1、阿片类药物用于慢性非癌性疼痛治疗的进展第二届亚太地区疼痛控制研讨会信息北京协和医院麻醉科 黄宇光第二届亚太地区疼痛控制学术研讨会于 2001 年 1 月 26 日至 28日在澳大利亚悉尼召开。来自 23 个国家的专家学者 170 余人参加了这次会议。会议期间，来自美国、英国、澳大利亚、韩国、日本、中国等国家的 25 位学者分别就当今疼痛研究、疼痛治疗规范和用药合理性等进行了专题报告。会议内容包括癌痛治疗和慢性非癌痛新概念的探讨,欧美国家应用镇痛药物尤其是盐酸羟考酮控释片治疗慢性非癌性疼痛的最新经验，以及疼痛诊断治疗指南的进一步规范和完善等。此次大会呼吁进一步重视和加大疼痛治疗和药物使用的力度，
2、提高疼痛治疗的水平和病人的生活质量，并且提出：消除疼痛是基本的人权（Pain relief is a basic human right）！一、慢性中度至严重疼痛的治疗：阿片类药物使用的合理性评价目前，阿片类镇痛药临床应用不普及是多种因素的结果，包括对疼痛治疗重视不够，缺乏疼痛治疗知识，药物控制法律过严以及对“ 成瘾性”的恐惧等。但是，一些慢性疼痛病人对传统疗法（理疗，非阿片类药物）反应较差，生活质量受到严重影响，因此应加强这方面的镇痛治疗。慢性疼痛治疗可以采用口服镇痛药，包括阿片类镇痛药如可待因、吗啡、羟考酮和盐酸二氢吗啡酮等。必要时，在一定适应证的病人，得到知情同意的前提下，可采用阿片类镇
3、痛药物，同时加强监测，并及时防治药物不良反应。对疼痛病人和瘾君子而言，镇痛治疗的差异何在？来自美国的 Heit 医生本人是曾因车祸意外而遭受痛苦数载，坐轮椅，最终站立起来（至今仍配带支具）的医务人员，他结合自身体会和在镇痛用药方面的经验，对此专题进行了生动、可信的报告。报告内容包括：（1）背角痛觉“上扬”（windup）现象及其机制，许多痛觉敏化尚未得到充分的镇痛治疗；（2）成瘾与躯体依赖，耐药以及慢性成瘾的概念和区别：对于中度至重度疼痛病人应采用长期阿片类药物治疗，因为这对改善病人的生存质量十分关键。治疗中应密切观测病人的疗效及可能的异常表现，必要时进行尿检。但是对于真正的瘾君子则应加以区分
4、，区分两类人群，对于合理用药十分必要。二、疼痛治疗指南的演变和制定自 80 年代中期至 2000 年，国际上疼痛治疗指南不断完善，美国健康管理政策和研究机构（AHCRR ）在疼痛流行病学研究和规范化治疗方面做了大量的工作。AHCRR 第一个临床疼痛治疗指南是关于术后或创伤的疼痛治疗指南，随后，AHCRR 制定了癌症的疼痛治疗指南，该指南明确指出：许多癌痛均可通过相对简单的医疗方法加以有效地控制。疼痛治疗指南指出：癌痛药物治疗的基本原则是对具体病人治疗用药的个体化，使用最简单的药物配方和无创或少创的治疗手段。当轻度至中度疼痛对类固醇抗炎药（NSAID）等药物无反应时，应加用阿片类药物；而中度至重
5、度疼痛时，则开始即应采用阿片类药物治疗。对于慢性非癌性疼痛，阿片类药物的应用逐渐普及，但这方面的疼痛治疗指南尚待完善。一些国家和组织已经倡导或证实：对于一些选择性的慢性疼痛病人，采用阿片类药物治疗确实可以提高其生活质量和生理功能。三、澳大利亚疼痛治疗指南：非癌性疼痛如何采用阿片类镇痛药物越来越多的证据表明：慢性非癌性疼痛病人口服阿片类镇痛药物可取得良好的疗效。面临的问题和挑战在于如何选择合适的病人群体，在缓解此类病人疼痛的同时，避免药物滥用以及可能产生的副作用。慢性非癌性疼痛病人在口服阿片类药物之后的生理功能改善程度如何？对此尚有不同的看法。此类病人采用阿片类口服药物不仅是为了缓解疼痛或使自我
