1、人用药物注册技术要求国际协调会议( I C H ) ICH 三方协调指南 原料药的优良制造规范（GMP）指南 ICH 指导委员会 2000 年 11 月 10 日按 ICH 规程第 4 步建议采用 本指南根据 ICH 规程由合适的 ICH 专家工作组起草并经向法规部门咨询。在规程的第 4 步，建议欧洲共同体、日本和美国的药政部门采用其最终的草案。1原料药的优良制造规范（GMP）指南ICH 三方协调指南 ICH 指导委员会 2000 年 11 月 10 日的会议按 ICH 规程第 4 步 建议 ICH 的三个药政部门采用本指南 目 录 1. 引言 5 1.1 目的 5 1.2 法规的适用性 5
2、1.3 范围 5 2. 质量管理 7 2.1 原则 7 2.2 质量部门的职责 7 2.3 生产作业的职责 7 2.4 内部审计（自检） 9 2.5 产品质量审核 9 3. 人员 10 3.1 员工的资质 10 3.2 员工的卫生 10 3.3 顾问 10 4. 建筑和设施 114.1 设计和结构 11 4.2 公用设施 11 4.3 水 12 4.4 限制 12 4.5 照明 12 4.6 排污和垃圾 12 4.7 清洁和保养 13 25. 工艺设备 14 5.1 设计和结构 14 5.2 设备保养和清洁 14 5.3 校验 15 5.4 计算机控制系统 15 6. 文件和记录 17 6.1
3、 文件系统和规格 17 6.2 设备的清洁和使用记录 17 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录 17 6.4 生产工艺规程(主生产和控制记录) 18 6.5 批生产记录(批生产和控制记录) 19 6.6 实验室控制记录 19 6.7 批生产记录审核 20 7. 物料管理 21 7.1 控制通则 21 7.2 接收和待验 21 7.3 进厂物料的取样和测试 21 7.4 储存 22 7.5 重新评估 22 8. 生产和中间控制 23 8.1 生产操作 23 8.2 时间限制 23 8.3 工序间的取样和控制 23 8.4 中间体或原料药的混合 24 8.5 污染的控制 25 9.
4、 原料药和中间体的包装和贴签 26 9.1 总则 26 9.2 包装材料 26 9.3 标签的发放和控3制 26 9.4 包装和贴签操作 26 10. 储存和分发 28 10.1 入库程序 28 10.2 分发程序 2811. 实验室控制 29 11.1 控制通则 29 11.2 中间体和原料药的测试 30 11.3 分析程序的验证 30 11.4 分析报告单 30 11.5 原料药的稳定性监测 31 11.6 有效期和复验期 31 11.7 留样 31 12. 验证 33 12.1 验证方针 33 12.2 验证文件 33 12.3 确认 3312.4 工艺验证的方法 3412.5 工艺验证
5、的程序 34 12.6 已验证系统的定期审核 35 12.7 清洗验证 35 12.8 分析方法的验证 36 13. 变更的控制 37 14. 物料的拒收和再用 38 14.1 拒收 38 14.2 返工 38 14.3 重新加工 38 14.4 物料和溶剂的回收 38 14.5 退4货 39 15. 投诉和召回 40 16. 协议制造商(包括实验室) 41 17. 代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者 42 17.1 适用性 42 17.2 已分发原料药的可追溯性 42 17.3 质量管理 42 17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检 42 17.5 稳定性 4
6、2 17.6 信息的传达 43 17.7 投诉和召回的处理 43 17.8 退货的处理 43 18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南 44 18.1 总则 44 18.2 细胞库的维护和纪录的保存 45 18.3 细胞繁殖/发酵 45 18.4 收取、分离和精制 46 18.5 病毒的去除/灭活步骤 46 19. 用于临床研究的原料药 47 19.1 总则 47 19.2 质量 47 19.3 设备和设施 47 19.4 原料的控制 47 19.5 生产 47 19.6 验证 48 19.7 变更 48 19.8 实验室控制 48 19.9 文件 48 20. 术语5表 49 61 引
7、言 1.1 目的 本文件(指南)旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分(原料药以下称原料药)提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。 本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行优良生产管理规范(cGMP)”和“优良生产管理规范(GMP)”是等同的。 本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包
8、括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。 本指南没打算规定注册/归挡的要求、或修改药典的要求。本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册 /归挡要求的能力。注册/归挡的所有承诺必须做到。 1.2 法规的适用性 在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。 1.3 范围 本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的制造。它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品(医疗用品 )生产的GMP指
