1、首都医科大学附属北京儿童医院 刘小荣写在课前的话每一个医生都应该能够合理使用抗生素。抗生素的临床药理是人体、药物和病原菌三者之间相互作用的结果。不同部位的感染,常见的致病菌不一样，院内与院外的致病菌耐药率均不一样，加之疾病的严重程度和合并症都会影响经验性治疗时抗生素的选择。一、抗菌药物临床应用指导原则目前病原菌对抗菌药物的耐药已成为全球性的严重问题。不合理使用抗生素出现了耐药菌株，而且耐药水平也越来越高。合理使用抗生素应该根据不同的宿主和病情的严重程度，既往使用抗菌药物史，并且要结合季节、地域等因素，考虑病原体和耐药趋势，作出最佳的选择。为了规范治疗，减少细菌耐药和治疗费用，中华人民共和国卫生
2、部于 2004 年 10 月出台了抗菌药物临床应用指导原则。合理使用抗生素必须掌握抗生素的药代动力学，药效学特征和不良反应。掌握细菌耐药的流行病学，掌握不同感染的病原学，这样能够更好地来制订治疗方案，来选择不同的药品、不同的剂量、给药的途径、给药的频率，以及决定是否联合用药。抗菌药物临床运用指南，对儿科临床应用抗菌药物进行了分级管理制度，非限制性使用药物是指经临床长期应用证明安全有效，对细菌耐药影响较小，价格相对较低的抗菌药物。限制级使用抗生素是指与非限制级使用抗生素相比较，这类抗菌药物在疗效、安全性、对细菌耐药性的影响、药品价格方面，处在局限性，不宜作为非限制性药物使用。特殊使用的抗生素是指
3、不良反应明显，不宜随意使用，或临床需要加以保护，以免细菌过快产生耐药，而导致严重后果的抗菌药物，而且这类药物价格昂贵。青霉素类抗生素的使用原则有哪些？二、抗菌药物使用原则（一）青霉素类青霉素类药物主要用于针对革兰氏阳性球菌，如链球菌。对于革兰氏阴性的脑膜炎敏感，对于厌氧的消化链球菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌也非常敏感。但是由于青霉素对 - 内酰胺酶不稳定，葡萄球菌的产酶率很高，因此现在青霉素已经不再适用于葡萄球菌感染。青霉素主要用于链球菌引起的感染。如单独感染性心内膜炎，化脓性扁桃体炎。苯唑青霉素对于 - 内酰胺酶稳定，主要用于产酶的金黄色葡萄球菌感染，对于苯唑青霉素耐药的葡萄球菌称为耐甲氧西
4、林的金黄色葡萄球菌，或耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌，对于这两种高度耐药的细菌，只能选用糖肽类抗生素，如万古霉素。氨基青霉素是广谱抗生素，氨基青霉素对于肠球菌的作用较强，对大肠杆菌、沙门菌属、志贺氏菌属、流感杆菌等敏感，但对铜绿甲单胞菌无效，主要用于肠球菌和敏感的革兰氏阴性菌的感染，能够透过血脑屏障。革兰氏阴性菌对于该类抗生素的耐药率极高，氨苄西林和阿莫西林这两种抗生素已经很少单独应用于临床。目前临床主要使用氨苄西林 / 舒巴坦，阿莫西林 / 棒酸的复方制剂。抗铜绿甲单胞菌的青霉素对于包括铜绿甲单胞菌在内的革兰氏阴性杆菌，厌氧菌和部分易感菌属有强大的杀菌活性。对于革兰氏阳性菌的作用不如青霉素。
5、苯类抗生素不耐酶，目前耐药率也很高。加入 -内酰胺酶制剂后抗菌活性明显增强。我们现在临床主要见的有哌拉西林 / 舒巴坦，替卡西林 / 棒酸的复方制剂，主要用于严重的医院内感染。(二 ) 头孢类一代头孢细菌素主要见于头孢唑啉、头孢拉定和头孢羟氨卞。其中头孢唑啉的抗菌性最强，头孢拉定 80%-90% 以原形经肾脏排泄，可以用于泌尿系统的感染、院外的呼吸道感染、皮肤组织感染、以及围产手术的预防性应用。二代头孢菌素对于革兰氏阳性菌的作用与一代头孢菌素相仿，对于革兰氏阴性菌的作用较一代头孢菌素明显增强。但是对于铜绿甲单胞菌的活性较差。头孢呋辛可以透过血脑屏障，可以用于流行性脑脊髓膜炎的治疗。头孢克洛对于
6、流感杆菌作用较强。三代头孢菌素对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用，对于铜绿甲单胞菌是否有抗菌活性可分为两种，第一组为头孢噻肟、头孢曲松、头孢地嗪。此组对于铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差，但是对于克雷伯杆菌、变形杆菌、沙门氏菌属有较强的敏感度。除了对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌外，均有高度的抗菌活性。对于医院内感染常见的致病菌如铜绿甲单胞菌、阴沟杆菌和不动杆菌不敏感；第二组为头孢他啶和头孢哌酮，对于铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性。头孢哌酮对于其他的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性与头孢噻肟相似。头孢他啶对于不动杆菌的活性优于头孢噻肟，但是对于革兰氏阳性菌的活性不如头孢噻肟，目
