1、实验三 尼群地平的合成尼群地平（Nitrendipine） ，别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985 年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。【反应式】【主要试剂】3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol） ，乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol） ，浓硫酸，无水乙醇，-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）【实验步骤】1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（）的制备将 17mL 乙酰乙酸乙酯加入 250mL
2、 三口烧瓶中，搅拌下冷却至 0，慢慢滴加 2mL 浓硫酸 1，滴毕，分数次加入 9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温 58（温度不超过 10） 2反应 4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。2. 尼群地平（）的合成往装有搅拌器、回流冷凝管的 250mL 三口烧瓶中，依次加入 30mL 无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和 3g-氨基巴豆酸甲酯 3，搅拌，回流反应 6h 左右，冷凝到 50，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品4，测熔点。【光谱数据】IR（KBr，cm -1）：3300（NH） ，3210，3075，1
3、680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。【注释】1 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，达到较高的反应转化率。2 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。3 -氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨气制得。4 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157161【思考题】1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙
4、酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪些？本实验中的催化剂是什么？2. 尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？有机精细化学品合成及应用实验实验 120 香兰素的合成一、 实验目的 学习香兰素的合成 熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 了解氯仿的醛化反应二、 实验原理香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点 8183，沸点 284285，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于水、甘油，对光不稳定，在空气中逐渐氧化，遇碱易变色。用于配制香草、巧克力、奶油等型香精，也可直接作饼干、糕点、冷饮、糖果等的香精。由邻硝基氯苯经甲
5、氧基化取代反应、硝基的还原反应、氨基的重氮氧化水解反应、再经醛基化反应而制得。化学反应方程式如下。甲氧基化反应：还原反应：重氮化、水解反应：醛基化反应：三、 实验操作1. 甲氧基化反应将 36.5g（0.65mol）氢氧化钾溶于 400mL 甲醇中，在甲醇中再溶解 100g（0.63mol）邻硝基氯苯。移入 1L 高压釜中。通氮气排净空气，密闭高压釜，加热，在 120130保温 5h，压力约为 0.65MPa（表压）。反应结束后，冷却，滤除生成的氯化钾。滤液移入蒸馏烧瓶中，蒸去甲醇。将剩余的进行减压蒸馏（在真空度为 2659Pa 时，粗邻硝基苯甲醚沸点为 140160）粗邻硝基苯甲醚用 200
