1、第二十一章 治疗慢性心功能不全药（2 学时）慢性心功能不全（chronic or congestive heart failure CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。又是一种超负荷心肌病，此时心肌储备力明显下降，收缩和舒张功能出现障碍，导致动脉系统供血不足，致体循环和肺循环淤血等症状。世界卫生组织把心衰分为四级，传统的心衰药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化。而现代治疗心衰目标还应防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，降低死亡率和改善预后。利用基因治疗心衰是今后新方向之一。人们正试图将
2、 -肌球蛋白重链及其他一些相应的线粒体蛋白基因导入骨骼肌细胞，使其具有耐疲劳性，再进行移植或修补，可望达到治疗晚期心衰的目的。第一节 治疗充血性心力衰竭的基本病理生理学及治疗药物分类一、CHF 时心肌的功能和结构变化。1、功能变化 心功能受多种生理因素的影响、 CHF 时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量增加，心收缩功能和舒张功能障碍。收缩功能障碍用正性肌力作用药和扩张血管药。舒张功能障碍用 -受体阻断药，血管紧张素转化酶抑制药等。2、结构变化（1）主要有心肌细胞发生凋亡（细胞因子、生长因子、氧自由基、Ca 2+ ） ， （2）心肌细胞外基质成份 ，堆积，胶原量增加及血管紧张素II，
3、去甲肾上腺素、内皮素等因素也可促进。 （3）心肌肥厚与重构。二、CHF 时神经内分泌变化1、交感神经系统激活；2、RAAS 系统激活； 3、其他： AVP、ET 、TNF-、ANP 、NO，PGI 2。三、治疗 CHF 药物的分类1、强心苷类药 地高辛2、ACEI 及 AT1-R 拮抗药 氯沙坦等3、利尿药 呋塞米、氢氯噻嗪4、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪5、其他（1） 受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔（2）钙拮抗药： 氨氯地平（3）非强心苷类正性肌力药： 受体激动药、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类（4）其他第二节 强心苷类强心甙 是一类能选择性作用于心肌,加强心肌收缩力的药物,主要用于治疗充血
4、性心力衰竭(CHF)及某些心律失常常用的药物有: 正性肌力药(强心甙类和非强心甙类如多巴胺等)血管扩张药,血管紧张素转化酶抑制药,钙拮抗药和利尿药等来源及化学 强心甙来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄,故又称洋地黄类药物,常用的有地高辛和洋地黄毒甙药理作用1 正性肌力作用：加强心肌收缩力，能增加衰竭心脏的每搏做功并增加搏出量。通过抑制心肌细胞膜上的 Na+-K+-ATP 酶，抑制 Na+、K +的交换，促进 Na+-Ca2+交换，心肌细胞内 Ca2+，心肌收缩力增强2 负性频率作用：a 心收缩力增强输出量增加A 压力刺激颈 A 体、主A 弓压力感受器兴奋迷走中枢而增强迷走神经冲动传导，使心率减
5、慢。b 治疗量，通过兴奋迷走神经活性加速 K+外流，增加最大舒张电位，而降低窦房结自律性心率减慢。c 大剂量直接抑制心脏传导系统。3 对肾脏的作用：（1）地高辛对心衰患者输出量增多，肾血流量和滤过率增加，尿增加。 （2）直接抑制肾小管 Na+K+ATP 酶，减少肾小管对 Na+的再吸收，尿增加4 对心电图的影响A .T 波幅度减小,倒置或双相临床意义 1.该 EGG 变化与心室肥厚,冠脉供血不足时相似.应注意询问曾否使用过洋地黄,以区别2.该心电图变化仅表示用过洋地黄,而与其用量不成正比,不代表过量或中毒.B. P-R 间期延长 表示房室传导减慢（兴奋从心房 心室的时间）C. Q-T 间期缩短
6、 反映浦氏 f 和心室肌 ERR,APD 缩短.心室收缩期缩短（心室兴奋开始 全部复极的时间）D. P-P 间期延长 表示心率减慢.5 对神经系统的影响兴奋延脑催吐化学感受区 （呕吐剧烈呕吐易失钾致中毒）中毒量 明显增强交感 N 活性 参与心律失常的发生.严重中毒 引起中枢神经兴奋症状 行为失常、精神失常、谵妄、惊厥.临床应用1. 治疗 CHF 可用于各种原因(不论是否伴有心律失常,不论是右心衰还是左心衰)引起的心功能不全,但疗效有差异. 对低排出量,高阻力心衰疗效好 如高血压,心瓣膜病,先天性心脏病.（外周阻力上升，心脏长期负重） 对高排,低阻性心衰,疗效较差 如甲亢,贫血,脚气病(VB 1