7、前革兰氏阴性杆菌对于头孢噻肟和头孢曲松的耐药率达到了 50% 以上，尤其是医院内分离的菌株，已经不适用于医院内感染的治疗。下列对于三代头孢菌素的说法错误的是（ ）A. 对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用B. 头孢呋辛可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的治疗C. 头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差D. 头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性正确答案：B解析：三代头孢对于革兰氏阴性肠杆菌有较大的杀菌作用，头孢噻肟对铜绿甲单孢菌的抗菌活性较差，头孢哌酮对铜绿甲单胞菌有良好的抗菌活性，头孢呋辛属二代头孢，可透过血脑屏障，用于流行性脑脊髓膜炎的治疗。所以答案为 B。四代头孢菌素对于革兰氏阳性菌的抗
8、菌活性较三代头孢菌素明显增强，但是对于革兰氏阴性杆菌的抗菌活性，与三代头孢菌素相仿。对于 -内酰胺酶稳定不宜被破坏，对于细胞壁的通透性更强，和蛋白的亲和力更高，对于染色体介导和质粒介导的头孢菌素酶耐药性好，杀菌作用更强。目前主要用于临床的品种是：头孢吡肟和头孢匹罗。三代和四代头孢菌素运用于严重的医院内感染，多重耐药感染和免疫缺陷患者的感染。（三）碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是目前最强的针对革兰氏阴性菌的抗生素，对于革兰氏阴性杆菌除先天性耐药的嗜麦芽菌外，均有强大的杀菌活性。对于革兰氏阴性球菌，除了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌外，均有强大的杀菌作用。对于厌氧菌的活性优于甲硝唑，对于超广谱 -
9、内酰胺酶和染色体介导的头孢菌素酶较为稳定，目前运用临床的主要有亚胺培南和美罗培南。主要用于危重的感染、多重耐药感染和免疫功能缺陷的患者。但这些药物不宜使用时间过长，否则会引起二重感染，特别是真菌感染，近年来对于碳青霉烯类耐药的铜绿甲单胞菌逐渐增加，应该引起足够的重视。（四）大环内酯类大环内酯类抗生素对于革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌如流感杆菌，卡他莫拉菌、链球菌、百日咳杆菌和步氏杆菌以及某些厌氧菌均有活性，此外对于支原体、衣原体军团菌敏感，但近年来，葡萄球菌和链球菌的耐药率逐年增加。红霉素主要的不良反应有消化道症状、肝损害和静脉炎。新一代的大环内酯类药物克服了上述的缺点，同时细胞内药物的浓度大
10、大以提高，半衰期延长，方便了临床应用。新一代的大环内酯类药物主要有阿奇霉素、克拉霉素，主要用于社区的呼吸道感染，皮肤感染和泌尿生殖系统的感染。（五）糖肽类糖肽类抗生素主要有万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁，主要是用于针对耐药的金黄色葡萄球菌和肠球菌的抗生素，是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和耐药的肠球菌感染的首选抗生素。主要不良反应是听力的损害和肾损害，对于肾功能不全患者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染也可以选用，但应根据肌酐的清除率来调整用药的剂量。除了上述各类抗生素的抗菌谱外，如何正确地合理使用抗生素，还要注意要重视细菌耐药的流行病学，不同感染的不同病原学，抗生素的药代动力学，药效学特征和不良反
