1、多基因疾病的遗传2目 录摘要 1 发病原因 1.1 遗传病的发病原因及分类1.2 多基因遗传病的发病原因2 遗传特点2.1 遗传因素与环境因素共同作用2.2 家族聚集现象3 常见病例3,1 常见的多基因遗传病种3.2 常见病例举例II 型糖尿病 3.2.1 糖尿病的遗传易感性3.2.2 II 型糖尿病的发病机制3.2.3 II 型糖尿病的多基因遗传模式3.2.3 II 型糖尿病的研究及临床特征3.2.4 II 型糖尿病的防治4 研究和诊断4.1 遗传病的研究4.2 遗传病的诊断4.2.2 产前诊断4.2.2 基因诊断5 预防与治疗5.1 遗传病的预防5.1.1 新生儿筛查5.1.2 环境保护5
2、.1.3 携带者检出5.1.4 遗传咨询5.2 遗传病的治疗5.2.1 饮食治疗5.2.2 药物治疗5.2.2 手术治疗5.2.3 基因疗法6 相关新闻6.1 香港中大引入新技术检测胎儿遗传病 6.2 不适合生育的六大遗传病 6.2.1 常染色体显性遗传6.2.2 连锁显性遗传6.2.3 多基因遗传病6.2.4 染色体病6.2.5 常染色体隐性遗传病6.2.6 连锁性隐性遗传病参考文献3摘 要英国医生 A.E.加罗德于 1902 年首先发现表型正常人的后代可以是尿黑酸尿症患者，认为这现象符合隐性遗传规律。1965 年 D.S.福尔克对比了一般群体和患者亲属中某些常见病的发病率，认为这类疾病的易
3、患性受多对基因和环境因素的共同影响，并把此病称为多基因病或多因子病。遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。由于遗传物质的改变，包括染色体畸变以及在染色体水平上看不见的基因突变而导致的疾病，统称为遗传病。多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。由多对基因共同决定的性状称为数量性状，又称多基因性状，环境因素有较大影响；所影响的疾病称为多基因遗传病。该类疾病群体患病率高。家族遗传病多基因遗传，是由多种基因变化影响引起，是基因与性状的关系。糖尿病具有明显遗传易感性（尤其是临床上最常见的型糖尿病） 。家系研究发现，有
4、糖尿病阳性家族史的人群，其糖尿病患病率显著高于家族史阴性人群。而父母都有糖尿病者，其子女患糖尿病的机会是普通人的 1520 倍。遗传因素在 型糖尿病(T 2 DM) 的发生发展中起着重要作用。T 2 DM 是一种多基因病, 其遗传模式有主效基因、微效基因和单基因等模式。寻找 T2 DM 易感基因的策略主要有基因组扫描、连锁分析和遗传关联研究。近年来, 应用这些遗传学分析方法人们发现了一些与 T 2 DM 易感性关联的染色体区域和基因, 并取得了长足的进展。近期，也有许多关于遗传病的新闻报道。关键字 遗传病 多基因遗传病 糖尿病 诊断 预防与治疗4图 1 荧光原位杂交染色体英国医生 A.E.加罗
5、德于 1902 年首先发现表型正常人的后代可以是尿黑酸尿症患者，认为这现象符合隐性遗传规律。1905 年美国学者 C.法拉比报道了短指畸形的遗传符合显性遗传规律。此后各种遗传病的报道日益增多。1959 年法国临床医生 J.勒热纳首先报道了先天愚型或称唐氏综合征患者的体细胞中多了一个近端着丝粒，同年 C.E.福德证实性腺发育不全或称特纳氏综合征女性患者的细胞中少了一个 X 染色体,法国学者P.A.雅各布证实先天性睾丸发育不全或称克氏综合征男性患者的细胞中多了一条 X 染色体。于是人们开始认识到另一类遗传疾病染色体病。1965 年 D.S.福尔克对比了一般群体和患者亲属中某些常见病的发病率，认为这