7、 缺乏) 需加对因治疗.(组织对血供需求上升,血流加快 ,静脉回流上升,加重心负担) 对有广泛损伤或缺氧心衰,疗效差,且易出现心脏毒性 如肺原性心脏病,严重心肌损伤，活动性心肌炎(风湿活动期)(缺氧时能量产生障碍,同时儿苯酚胺增多 ,兴奋性增加,易至中毒) 对机械性阻塞所致心衰,疗效很差 如缩窄性心包炎,严重二尖瓣狭窄（左房室瓣）(左室舒张期充盈受限,收缩力上升 ,但输出量不增加)2.治疗室上性心律失常治疗房颤 由于心房发生大量而杂乱的冲动使心室率加快而不规则,最后可导致心衰.目的: 在于降低心室率,改善心功能及心脏血液供应 .强心甙的治疗 1.延长房室结不应期,使心房冲动不易通过.2.缩短心
8、房不应期,使房率更快,细弱冲动上升,隐匿性传导上升.治疗房扑 房扑（250-350 次/分）频率较房颤少 ,但却规则易传入心室,房室率常为2:1.强心甙 1. 延长房室结的不应期,冲动不易通过.2. 缩短心房不应期使扑动转为颤动.治疗阵发性室上性心动过速静注速效类强心甙,增强迷走 N 兴奋性,降低心房室传导,纠正室上性心动过速.对室性心动过速一般禁用( 该药易致异位自律性增高)不良反应一. 毒性反应1.胃肠道反应 中毒的早期反应: 食欲不振,恶心呕吐(易失钾)注意:心功能不全时胃肠道郁血也可致上述反应,应注意区别(停药观察)2.中枢神经系统反应 眩晕,头痛,失眠,谵妄等.重要的中毒先兆症: 视
9、觉障碍(黄视,绿视),视觉模糊( 可能与强心甙在视网膜中分布有关)3心脏反应 最危险的中毒反应,是强心甙致死的原因.异位节律点的自律性增高窒性早搏（二联/三联律） 阵发性室性心动过速 室颤房性早搏 房性心动过速 房颤抑制房室传导 一度，二度及完全性房室传导阻滞(可用阿托品治疗)抑制窦房结 窦性心动过缓 当心率60 次/ 分,为停药指征可用阿托品治疗.二. 中毒的防治1.预防措施 1.了解病人强心甙服药史.2.实行剂量个体化.3.警惕中毒先兆症状的发生.4.忌钙补钾5.一旦中毒立即停药,并配合相应的治疗措施.2.治疗措施钾盐 钾离子能降低强心甙与 Na+-K+ATP 酶的结合, 阻止毒性发展.苯
10、妥英钠 能抑制 Na+内流,促 K+外流,降低自律性,提高心室肌兴奋阈,对早搏,二联律,室性心动过速有效.利多卡因 机理同苯妥英钠(缺点不能口服,作用时间短)阿托品 阻断迷走 N,加快窦性心率.地高辛抗体 Fab 片断 对强心甙有强大的选择性亲和力,能使强心甙自 Na+-K+ATP 酶的结合中解离出来 ,解救致死性中毒有明确效果.给药方法 一.全效量法 先将足量的强心甙分次在短期内给予,使病人获全部效应,此称为”洋地黄化量”以后每日给予排出量即“维持量”T1/2 全效量 维持量洋地黄毒甙 5-7 日 0.71mg 0.050.1mg/日狄戈辛 36h 2.02.5mg 0.250.5mg/日全
11、效量 缓给法 适合于轻症/二周内用过强心甙者,34 日内给完全效量,常用地高辛.速给法 适合于病情紧急且二周内未用过强心甙者,24 小时内给完全效量,常用毒 K 等速效制剂.维持量 每日给予被消除的量,以维持血药浓度.二.蓄积法 每日给予一定剂量 ,经 45 个半衰期也能达到稳定血药浓度而发挥作用 ,按此概念,每日用量大小只影响稳定后的血中浓度高低,而不影响稳定状态出现的迟早,据此,每日维持量的地高辛,经 67 天血中浓度即可达稳定状态.此法优点是明显降低中毒发生率.第三节 血管紧张素 I 转化酶抑制药及血管紧张素 II 受体拮抗药一、血管紧张素 I 转化酶抑制药卡托普利(captopril)
12、 、依那普利(enalapril)、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。作用机制1、抑制 AngI 转化酶活性，使 AngII 量降低。2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中 BK 含量增高，促进 NO、血管内皮超极化因子和 PGI2 的生成发挥作用。3、直接或间接降低 NA、加压素、ET 1 的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内 cAMP 含量。4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。 （2）降低室壁张力，改善心舒张功能。5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。逆转肥厚重构的机制1、AngII 的促生长作用2、 AngII 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中