6、感觉良好，也是为了改善生理功能。非癌性疼痛病人在采用阿片类药物之前应充分知情，并了解此疗法可能引起的不良反应。同时，病人必须承担下列责任：保证药物仅用于医疗目的；保证药物存放安全；保持与临床医师之间的联系；仅通过一位医师获取此类药物。慢性非癌性疼痛病人在接受阿片类药物之前需要回答下列问题：既往是否试用过此类药物？诊断是否明确（是否需要进一步明确诊断）？是否存在神经源性疼痛（如神经损伤）？是否接受过其他的非药物性治疗？心理状态是否稳定？既往是否有酗酒或药物滥用的记录？是否理解其时间阿片类药物治疗的疗效及其可能的副作用？必要时，是否具有备份其他可行的医疗方案？四、在疼痛病人采用盐酸羟考酮控释片治疗
7、的经验报告羟考酮是一个纯阿片受体激动剂，在临床应用已有 80 余年的历史，美国和加拿大等许多国家一直是使用即释（IR）羟考酮与阿司匹林或扑热息痛的联合制剂治疗疼痛。新近开发出的盐酸羟考酮控释片（CR ） 奥施康定，其优点在于采用了先进的精确控释技术：有效量的 38即释，62缓释，产生一个快速吸收相（t1/2abs=37min）和一个缓慢吸收相（t1/2abs=6.2h） ，因而该药能在一小时内迅速起效，又能持续镇痛 12 小时，一天只需给药两次。由于起效迅速，在 1224 小时可达稳态血药浓度，剂量调整如同即释片一样方便。羟考酮的口服生物利用度高达 87，个体差异小，镇痛强度是吗啡的 2 倍。
8、美国的 Dr. Levy 介绍了应用盐酸羟考酮控释片镇痛的经验。慢性中度至重度疼痛病人最佳的治疗是采用世界卫生组织（WHO）三阶梯药物治疗方案，即吗啡、羟考酮、羟化吗啡等。盐酸羟考酮控释片在美国的临床应用已有 5 年之久，经验证明，该药覆盖 WHO三阶梯中的二、三阶梯，即从中度到重度疼痛，在癌痛、骨关节炎、带状疱疹后神经痛的治疗中取得了较为满意的疗效。盐酸羟考酮控释片的特征是具有“理想的 ”阿片类镇痛药的条件：作用时间长，起效迅速，药代动力学特征明确，代谢产物无临床活性，易于剂量滴定，无“封顶 ”效应，副作用少。慢性腰背痛、神经源性疼痛，以及急性术后疼痛病人也可采用盐酸羟考酮控释片治疗。来自英
9、国的 Wells 医生在报告中认为镇痛治疗应选择正确的药物，正确的剂型，正确的剂量及合适的病人群体。盐酸羟考酮控释片是适用于治疗非癌性疼痛的阿片类药物，该药于 2000 年 2 月在英国市场问世。然而 Wells 医生本人使用该药的经验从 1997 年 8 月即已开始。此乃一个开放性的临床研究，羟考酮 1040mg，2 次/ 天，出现耐药可酌情加药。一旦镇痛疗效较为满意，即可采用维持剂量。用药时间持续 115 个月不变，其间定期对疗效和可能的副作用进行评判。大多数病人（28/44）的疼痛在用药后得到了明显缓解，43的病人用药后全身疗效满意。用药者的活动能力明显改善，焦虑和抑郁等现象明显缓解。一
