1、写在课前的话随着社会压力的增加以及生活节奏的加快，近几年来各类媒体上报道的文体明星甚至是政坛风云人物的自杀事件让人震惊，抑郁症已经成了影响人群健康的重要疾病之一。到目前为止，综合医院仍然是抑郁症患者重要的诊治处，而综合医院抗抑郁剂的使用尚存在一些问题。本课件就该方面进行详细阐述，旨在推广综合医院抗抑郁剂的合理规范使用。一、综合医院治疗抑郁症的概述根据世界卫生组织的统计，抑郁症是一种高患病率的疾病，全球的患病率为 3%5%。美国流行病调查显示：1984 年抑郁症的终身患病率为 17%，年患病率为 10.3%；1996 年综合医院躯体疾病患者继发抑郁症的比例为 22%，共病抑郁障碍的比例为 10.
2、8%。当然仅仅继发抑郁症状未必就是抑郁症，其中有抑郁症的比例大概在 10 亿左右，比例非常高。不同人群中，抑郁障碍的患病率也不一样。慢性疾病患者的患病率为 9%；住院患者的发病率为 33%，而老年的住院患者发生率高达 36%；门诊和住院的癌症患者患病率比例均超过 40%；帕金森病、脑中风以及心肌梗塞患者的患病率也均在 40%左右。精神科曾经做的流行病调查发现在综合医院的人群里面抑郁和焦虑的比例相当高，远远高出预期。毫无疑问，抑郁症可以导致患者的社会功能明显降低，如工作、学习、生活人际交往和沟通以及主观的痛苦感都会明显的恶化。在心血管疾病、糖尿病、胃肠道疾病等众多疾病中，抑郁症对社会功能的总体影
3、响最大。 根据世界卫生组织的统计，抑郁症是一种高患病率的疾病，全球的患病率为（ ）。A.3%5%B.10%15%C.20%25%D.30%35%正确答案：A解析：根据世界卫生组织的统计，抑郁症是一种高患病率的疾病，全球的患病率为3%5%。2003 年北京安定医院牵头承担了一项流调工作，调查北京地区抑郁障碍的流行病学，通过调查数据可发现抑郁症患者处于未诊、未治状态的仍然占多数，到专科医院就诊的患者数量只占 5.8%，到综合医院就诊者占全部病例的 31.3%，而在综合医院当中对抑郁症的未识别率高达 88.8%。所以综合医院抑郁症诊治任务沉重，提高综合医院对抑郁障碍的诊断水平、降低未识别率是当前迫切
4、的任务。综合医院不仅患者就诊的多，而且绝大多数的抗抑郁剂的处方是在综合医院完成。2001 年北京地区综合医院抗抑郁剂的处方量占当年总销量的 73.4%，其中氟西汀在综合医院的处方量是当年总销售量的 97%，占全部抗抑郁药总售出量的 58%。所以提高综合医院抗抑郁剂使用的合理性和科学性是目前面临的比较大的临床问题。在综合医院里既有常见的抑郁症，也有一些特殊类型的抑郁症，所以针对特殊类型抑郁症患者的合理诊断和用药非常重要。综合医院常见的特殊类型抑郁症有隐匿性抑郁症（Masked Depression）、更年期抑郁症（Involutional melancholia）、产后抑郁症、症状性精神病以及脑
5、器质性精神障碍。隐匿性抑郁症患者在起病早期会以各种各样的躯体不适为主诉，反复到各级综合医院就诊的检查结果均会被告知没有躯体疾病或者躯体疾病不足以引起非常严重的后果，所以要善于发现，及时进行治疗或转诊。更年期抑郁症患者以女性为主，发生于更年期，临床以神经症性症状或以抑郁、焦虑、紧张、猜疑为主要症状，并常伴有植物神经和内分泌功能障碍，与特定年龄段的生理变化及心理社会因素有关。常见于妇产科的产后抑郁症发生率也很高。综合医院里面使用的很多治疗躯体疾病药物本身就有可能诱发或加重抑郁，特别是一些治疗高血压病药物，其特殊的药物成分会导致抑郁情绪加重。在精神科经常会发现很多病人患有高血压病后开始用药，不久之后
6、就出现明显的抑郁情绪。另外，甲状腺功能低下以及雌激素的水平也跟抑郁密切相关。而神经科的一些疾病，如帕金森、脑血管病、脑肿瘤和痴呆等患者都是抑郁的高发人群。解析：抑郁症的患者由于 HPA 轴的调节异常，会导致皮质醇的分泌明显的增加，而皮质醇分泌增加之后会产生一系列的相应躯体症状，特别受心血管的影响。所以抑郁症是全身性疾病，不止局限于脑部。临床上抑郁症患者中共病心脑血管疾病的比例非常高，远高于普通人群。 抑郁症主要好发于哪些人群？综合医院中可见哪些特殊类型抑郁症？二、综合医院常用的抗抑郁药抗抑郁剂有很多分类方式，一般划分为传统抗抑郁剂和新型抗抑郁剂两大类。传统抗抑郁剂一般指单胺氧化酶抑制剂（MAO