6、mL 乙醚溶解稀释，加氢氧化钾干燥后蒸去乙醚。常压下蒸出邻硝基苯甲醚，收集沸点为 258265的馏分，产量 70g。收率 70%75%。2. 还原反应将 60g（0.3mol）邻硝基苯甲醚及 94g 碎锡粒加入带有温度计、回流冷凝器的反应烧瓶，搅拌，分批加入盐酸，使反应保持在沸腾状态。酸全部加完后，加热 2h。冷却，加入氢氧化钠溶液，使反应液呈碱性，用水蒸气蒸出邻氨基苯甲醚。将馏出物中的邻氨基苯甲醚层分出，水层用 200mL 乙醚萃取。萃取液与邻氨基苯甲醚合并，用强氧化钾干燥，蒸出乙醚，收集 128228之间的馏分，得到浅黄色油状物邻氨基苯甲醚 31g，收率为 65%。3. 重氮化、水解反应将
7、 35mL 浓硫酸和 35mL 水配成的溶液加至 200mL 冰水中，搅拌下将 31g（0.25mol）邻氨基苯甲醚溶于其中，冷却。配成 17g 亚硝酸钠在 50mL 水中的溶液，冷却后，在搅拌下加入邻氨基苯甲醚中，温度不超过 5。用淀粉碘化钾试纸测试反应终点，过量的亚硝酸用氨磺酸破坏，冷却重氮液。在 1L 的四口烧瓶中加入 70g 硫酸铜和 70mL 水，加热至沸腾，并向四口瓶中通入蒸汽流进行水蒸气蒸馏。同时向瓶中滴加重氮液，调节加入速度，让生成的泡沫不进入冷凝管，而蒸出液均匀流入接收器。当馏出液中不含有愈创木酚（邻羟基苯甲醚）气味时，蒸馏结束。4. 提纯愈创木酚向馏出液中加入 20g 氢氧
8、化钠，再重新进行水蒸气蒸馏，主要杂质苯甲醚可通过蒸馏除去。将蒸馏的残余液冷却，用稀硫酸中和至对刚果红试纸呈蓝色，愈创木酚析出。用水蒸气将愈创木酚蒸出，馏出液用食盐水饱和，用 50mL 苯提取三次。萃取液用 10g 无水硫酸钠干燥，蒸馏除去苯。残余液减压蒸馏，在绝对压为 1330Pa 时，收集 8191馏分，约得到 9g 愈创木酚，熔点 33。5. 醛基化反应在四口烧瓶中加入 12.4g（0.1mol）愈创木酚，45mL 质量分数 95%乙醇，15g 固体氢氧化钠及 0.2g 三乙胺。在回流温度下，于 1h 内加入氯仿 10mL，回流反应 12h。反应结束后，用稀硫酸调 pH 值为 7，过滤出氯
9、化钠，用乙醇充分洗净残渣。合并滤液并用水蒸气蒸馏，除去三乙胺、氯仿和 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，直到无油珠出现停止蒸馏。剩下的反应液用 80mL 乙醚分三次萃取。乙醚萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去乙醚，得到白色晶体。将上述白色晶体 11.3 份（质量）溶于 4060的热水中，上层为香兰素水层，下层为杂质层。分层，减压浓缩，得到香兰素，熔点 8082，沸点 284285，收率76.3%。四、 注意事项 高压釜在操作时要密闭好，注意安全。 水蒸气蒸馏时，要适当控制水蒸气流量，不要太大，以免冲料。 重氮化反应要在低温进行。思考题1. 减压蒸馏与水蒸气蒸馏有何不同？本实验为何有时候用前者，有时候用
10、后者处理反应产物？2. 甲氧基化反应有什么特点？3. 用水蒸气蒸馏法水解制备愈创木酚有何优点？4. 醛基化有几种方法？用氯仿醛基化有何特点？有机化学实验实验十四 己二酸的制备反应：药品：环己醇 2.1mL（2g，0.02mol） ，硝酸（ d=1.42）5mL(0.08mol)。实验所需时间：2h步骤本实验必须在通风橱内进行，做实验时必须严格地遵照规定的反应条件。在 50mL 圆底烧瓶中放一支温度计，其水银球要尽量接近瓶底。用有直沟单孔软木塞将温度计夹在铁架台上。在烧瓶中加 5mL 水，再加 5mL 硝酸。将溶液混合均匀，在水浴上加热到 80，然后用滴管加 2 滴环己醇。反应立即开始，温度随即
11、上升到 8590。用滴管小心地逐渐滴加2.1mL 环己醇，是温度维持在这个范围内，必要时往水中添加冷水 1。当醇全部加入而且溶液温度降低到 80以下时，将混合物在 8590下加热 23min。在冰浴中冷却，析出的晶体在布氏漏斗上进行抽滤。用滤液洗出烧瓶中剩余的晶体。用 3mL 冰水洗涤乙二酸晶体，抽滤。晶体再用 3mL 冰水洗涤一次，再抽滤。取出产物，晾干。产量：约 1.4g。纯己二酸是无色单斜晶体，熔点 153红外光谱鉴定将合成的己二酸的红外光谱图（图 3.6-1）与标准样的红外光谱图对比，如果两者图谱一致，则可确定产物为己二酸。注释1 此反应是强放热反应，必须控制好滴加环己醇的速度，以免温