9、南。 本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，通过从自然资源回收，或通过这些工艺的结合而得到的原料药。通过细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南则在第 18章论述。 本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物(血浆成分)和基因治疗的原料药。但是却包括以血或血浆为原材料生产的原料药。值得注意的是细胞酶解物(哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组7织或动物来源物，包括转基因动物)和前期生产可能应遵循GMP规范，但不包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、散装药品(医疗用品)，和放射性药物的特殊的制造/控制。 第19章的指南只适用于用在药品(医疗产品)生产中的原料药
10、制造，特别是临床实验用药(研究用医疗产品)的原料药制造。 “原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。 生产厂商要定义并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一点。对其他工艺(如：发酵，提取，纯化等)可能需要具体问题具体对待。表1给出了原料药的起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。 从这步开始，本指南中的有关G
11、MP规范应当应用在这些中间体和/ 或原料药的制造中。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤的验证。但是，值得注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定将该步骤定为关键步骤。 本文件的指南通常适用于表1中的灰色步骤。这并不意味必需完成所有步骤。原料药生产中的GMP 要求应当随着工艺的进行，从原料药的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物料加工，如制粒、包衣或颗粒度的物理处理(例如制粉、微粉化)至少应当按本指南的标准进行。 本GMP 指南不适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以前的步骤。 表1： 本指南在原料药生产中的应用生产类型 本指南在用于各类生产的工艺步骤 (灰色背景)中的应
12、用化学品的生产 原料药起始物料的生产原料药起始物料引入工艺过程中间体的生产 分离和精制物理加工和包装从动物源得到的原料药器官、分泌物或组织的收集切割、混合和 /或初步加工原料药起始物料引入工艺过程分离和精制 物理加工和 包装8生产类型 本指南在用于各类生产的工艺步骤( 灰色背景)中的应用从植物源提取的原料药 植物的收集切割和初步提取原料药起始物料引入工艺过程分离和精制 物理加工和 包装草药提取物用作原料药 植物的收集切割和初步提取 进一步提取物理加工和包装由粉碎的或粉末状药草组成的原料药植物的收集和/ 或培养和收获切割/粉碎 物理加工和 包装生物技术：发酵/细胞培养主细胞库和工作细胞库的建立工
13、作细胞库的维护细胞培养和/或发酵 分离和精制物理加工和包装“经典”发酵生产原料药细胞库的建立细胞库的维护细胞引入发酵 分离和精制物理加工和包装G M P 的要求增加 2 质量管理 2.1 原则 2.10 参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。 2.11 每家制造商都应当建立、证明其有，并执行一套有管理人员和有关员工积极参与的有效的质量管理体系。 2.12 质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。 2.13 应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA) 和质量
14、控制(QC)的职责。依照组织结构的大小，可以是分开的QA 和QC 部门，或者只是一个人或组。 2.14 应当指定授权发放中间体和原料药的人员。 2.15 所有有关质量的活动应当在其执行时就记录。92.16 任何偏离确定程序的情况都应当有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应当进行调查，并记录调查经过及其结果。 2.17 在质量部门对物料完成满意的评价之前，任何物料都不应当发放或使用，除非有合适的系统允许此类使用(如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用)。 2.18 应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关
15、活动(如质量投诉，召回，药政活动等)的通知。 2.2 质量部门的职责 2.20 质量部门应当参与所有与质量有关的事务。 2.21 所有与质量有关的文件应当由质量部门审核批准。 2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括，但不限于： 1. 所有原料药的放行和否决。用于制造商控制范围以外的中间体的放行和否决； 2. 建立一个放行或拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统； 3. 在供分发的原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；4. 确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决； 5. 批准所有的规格标准和主生产规程； 6. 批准所有可能影响原料药或中间体质量的程序； 7. 确保进行内部审计(自查)； 8. 批准中间体和原料药的委托生产商； 9. 批准可能影响到中间体或原料药质量的变更；10. 审核并批准验证方案和报告； 11. 确保调查并解决质量问题的投诉； 12. 确保用有效的体系来维修和校验关键设备；13. 确保物料都经过了适当的检测并报告结果； 14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件； 15. 开展产品质量审核(详见2.5节)；