7、I）和三环类抗抑郁剂（TCA）；临床上新型抗抑郁药物非常多，目前在临床上使用最为广泛的是选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），其他递质机制的抗抑郁药临床上也经常使用。抗抑郁剂最早诞生于上个世纪的 50 年代，当时诞生的药物主要是三环类药物和单胺氧化酶抑郁剂，此两类药物疗效确切，其共同特点在于它们均不是人为合成，而是被偶然发现，所以药物的选择性不强。另外此两类药物影响的递质受体系统较多，特别是影响到了很多跟抑郁疗效没有关系的递质系统，主要问题是使用不方便、副作用大。在上个世纪80 年代前后诞生了第一批新型抗抑郁剂，此类药物为有目的的进行人工合成，选择性比较强，只影响 5 羟色胺系统。此类药
8、物归结为选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂，其主要的优势在于副作用小、服用方便，但是疗效并没有超越传统抗抑郁剂。而此类药物的诞生也引发了单一作用机制的药物是否比多重作用机制的药物疗效好的学术争论，争论直至现在尚未终止，总体上认为作用于多重递质系统的药物或称为多通道药物的疗效比单通道好。正是基于该种争论，90 年代至今诞生的新型抗抑郁剂基本上没有单一作用机制的药物，而均为多重作用机制的药物。多重作用机制的药物跟传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂主要差别在于新型多重作用机制抗抑郁药物只影响跟疗效有关的 5 羟色胺去甲肾上腺素或者多巴胺系统，而对于疗效无关的递质系统不影响或影响很少。在治疗抑郁症时，综合医院
9、的医生不仅要了解某一类药物的具体使用，同时还应当了解抑郁症的总体治疗原则。抑郁症治疗是一个长程治疗过程，或称为全病程治疗。抑郁症的整体治疗划分为急性期、巩固期和维持期三个阶段。所谓急性期治疗大概持续时间 6 到12 周，现在多数主张 8 到 12 周，这个阶段的主要治疗目标在于症状的完全消除；巩固期的治疗目标是让患者度过一次抑郁发作的自然病程，在症状进一步消除的基础上实现功能的逐渐恢复；维持期治疗的目标在于功能的恢复和复发的预防。全程的治疗时间为一年以上，还仅仅是针对首发抑郁症患者而言，对于反复发作的抑郁症患者维持治疗时间进一步加长。关于每一周期的具体时间，急性期是肯定的，巩固期争论不大，争论
10、最大就在于维持期。在世界各国的抑郁症治疗指南中维持期还没有定论，一般认为首发的抑郁症患者维持期应当为一年，而反复频繁发作的维持期进一步延长，而具体延长的时间也没有定论。（一）三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs）相对而言三环类抗抑郁药物在综合医院的使用远不如专科医院。临床常用的三环类抗抑郁药物主要有米帕明（imipramine）、氯米帕明（clomipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）以及马普替林（maprotiline）。其中米帕明主要治疗迟滞性抑郁和遗尿，常用剂量为 50-300 mg/day；氯米帕明
11、主要治疗强迫和抑郁，常用剂量为 75-250 mg/day；阿米替林、多塞平和马普替林均治疗激越性抑郁，常用剂量分别为 50-300 mg/day 、75-300 mg/day 和 50-250 mg/day。三环类抗抑郁药主要有五种药理作用，分别是对 5 羟色胺的再摄取抑制、对 NE 再摄取抑制、H1 受体阻断、M1 受体阻断以及 a 受体阻断。其中发挥治疗作用的只是对 5 羟色胺、去甲肾上腺素两个系统的影响，其他的三个系统均为不良反应。所以三环类抗抑郁药的副作用很大。三环类药物几乎所有的抗抑郁剂，无论传统或新型都是通过阻断突触前膜的转运体，使突触间隙可利用的神经递质数量增加来达到治疗目的。