10、些病人用药治疗达 39 个月，平均用药时间为 19 周（631 周） 。常见的副作用包括便秘、恶心、呕吐和头痛等。报告认为：1 盐酸羟考酮控释片在合适的病人是一种有效的镇痛药；2 副作用同其它阿片类药物相似；3 应选择合适的适应证，同时加强对疗效和副作用的监测。五、韩国慢性非癌性疼痛的阿片类药物治疗现状韩国等亚洲国家普遍存在阿片成瘾恐惧症。近年来，在 WHO政策鼓励下，韩国的镇痛治疗起色很大，除应用阿片类药物之外，治疗手段尚包括：硬膜外注射可乐定和氯胺酮，静脉和口服氯胺酮等。在韩国，阿片类药物的应用仍较保守。尽管 2000 年的上半年阿片类药物销售量增加了 50，但用药的现状并未得到根本改观。
11、阿片药用量的增长并非是因为非癌性疼痛的用药增多，而主要是癌痛患者使用阿片类药物镇痛的增多。1997 年的亚洲经济危机也影响了1998 年韩国的药物市场，此外，政策问题，社会、教育等问题，也依然困扰着韩国医务界的镇痛观念和用药。既往韩国对阿片类药物的管制政策非常严格，医务人员常常为临床难以正常合理地使用阿片类药物尤其是难以及时适量地得到此类药物而抱怨。尽管如此，其报告的阿片类药物种类和消耗量也还是较中国为多。六、目前对阿片类镇痛药和“成瘾性”的认识目前，WHO 已经不再使用“成瘾性”这一术语，取而代之的是“药物依赖性 ”。WHO 对“ 药物依赖性”的定义是 “在生理以及行为上不同程度地将使用精神
12、活性药物（麻醉药物）作为日常首要之需求，其特点是渴求获得及使用这些药物，并有长期寻求这些药物的行为。”作为现代治疗计划的一部分，将阿片类药物规范化地用于疼痛治疗致使病人成瘾的现象极为少见。可能的解释是，当疼痛的伤害性刺激沿着传递疼痛的神经通路上行的过程中，疼痛患者的体内生成了特殊的阿片受体。这些受体散布在已有阿片类物质中间，分散了进入体内的缓解疼痛的药物。而没有疼痛的个体并不存在这些特殊的受体，此时任何进入体内的阿片类物质大部分都直接与脑内的受体结合，造成阿片类药物突然增高，增加了药物成瘾的可能。此外，成瘾的发生率与药物的给药方式有关，直接静脉注射使血药浓度突然增高，易于导致成瘾。在慢性疼痛治
13、疗中多采用阿片类药物的控释片，此时药物与胃肠道缓慢释放的物质组合在一起，使血液中的活性物质在一定程度上保持恒定。因此，当正确使用阿片类药物时，成瘾的风险不存在或极少见。躯体依赖性和耐受性是阿片类镇痛药物治疗中的正常生理反应，不同于“成瘾性 ”。 “成瘾性”是一种行为综合征，以精神依赖性和异常的药物相关行为为特征。不能仅仅因为慢性疼痛患者使用阿片类镇痛药就把他们当作成瘾者。如果不能区分“ 成瘾性” 和躯体依赖性，将会导致疼痛病人得不到足够的镇痛治疗而遭受不必要的痛苦。美国的有关法规规定“在没有其他有效的治疗措施时，医生可以给疼痛患者使用麻醉性药物” 。为了促进阿片类止痛药的医疗应用，WHO 药物依赖性专家委员会发表声明：建议通过对医务工作者（护士、药剂师、医生） 、保健机构和全体公众的教育，来促进合理地使用阿片类镇痛药，以保证需要的患者得到充分的治疗。七、结 论此次会议的信息表明，阿片类药物用于慢性非癌性疼痛病人的镇痛已经取得了良好的疗效，充分而合理地使用阿片类药物，有助于提高慢性非癌性疼痛病人的生活质量。下一步需要解决的问题是如何使阿片类药物在慢性非癌性疼痛病人中的应用合理而规范，尤其是如何得到相应法规的保护和支持，以及如何避免药物的不良反应。