11、应。临床医生和临床微生物学家的合作起着关键性的作用。临床微生物实验室在指导细菌感染性疾病的治疗上起了很重要的作用。临床医生要重视病原学的诊断，为经验性治疗转向靶向治疗奠定基础。三、社区获得性肺炎病原菌上图：社区获得性肺炎病原菌的分布。从这个图我们可以看到肺炎链球菌占社区获得性感染病原菌的 40% ，是主要的一个病原菌感染，而支原体在社区感染也占主要部分为18% 。其他一些流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌也是常见的社区病原菌感染。小儿内科门急诊各类感染中抗菌药物的选择及合理应用有哪些？小儿内科门诊各类呼吸道感染多为社区获得性感染。常见的有急性细菌性咽炎和扁桃体炎，病原菌主要为 A 族 溶血性链球菌，少数
12、为 C 组和 G 组溶血性链球菌，偶为白喉杆菌。首选药物为青霉素，口服阿莫西林；急性细菌性中耳炎为病毒性上呼吸道感染，也可合并轻度中耳炎表现，不需要抗菌药物的治疗，但如果表现为急性耳部疼痛，听力下降、发热，鼓膜进行性充血和膨隆，则考虑是否有急性细菌性中耳炎的临床诊断，可予以抗菌治疗；急性细菌性中耳炎的病原菌以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌最为常见。少数为 A 族溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌，可以口服阿莫西林。发病前的一个月内，如果使用过抗菌药物，可考虑为是否有耐药的肺炎链球菌和革兰氏阴性杆菌，可以考虑选用阿莫西林，或者是大剂量的阿莫西林，或者阿莫西林 / 卡拉维酸甲、头孢丙烯、头孢呋辛
13、酯等；急性细菌性鼻窦炎常是继发病毒的上呼吸道感染，以累及上颌窦者多见。病原菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为常见，可以选用阿莫西林、氨苄西林、阿莫西林 / 克拉维酸甲、头孢克洛、头孢丙烯等，也可以用阿莫西林 / 克拉维酸甲混悬液；急性支气管炎主要是由鼻病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒引起，不需要常规使用抗菌药物。少数病例由肺炎支原体、百日咳、肺炎衣原体等引起，可以给予抗菌药物治疗。 若咳嗽时间过长，如超过 2 周，考虑百日咳引起的咳嗽，可以选用红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大环类内酯类药物；慢性支气管炎急性发作，常由感染、环境污染、存有变异源、或者吸烟等许多因素引起，抗菌药物的治疗作用目前也
14、有不同的作用，如果伴有痰量多，浓痰或者咳嗽加重，考虑可能由细菌感染引起，可以选用抗菌药物，但对于轻中度患者，病原菌多见于流感杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、肺炎衣原体等可以选用阿莫西林，头孢克洛、头孢丙烯等。重症患者可以考虑上用激素等治疗。如果考虑有克雷伯菌属、铜绿甲单胞菌的感染，可以用氨苄西林 / 舒巴坦，头孢西林 / 克拉维酸甲等治疗。此图是北京儿童医院肺炎链球菌对 -内酰胺类及大环内酯类药的监测。从图可以看出，近几年来对于青霉素、头孢菌素不敏感的肺炎链球菌的情况有明显的上升趋势。对于青霉素和红霉素类可以看到，红霉素的耐药率从 2004 年到 2006 年的耐药率已经达到了 90% 以上。而
15、青霉素和头孢的耐药率从 2004 年到 2006 年快速增长，耐药率达到 70%-80% 。这张图是世界各地化脓性链球菌对大环内酯类的耐药 情况。我国已经达到了最高 96.8% ，加拿大 14.4% ，美国 9.6% ，法国 70% ，意大利 15% ，韩国 51% ，日本 70% ，香港 32% 。化脓性链球菌对大环内酯类的耐药在我国高达 96.8% ，说明我们国家 GIS 对大环内酯类的耐药非常严重，主要是我国对于基因检测发现主要是 EMM 基因介导的呈高水平耐药。如果在我国发现了怀疑化脓性链球菌感染，比如化脓性扁桃体腺炎是不适合使用大环内酯类药物。肺炎支原体在社区的呼吸道感染中也占有重要
16、地位。尤其在青少年中，肺炎支原体的感染率很高。上海 2009 年报道在体外试验发现支原体对大环内酯类出现耐药。近年来我们在临床也发现儿科出现支原体肺炎的重症病例，有可能是支原体对大环内酯类药物的耐药出现，使病情加重。四、抗菌药物使用现状研究（一）我国儿科抗菌药物使用研究现状我国耐药率如此高，和我国滥用抗生素有着密切的关系。 90 年代，儿童医院门诊调查普通感冒的病人 98% 应用抗菌药物， 1/3 就诊前已经用过药。1998-2004 长江以南数家儿童医院的抽样调查显示门诊抗菌药物的使用率为 60.15% 81.17% 。广西 2001 年、 2002 年农村卫生室静脉抗生素使用率高达 85%