12、所以对 5 羟色胺和去甲肾上腺素的影响能达到抑郁的缓解。对 H1 受体阻断会导致病人的体重增加以及困倦、嗜睡，甚至有时会头晕；对胆碱能受体的影响可能导致病人便秘、视物模糊、头晕、口干；对 a受体的阻断作用可能会导致病人头晕以及血压的改变，而血压的改变既可以表现为血压的增加也可以表现为体位性低血压。三环类抗抑郁药的主要适应证为疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镇静催眠以及严重抑郁。在综合医院里有一些医生愿意使用小量三环类抗抑郁剂来达到睡眠的控制，因为这类药物镇静作用较强，但是需要注意的是小剂量未必能够达到有效的缓解抑郁症状，而睡眠也不是抑郁的核心症状，单纯的控制睡眠不会对抑郁情绪的改善产生根本性影响。所以
13、治疗抑郁症时剂量需要增加，而增加剂量后很多副作用会随之出现。另外多数的三环类抗抑郁药物、多重作用机制的药物、多通道的药物对于抑郁症患者所伴发的躯体疼痛会有治疗效果。在精神科领域一般情况下只是会在经济水平比较低的患者中，或者相对难治的患者中才会考虑使用三环类抗抑郁药物，主要原因就在于安全性。三环类抗抑郁药的副作用主要有口干、视物模糊、便秘、尿潴留、镇静。神经科的老年患者，特别是痴呆患者应该尽可能的不选用三环类药物，很可能会导致意识问题。此类药物常对很多其它药物的代谢酶产生影响，所以当治疗躯体疾病需要多种药物联合使用时，应当慎用三环类药物，特别是它会导致的外周阻断作用。且该类药物过量应用容易导致死
14、亡，所以对于自杀患者应当慎用。另外对于不能耐受日间镇静、尿潴留、便秘的患者，超重患者以及心血管疾病患者都应该慎用三环类抗抑郁药的临床特点在于价格便宜、对严重抑郁可能更有效。马普替林为 NE选择性，易致癫痫；氯米帕明是此类药物中最强的 5HT 再摄取抑制剂，对强迫症也很有效，高剂量容易致癫痫。所以癫痫患者也应该尽量不选用三环类抗抑郁药。此类药物的药代动力学相互作用方面，卡马西平、酒精、吸烟、口服避孕药、苯妥因、苯巴比妥等均会诱导代谢酶降低本类药物的血浓度；而西咪替丁、利他林、氯丙嗪、氟哌啶醇、甲状腺素、雌激素、奎宁、 受体阻滞剂等会抑制本类药物代谢，从而增加血浓度。同时本类药物会拮抗呱乙啶、可乐
15、定抗高血压作用，加重酒精、安眠药等的中枢神经抑制，与拟交感药合用导致高血压、癫痫发作，增强抗胆碱能药、抗精神病药的抗胆碱副作用，并促进 MAOI 的中枢神经毒性作用。（二）选择性 5-HT 再摄取抑制剂(SSRI)选择性 5-HT 再摄取抑制剂主要有氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、氟伏沙明（Fluvoxamine）等，其中氟西汀的剂量范围为 20-80 mg/day，帕罗西汀的剂量范围为 20-50mg/day，舍曲林的剂量范围为 50-200mg/day，氟伏沙明的剂量范围为 50-300 mg/day，西酞普兰的剂量范围为
16、20-60mg/day。总体而言本类药物使用方便，一天一次给药基本上就可以。 解析：SSRI 的药理作用模式图SSRI 类药物主要的作用模式是只对 5 羟色胺转运体发生影响，实际上 SSRI 类药物的刺激受体结合特性存在着很大的差别。其基本的作用机制就是通过抑制突触前膜 5 羟色胺转运体导致再摄取突触前膜的神经递质数量增加达到抗抑郁作用。在 SSRI 的抗抑郁作用使用过程中，常规维持剂量就是初始剂量，其平均起效时间相对较慢，平均 3 到 8 周才会起效。所以在门诊的抑郁患者为了达到快速起效，比较好方式就是把滴定速度加快。但是加快滴定速度需要考虑患者的耐受性、以前是否吃过药、是首次服用抗抑郁剂或
