXXXX 片薄膜包衣试验设计及结果见表 3.2.P.2.2.1.3.3表 3.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX 片薄膜包衣试验结果表试验批号 2
18、0101125-1 20101125-2 20101125-3包衣温度 40包衣时间（分钟）90包衣液喷速 5.6ml/min薄膜包衣处方试制日期 2010.11.25质量检查外观 薄膜衣光洁完整，色泽均匀薄膜衣光洁完整，色泽均匀薄膜衣光洁完整，色泽均匀检测结果有关物质 0.9 倍峰：0.21% 1.3 倍峰：0.10% 0.9 倍峰：0.23% 1.3 倍峰：0.09% 0.9 倍峰：0.21% 1.3 倍峰：0.119% 101.7 倍峰：0.11% 1.9 倍峰：0.11%2.3 倍峰：0单杂：0.16% 总杂：1.02% 1.7 倍峰：0.05% 1.9 倍峰：0.10%2.3 倍峰：
19、0单杂：0.16% 总杂：0.94% 1.7 倍峰：0.09% 1.9 倍峰：0.10%2.3 倍峰：0单杂：0.16% 总杂：1.03%溶出度（% ） 99.55 100.13 100.00检测时间 2010.11.26试验结果分析：制成的薄膜衣光洁完整，包衣液浓度合适。试验结论：用 70%乙醇配制浓度为 11%的薄膜包衣预混剂溶液可行。3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.2.2.1 有关物质检测薄膜包衣试验的三批样品的有关物质，检测结果与 XXXX 进行对比。结果表明自研产品的杂质种类与杂质数量小于 XXXXX，符合仿制药品的相关指导原则。3.2.P.2.2.2.2 溶出曲
20、线检测中试放大的一批样品的溶出曲线（四种溶出介质），检测结果与XXXXX 进行对比。结果表明自研 XXXXX 片在四种溶出介质中的溶出曲线与 XXXXX 的溶出曲线相似。3.2.P.2.3 生产工艺开发3.2.P.2.3.1 工艺参数的选择试验根据处方研究选定的处方，分别采用不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数，连续试制三批样品，对比检测各个工序的中间体的质量控制指标，选择出合适的工艺参数。工艺参数选择试验设计及结果分别见表 3.2.P.2.3.1-1 和 3.2.P.2.3.1-2。表 3.2.P.2.3.1-1 XXXXX 片工艺参数选择试验方案