12、度上升太高使反应失控。但也不要使温度降到 85以下，以致反应太慢使未反应的环己醇积累起来。问题1. 做本实验时，为什么必须严格控制滴加环己醇的速度和反应物的温度？2. 本实验为什么必须在通风橱里进行？3. 写出用硝酸氧化环己醇成为己二酸的平衡方程式（假定硝酸的还原产物完全是二氧化氮） 。根据平衡方程式计算己二酸的理论产量。图 3.6-1 合成己二酸的红外光谱（固态，KBr 压片）实验二十二 对硝基苯胺的制备主反应：副反应：药品：乙酰苯胺 5g（0.037mol） ，硝酸（d=1.40）2.2mL（0.032mol） ，浓硫酸，冰醋酸，乙醇，碳酸钠，20%氢氧化钠溶液。实验所需时间：68h步骤1
13、对硝基乙酰苯胺的制备在 100ml 锥形瓶内，放入 5g 乙酰苯胺和 5mL 冰醋酸 1。用冷水冷却，一边摇动锥形瓶，一边慢慢地加入 10mL 浓硫酸。乙酰苯胺逐渐溶解。将所得溶液放在冰盐浴中冷却到02。在冰盐浴中用 2.2mL 浓硝酸和 1.4mL 浓硫酸配置混酸。一边摇动锥形瓶，一边用吸管慢慢地滴加此混酸，保持反应温度不超过 5 2。从冰盐浴中取出锥形瓶，在室温下放置 30min，间歇摇荡之。在搅拌下把反应混合物以细流慢慢地倒入 20mL 水和 20g 碎冰的混合物中，对硝基乙酰苯胺立刻成固体析出。放置约 10min，减压过滤，尽量挤压掉粗产品中的酸液，用冰水洗涤三次，每次用 10mL。称
14、取粗产品 0.2g（样品 A） ，放在空气中晾干。其余部分 3用 95%乙醇进行重结晶 4。减压过滤从乙醇中析出的对硝基乙酰苯胺，用少许冷乙醇洗涤，尽量压挤去乙醇。将得到的对硝基乙酰苯胺（样品 B）放在空气中晾干。产量：约 4g将所得乙醇母液在水浴上蒸发到其原体积的三分之二。如有不溶物，减压过滤。保存母液（样品 C） 。将三种样品 A，B 和 C 进行薄层色谱分析（见 2.9.1） 。实验条件和结果如下：展开剂：甲苯:乙酸乙酯=4:1（体积）吸附剂：硅胶 G（青岛产）展开距离：10cm展开时间：20min显色方法：晾干后用碘蒸气熏，出现黄色斑点，应立即用铅笔标记下来。Rf 值对硝基乙酰苯胺 邻
15、硝基乙酰苯胺样品 A 0.23 0.64样品 B 0.23 无样品 C 0.23（微量） 0.642对硝基乙酰苯胺的酸性水解在 50mL 圆底烧瓶中放入 4g 对硝基乙酰苯胺和 20mL 70%硫酸 5，投入沸石，装上回流冷凝管（如图） ，加热回流 10-20min6。将透明的热溶液倒入 100mL 冷水中。加入过量的20%氢氧化钠溶液，使对硝基苯胺沉淀下来。冷却后减压过滤。滤饼用冷水洗去碱液后，在水中进行重结晶 7。产量：约 2.5g。纯对硝基苯胺为黄色针状晶体，熔点 147.5。注释1 乙酰苯胺可以在低温下溶解于浓硫酸里，但速度较慢，加入冰醋酸可加速其溶解2 乙酰苯胺与混酸在 5下作用，主
16、要产物是对硝基乙酰苯胺；在 40作用，则生成约 25%的邻硝基乙酰苯胺。3 也可用下法除去粗产物中的邻硝基苯胺。将粗产物放入一个盛 20 mL 水的锥形瓶中，在不断搅拌下分次加入碳酸钠粉末，直到混合液对酚酞试纸显碱性。将反应混合物加热至沸腾，这时对硝基乙酰苯胺不水解，而邻硝基乙酰苯胺则水解为邻硝基苯胺。混合物冷却到 50时，迅速减压过滤，尽量挤压掉溶于碱液中的邻硝基苯胺，再用水洗涤并挤压去水分。取出晾干。4 利用邻硝基乙酰苯胺和对硝基乙酰苯胺在乙醇中溶解度的不同，在乙醇中进行重结晶，可除去溶解度较大的邻硝基乙酰苯胺。5 70%硫酸的配制方法：在搅拌下把 4 份（体积）浓硫酸小心地以细流加到 3
17、 份（体积）冷水中。6 可取 1mL 反应液加到 23mL 水中，如溶液仍清澈透明，表示水解反应已完全。7 对硝基苯胺在 100 g 水中的溶解度：18.5，0.08g；100，2.2 g。思考题1对硝基苯胺是否可从苯胺直接硝化来制备？为什么？2如何除去对硝基乙酰苯胺粗产物中的邻硝基乙酰苯胺？3在酸性或碱性介质中都可以进行对硝基乙酰苯胺的水解反应，试讨论各有何优缺点？4.7 昆虫信息素信息素是由生物体内排出的有机化合物，结构不同的信息素有不同的作用。如十一烷是蟑螂的集合信息素；2-甲基十七烷是雌虎蛾的性信息素；由成年工蜂颈腺分泌出来的 2-庚酮是蜜蜂警戒信息素。2-庚酮的合成是由乙醇钠和乙酰乙