17、 。深圳儿童医院 2005 年门诊抗生素使用率 57.6% 。2006 年，安徽某儿童医院住院患者抗感染药使用率达 84.2 % ；呼吸系统疾病的抗菌药使用率甚至是 100% 。浙江省人民医院儿科 2007 年门诊抗生素的使用率 62.1% 。我国的一些儿科门诊限制性广谱抗菌药物第二、第三代头孢使用增加，窄谱抗菌药物减少；Samore 报道：尽管青霉素和头孢菌素都可影响耐药菌株的传播，但后者的影响力更大。Sensakovic 报道治疗儿科中耳炎及无急性合并症感染时第二代，第三代头孢菌素并不比阿莫西林有优势。大环内酯类抗生素的广泛应用可能是大环内酯类抗生素耐药率增加的主要原因：阿奇霉素和克拉霉素
18、是从 1995 年在我国临床开始被广泛地使用的，这有可能是导致大环内酯类药耐药率增加的原因之一；日本，韩国及芬兰有报道说，大环内酯类药物的滥用与耐药率增高有很高的相关性；第二代长效大环内酯类药物（如阿奇霉素）造成的选择性耐药明显高于其他大环内酯类药物。（二）国外儿科抗菌药物使用研究现状1. 瑞典门诊抗菌药物使用瑞典是合理使用抗生素的典范国家。瑞典重点就是监控儿科呼吸道感染，儿科门诊抗生素的销售减少（ 1992-2002 ） ，提倡首选青霉素，减少大环内酯类药物使用，对于呼吸道感染，大环内酯类抗生素为第二选药物。2. 美国和欧洲门诊抗菌药物使用上图：美国和 27 个欧洲国家门诊抗生素的使用情况。
19、美国和欧洲国家门诊对于三代头孢抗生素的使用非常少，他们主张使用广谱抗生素及青霉素酶抑制剂。美国主要是大环内酯类抗生素和四环素的使用比较多，链球菌对大环内酯类的耐药率很低。基因检测发现属低水平耐药。所以在美国门诊主张首选大环内酯类药物的使用。（三）抗菌药物的选用抗菌素的选用应该根据抗菌药物的药效学、动力学来制定给药方案。目前根据药物的特性将抗菌药物分为时间依赖型和浓度依赖型。时间依赖型药物：- 内酰胺类、大环内酯类、克林霉素（ TMIC ） 。浓度依赖型药物：氨基糖苷类和喹诺酮类（ Cmax MIC ） 。 内酰胺类临床应用特别是在门诊急诊应用中的常见问题是，为图方便将 1 d 的剂量 1 次给
20、药，这些药物具有极小的浓度依赖杀菌作用并仅产生短期的甚至无持续效应。它们的浓度大约在最小杀菌浓度的 4-5 倍时的杀菌率即处于饱和。因此，高浓度并不比低浓度能更有效地杀菌。这种给药方法，达不到 TMIC 的药效学药动学要求，将严重影响临床疗效。五、院内感染近年来，儿科临床上的院内感染常是革兰氏阴性菌，比如超广谱 -内酰胺酶、头孢菌素霉和甲单胞菌引起，而且临床意义非常大；产超广谱 内酰胺酶（ ESBI ）的肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌除对头霉素类、碳青霉烯类抗生素敏感外,对现有的 内酰胺类抗生素均耐药；产超广谱 内酰胺酶（ ESBI）的肺炎克雷伯氏菌属和大肠埃希氏菌杆菌所引起的院内感染的流行病学
21、研究显示，这些菌株的产生是大量应用第三代头孢菌素的应答。对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染，首选万古霉素或去万古霉素。磷霉素、利福平等也可以根据情况与糖肽类抗生素联合应用。对于耐青霉素肺炎链球菌的感染有三种情况，一种是青霉素敏感所引起的感染，任何 - 内酰胺酶均有效。对于青霉素中介敏感的感染，部分头孢菌素如头孢呋辛、头孢丙烯、头孢曲松、头孢噻肟、大剂量的阿莫西林可能有效。对青霉素耐药的肺炎链球菌的感染，第三代头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松、万古霉素有效。对于青霉素不敏感的肺炎链球菌脑膜炎，临床可以考虑选用万古霉素、美罗培南、头孢噻肟、头孢曲松。对于耐碳青霉烯类、喹诺酮类、氨基糖苷类可以考虑选用舒巴坦复方制剂，如氨苄西林 / 舒巴坦，头孢哌酮 / 舒巴坦，多粘菌素等。对于产超广谱 -内酰胺酶的肺炎克雷伯菌及大肠埃希氏菌可以考虑选用亚胺培南，美罗培南、某些 内酰胺酶抑制剂，复方制剂以及其他敏感的抗菌药物。对于耐碳青霉烯类的铜绿甲单胞菌的感染可以选用环丙沙星，或者根据药敏的实验结