17、反复服用等因素，另外性别、年龄、体重都应当是需要考虑的问题。本类药物治疗的靶症状在用药初期不会恶化，通常的疗效是彻底的。在 SSRI 的抗惊恐作用中，常规初始剂量比其他适应证的初始剂量低，最终维持剂量可能高于初始剂量，且治疗的靶症状在用药初期会恶化，通常的疗效50%，尤其是与其他治疗如 BZ 合用时更。SSRI 的药物常见的副作用包括兴奋 5HT2 导致的激越、静坐不能、焦虑、惊恐发作、失眠、性功能障碍以及兴奋 5HT3 引起的恶心、胃肠疼痛、腹泻、头痛等。其中胃肠道反应是本类药物的重要特点之一，特别是伴有消化科疾病的抑郁症患者如果使用 SSRI 可能会加重胃肠道症状，需要特别注意。SSRI
18、的临床特点主要是不同靶症状的剂量、起效时间、耐受性和疗效不同，多数副作用是短时、一过性、可产生耐受的，对具体患者不同 SSRI 的耐受性及疗效不同，合并用药常常增强疗效和耐受性，疗效在较长时间停药后才逐渐消失。对性功能障碍者应该换用曲唑酮、米氮平或安非他酮等抗抑郁药，或加用赛庚啶、曲唑酮或丁螺环酮等 5HT 能药，或加用金刚烷胺、溴隐亭、哌醋甲酯、d-芬氟拉明等 DA 能药。而本类药物对严重抑郁疗效是否好于 TCA 尚无定论。总之本类药物的总体疗效没有超越三环类抗抑郁药，安全性、耐受性尚可，且大多数副作用都出现在治疗早期。餐后给药或药物和食物同时服用等临床上降低胃肠道反应有效的方法可以使胃肠道
19、反应的副作用减轻或消失。对于伴有性功能障碍、与可疑的性功能障碍发生有关的问题、治疗抵抗（即长期治疗无效）、出现夜间肌震挛时以及伴有失眠和激越的患者，应该慎用本类药物。失眠患者可以在早上服用，绝对的要在早上服用的 SSRI 只有氟西汀，因为其振奋、激活作用最强，夜间服用有可能导致失眠。该类药物也可以引起药物相互作用，在综合医院治疗躯体疾病时要慎重考虑。在几种SSRI 药物当中，药物交互作用最少的西酞普兰。药物交互作用最多的氟西汀和氟伏沙明，几乎影响到了所有的 P450 酶，如氟西汀对 2D6、2C19、2C9 都会有影响。而综合医院经常使用的一些药物，如甲苯磺丁脲、华法令、抗心律失常药物、 受体
20、阻滞剂以及氨茶碱都有可能跟本类药物发生交互作用。代谢酶 (常见底物)氟西汀 (去甲氟西舍曲林 (去甲舍曲林)帕罗西汀氟伏沙明西酞普兰 (去甲代谢物)CYP1A2 咖啡因，氯氮平，丙咪嗪 （） （） （0）CYP2C9 甲苯磺丁脲 （） （） 0 （0）CYP2C19 华法令，甲苯磺丁脲 / (/) / （/） 0 （0）CYP2D6 抗心律失常药，受体阻滞剂，抗精神病药，阿片类，三环类 （） （） 0 （）精神病药，阿片类，三环类 （） （） （） 0 （0） CYP3A4 钙通道阻滞剂，华法令， （） （） 0 （0） 解析：SSRI 引起的药物相互作用（三）其他递质机制的抗抑郁药临床常用的
21、其他递质机制抗抑郁药主要有文拉法辛、曲唑酮、米氮平、安非他酮、噻奈普汀等。其中文拉法辛为 5-HT 和 NE 再摄取抑制剂（SNRI），曲唑酮为 5-HT 阻滞和再摄取抑制剂（SARI），米氮平为 NE 和特异性 5-HT 阻滞剂（NaSSA），安非他酮为 NE 和 DA 再摄取抑制剂（NDRI），噻奈普汀为促 5-HT 再摄取剂。（1）文拉法辛是 SNRI 类的代表性药物，会影响到 5 羟色胺系统、去甲肾上腺素系统和多巴胺系统，为多通道的治疗药物。文拉法辛非常突出的特点在于其作用机制是剂量依赖性，当使用低剂量（75 毫克以下）时仅影响 5 羟色胺系统；当剂量上升到 150 毫克会表现为双重作
22、用机制，同时会出现对去甲肾上腺素系统的作用；剂量进一步提升达到 225 毫克则变成三通道药物，对多巴胺系统的影响也体现出来。文拉法辛的中至高剂量主要用于治疗忧郁、严重抑郁、住院患者和对其他抗抑郁药抵抗的患者；低剂量时与 SSRI 其它药物没有多大差别，可用于迟滞、睡眠过多、体重增加和非典型抑郁。本药的临床疗效很好，经治疗后症状完全缓解率较高，另外起效时间也有一定优势。文拉法辛低剂量的副作用与其它 SSRI 药物类似，主要会引起恶心、激越、性功能障碍、失眠等。但是在文拉法辛的使用中特别需要注意的是在高剂量使用时对血压和心律的影响。文拉法辛可以导致血压增加，用于一般人群血压不一定会带来很明显变化，