18、酸乙酯反应形成乙酰乙酸乙酯的 -碳负离子，后者与 1-溴丁烷进行 SN2 反应生成丁基乙酰乙酸乙酯，经碱性水解，酮式分解得到初产物，经分离、提纯得到纯的 2-庚酮。实验五十六 2-庚酮的制备（3-丁酮酸乙酯合成法）（一）无水乙醇的制备 1反应：药品：95.5%工业乙醇 100mL，生石灰 25g，高锰酸钾。实验所需时间：34h步骤在 100mL 圆底烧瓶中，加入 25g 生石灰和 50mL95.5%乙醇，装上回流冷凝管（图 1.6-7a），在石棉网上加热回流 23h。取 0.5mL 回流液放到干燥的试管中，加入一粒高锰酸钾晶体，液体不呈紫色表示乙醇中水含量不超过 0.5%。改成蒸馏装置，蒸出无
19、水乙醇。放到密封性好的干燥试剂瓶中保存 2。注释1 无水乙醇的含量不高于 0.5%，如果不是选作基本实验可不做此实验，直接用无水乙醇试剂。2 无水乙醇很易吸湿，试剂瓶密封要严密。问题还有什么方法制备无水乙醇？(二) 绝对无水乙醇的制备反应：药品：无水乙醇 30mL，金属钠 1g（0.043mol），邻苯二甲酸二乙酯1.8mL（2g，0.009mol）。实验所需时间：23h步骤在 50mL 干燥的三口瓶中 1加入 30mL 无水乙醇 2，参照图 1.6-7b 安装的回流装置，放入几粒沸石，分批加入切成片状的 1g 金属钠 3。加热回流 30min 后，加入 2g 邻苯二甲酸二乙酯，继续回流 1h
20、。冷却后改成蒸馏装置（参考图 2.7-2）进行蒸馏，用干燥的 50mL 锥形瓶接收。蒸馏后立即用玻璃塞塞严瓶口 4。注释1 本实验所用仪器必须彻底干燥，操作过程中严防水汽进入系统。2 需用 99.5%以上的无水乙醇。3 金属钠遇水爆炸、燃烧，易于空气中水、氧反应。切金属钠片最好在惰性溶剂中，或用钠丝压入惰性溶剂中再用。4 可在塞住上绕一层聚四氟乙烯膜，然后转动盖紧。问题还可以用什么方法制备绝对无水乙醇？（三） 2-正丁基-3 丁酮酸乙酯的制备反应：药品：3-丁酮酸乙酯 3.9mL（3.9g，0.03mol） ，正溴丁烷 3.5mL（4.6g，0.034mol） ，金属钠 0.8g（0.035m
21、ol） 。绝对无水乙醇 15mL，盐酸，无水硫酸镁实验所需时间：56h步骤按图 2.3-1b 所示安装搅拌装置 1并在冷凝管上口接一无水氯化钙干燥管。在 50mL 三口瓶 2中加入 15mL 绝对无水乙醇，将 0.8g 金属钠切片，逐片加入三口瓶中，金属钠片加入速度以维持反应不间断为宜。待金属钠完全反应（约 20min）后一次性加入 3.9mL 经干燥新蒸馏的 3-丁酮酸乙酯 3，加热使回流，在搅拌下，于 20min 内将 3.5mL 经干燥和新蒸馏的正溴丁烷滴入三口瓶中。滴完瓶内反应物呈橘黄色，并有白色固体析出。继续搅拌回流 4h。反应结束后冷却至室温，过滤到 50mL 圆底烧瓶中。用约 5
22、mL 绝对无水乙醇分两次洗涤溴化钠晶体，安装蒸馏装置，蒸馏回收乙醇。蒸馏烧瓶冷至室温后，加入 10mL 水和 0.3mL浓盐酸，用分液漏斗分出水层，用水洗涤有几层两次，每次 5mL 水。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸馏，收集 107112/1.73KPa（13mmHg）的馏分。产量：约 3g注释1 本实验最好用电磁搅拌反应装置。2 本实验使用的仪器必须经过干燥。3 本实验使用的试剂 3-丁酮酸乙酯、正溴丁烷等要先用无水硫酸镁干燥，使之含水量减至最低，再蒸馏。问题本实验所使用的 3-丁酮酸乙酯、正溴丁烷等试剂为什么必须是干燥过的？如何让干燥这些试剂？（四） 2-庚酮的制备反应：药品：2-正丁基-
23、3-丁酮酸乙酯（自制）3g（0.017mol），5%氢氧化钠溶液，50%硫酸溶液，二氯甲烷，饱和氯化钙溶液，无水硫酸镁。实验所需时间：78h步骤在加热回流反应装置中，加入自制的 3g2-正丁基-3-丁酮酸乙酯和 2，5mL 5%的氢氧化钠溶液。在室温下激烈搅拌 4h，完成皂化反应。随后慢慢滴加 4.6mL 50%硫酸，有二氧化碳气体生成。当二氧化碳不再激烈逸出时，加入约 30mL 水，改成蒸馏装置，蒸出产物和水的混合物，直至没有油状物蒸出为止（蒸馏温度达到 100即可）。约蒸出 15mL 液体。用分液漏斗分出酮层，用二氯甲烷萃取水层两次，每次 5mL。合并二氯甲烷萃取液于酮层中，蒸馏回收二氯甲烷。剩下的酮层用饱和的氯化钙溶液洗涤两次，每次 2mL。油层用无水硫酸镁干燥，蒸馏收集 148152的馏分。产量：约 1.2g。纯 2-庚酮是无色透明液体，沸点 151， 1.4110。20问题在合成 2-庚酮的实验中，怎样减少和避免二烷基丙酮的生成？