13、原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖，对重构肥厚起了主要介导作用。3、ACE 抑制药减少 AngII 的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在 CHF治疗中取得较好的效果。临床应用治疗 CHF 疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高运动耐力，改进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。二、血管紧张素 II 受体（AT 1）拮抗药氯沙坦(losartan) 、缬沙坦(valsartan) 、厄贝沙坦特点应用1、直接阻断血管紧张素 II（AngII ）与其受体的结合发挥拮抗作用：（1）拮抗 ACE 途径产生的 AngII。（2）拮抗对非 ACE 途径产生的 AngII。（3）
14、拮抗 AngII 的促生长作用。2、用途似 ACE 抑制药。3、第四节 利尿药氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 、呋塞米(furosemide)作用及应用1、促进 Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。2、对轻度 CHF 单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。3、仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补 K+。第五节 其他治疗 CHF 药一、 受体阻断药: 美托洛尔及卡维洛尔由禁忌症到适应症，可能成为治疗 CHF 的第一线治疗药物，早期应用，对改善预后有价值。作用及机理1、抑制交感神经张力，阻断儿茶酚胺对心脏的毒性；2、上调 1-R，恢复其对儿茶酚
15、胺的敏感性。3、抑制 RAAS，减轻心脏前后负荷。4、减慢心率和减少心肌耗氧量，改善心肌缺血和心室的舒张功能，改善CHF 时的血流动力学效应。临床应用及注意1、主用于扩张型心肌病及缺血性 CHF（II-III 级）患者。2、显效慢，从小剂量开始，与其他抗 CHF 药合并应用。3、严重心动过缓，左室功能减退，传导阻滞，低血压，哮喘者禁用或慎用。二、钙拮抗药1、短效钙拮抗药硝苯地平等使 CHF 恶化，增加病死率。主要因抑制心脏收缩和反射性兴奋交感神经系统，不适用。2、长效钙拮抗药氨氯地平在治疗时不伴有交感神经系统兴奋，且可减低心肌肥厚，可用。三、非强心苷类正性肌力药磷酸二酯酶抑制药：氨力农、米力农
16、(milrinone)、维司力农特点及应用1、作用机理：抑制 PDE 活性细胞内 cAMP 心肌收缩力增强和血管扩张。2、iv 给药只用于顽固性心衰的短期治疗。3、长期用药，病死率高。四、其他治疗 CHF 的血管扩张药1、扩张小 V：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯，主要扩张静脉降低心脏前负荷，略降心脏后负荷，选择性扩张心外膜冠状血管，增加冠脉流量，促进心脏收缩和舒张功能。主用于冠心病、肺内压高所致 CHF 患者。2、扩张小 A：肼屈嗪、降低心脏后负荷，增加心排出量，也能明显增加肾血流量。主用于肾功能不良或不耐 ACE 抑制药的 CHF，明显降低死亡率。3、小 A、V：硝普钠、哌唑嗪，降低心脏前后负荷的作用快，可快速控制危急的 CHF，iv 给药。思考题1、心功能不全时神经内分泌有那些变化？2、治疗心功能不全的药物分几类？各类包括那些药物？3、阐述地高辛的主要作用及用途？4、洋地黄类药物正性肌力作用机制是什么？5、叙述强心苷类药物的主要不良反应及中毒解救？6、血管紧张素 I 转换酶抑制剂治疗心功能不全及逆转心室重构肥厚的机制是什么？