23、但是用于有严重心脑血管疾病等高危人群时，如高血压人群，血压升高很明显，应当非常谨慎小心。文拉法辛的临床特点包括选择剂量就选择了所想的药物，低剂量时不优于其它 SSRI类药物，起效时间可能比其他抗抑郁药更快，中至高剂量可能对抵抗 SSRI 的病例有用，临床疗效不依赖于雌激素水平，可见撤药反应(胃肠反应、头晕、出汗等)。另外本药的药物相互作用可能性低（除 MAOI 外）。当患者有激越、焦虑、惊恐、失眠、体重减轻、临界性和不稳定性高血压等情况时必须慎用文拉法辛。（2）曲唑酮和奈法唑酮在综合医院里的应用还并不是很多，目前常作为抑郁症治疗的二线药物。针对病情不太重，特别是伴发失眠和焦虑障碍的抑郁症患者，
24、可以用这类药物来尝试控制。有研究认为把这类药物跟 SSRI 合并使用可以达到增效的目的，特别是在睡眠和焦虑症状的改善上能够起到较好作用。曲唑酮的治疗作用主要针对伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁患者，SSRI 所致性功能障碍患者，不能耐受 SSRI 者以及失去疗效的既往 SSRI 有效者。曲唑酮的副作用主要有 5HT2 阻滞所致的嗜睡、视像存留（少见）、无力，以及代谢物 mCPP 所致的症状，如 CYP2D6 缺乏或抑制时，mCPP 生成增多，导致 5HT2A/2C 受体兴奋而不是阻滞，产生与曲唑酮相反作用，出现头晕、头昏目眩、失眠、激越、恶心（也兴奋5HT3 受体）等。本药在换用或加用 S
25、SRI 需谨慎；初始用药出现激越和流感样症状，表明致焦虑的 mCPP 产生较多；视像存留可能是 5HT2 受体兴奋的结果；老年人不必减量使用；患者可以耐受睡前一次给药；可用于早期痴呆和激越性抑郁的老年患者。伴有缺乏 CYP2D6 者，睡眠过多性、攻击性、迟滞性抑郁，每日二次给药不依从者，以及对达到最佳剂量的加药过程嫌麻烦的患者都应该慎用曲唑酮。（3）米氮平米氮平也是多通道作用药物，称为 NaSSA 类药物，其作用机制主要是通过 a2 受体的阻断达到同时激活去甲肾上腺素和 5 羟色胺两条通路的目的。所有的 SSRI 都通过对再摄取泵的抑制达到突触间隙可利用的 5 羟色胺水平增加，但是增加的神经递
26、质跟突触后膜的 5羟色胺受体亚型结合不具备选择性。跟 5 羟色胺 3 受体结合之后，激活 5 羟色胺 3 会导致胃肠道的副作用，激活 5 羟色胺 2 受体会导致性功能障碍等一系列副作用。而米氮平的突出优势是能够阻断突触后膜的 5 羟色胺二和 5 羟色胺三受体，所以米氮平所引发的胃肠道反应是最小的或者几乎没有的，这是米氮平有别于其他抗抑郁剂最突出的特点。米氮平具有 a2、5HT2、5HT3 和 H1 受体阻断作用。对 a2 受体的阻断会导致抗抑郁、增强 NE 和 5HT 传递；对 5HT2、5HT3 受体的阻断会起到抗抑郁、抗焦虑、睡眠改善、少有性功能障碍或恶心腹泻等作用；对 H1 受体阻断可以引起抗焦虑、体重增加、镇静等。（4）安非他酮安非他酮是 NE 和 DA 再摄取抑制剂，影响去甲肾上腺素和多巴胺两个系统，目前在国内不作为抗抑郁剂的一线治疗。其最大的特点是用于双向抑郁的患者时转躁率较低，但是整体的抗抑郁疗效并不是很高。安非他酮适用于迟滞性抑郁、睡眠过多、认知缓慢或假性痴呆、对 5HT 能药物无效或不能耐受者，还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求患者以及没有性功能障碍的患者。其副作用为兴奋、激越、恶心、失眠和癫痫。抗抑郁药物主要如何分类？各类药物都有哪些特点？三、综合医院应用抗抑郁药的注意事项