6、类疾病的易患性受多对基因和环境因素的共同影响，并把此病称为多基因病或多因子病。那些受一对基因控制的疾病则称为单基因病。1 发病原因1.1 遗传病的发病原因及分类遗传病是指由遗传物质发生改变而引起的或者是由致病基因所控制的疾病。由于遗传物质的改变，包括染色体畸变以及在染色体水平上看不见的基因突变而导致的疾病，统称为遗传病。根据所涉及遗传物质的改变程序，可将遗传病分为三大类：其一是染色体病或染色体综合征；其二是单基因病；第三是多基因病。1.2 多基因遗传病的发病原因5多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因的累积效应所致的遗传病，其遗传效应较多地受环境因素的影响。由多对基因共同决定的性状称为数量
7、性状，又称多基因性状，环境因素有较大影响；所影响的疾病称为多基因遗传病。该类疾病群体患病率高。2 遗传特点2.1 遗传因素与环境因素共同作用与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用。与环境因素相比，遗传因素所起的作用大小叫遗传度，用百分数表示。如精神病中最常见的也是危害人类精神健康最大的疾病精神分裂症，是多基因遗传病，其遗传度为 80，也就是说精神分裂症的形成中，遗传因素起了很大作用，而环境因素所起的作用则相对较小。2.2 家族聚集现象家族遗传病多基因遗传，是由多种基因变化影响引起，是基因与性状的关系，人的性状如身长、体型、智力、肤色和血压等均为多
8、基因遗传，还有唇裂、腭裂也是多基因遗传。此外多基因遗传受环境因素的影响较大，如哮喘病、精神分裂症等。 具体数据详见表 1。表 1 多基因遗传病的家族倾向多基因遗传病一般有家族性倾向，但患者同胞中的发病率远低于 1/21/4，且患者的双亲和子代的发病率与同胞相同。因此，不符合常染色体显、隐性遗传。遗传度在 60以上的多基因病中，病人的第一级亲属（指有 1/2 的基因相同的亲属，如双亲与子女以及兄弟姐妹之间，即为一级亲属）的发病率接近于群体发病率的平方根。例6如唇裂，人群发病率为 1.7/1000，其遗传度 76，患者一级亲属发病率 4，近于0.0017 的平方根。随着亲属级别的降低，患者亲属发病
9、风险率明显下降。又如唇裂在一级亲属中发病率为 4，二级亲属（叔、伯、舅、姨）中约 0.7，三级亲属（堂兄弟姐妹、姑、姨表兄弟姐妹等）仅为 0.3。亲属发病率与家族中已有的患者人数和患者病变的程度有关，家族病例数越多，病变越严重，亲属发病率就越高。如精神分裂症患者的近亲中发病率比普通人群高出数倍，与患者血缘关系越近，患病率越高。近亲结婚所生子女的发病率比非近亲结婚所生子女的发病率高 50100。再发危险率（recurrent risk）与患儿数目有关。患儿愈多，发病率愈高。如一对夫妇已生育一例唇裂患时，再生唇裂的机会是 4%（一级亲属发病率） ；如已生二例唇裂患儿，则再生唇裂机会增至 10%；三
10、例唇裂患儿则再生唇裂的发病率可增至 16%。 多基因遗传病的易患性是属于数量性状，它们之间的变异是连续的。孟德尔式遗传即单基因遗传性状是属于质量性状，它们之间的变异是不连续的。 性别的差异和种族的差异有些多基因病有性别的差异和种族的差异。如先天性幽门狭窄，男子为女子的 5 倍；先天性髋脱臼，日本人发病率是美国人的 10 倍。如唇裂的黑人中发病率为 0.04，白人为 1，而黄种人为 1.7，且男性发病率高于女性。又如无脑儿在英国发病率为 2%，在北欧为 0.05%，且妇性高于男性。3 常见病例3,1 常见的多基因遗传病种如先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂（见图 2） 、无脑儿
11、、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂（见图 3） 、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、睾丸下降不全、脑积水等。7图 2 脊柱裂 图 3 先天性腭裂表 2 常见的多基因遗传病种3.2 常见病例举例II 型糖尿病 遗传危险度：83.2.1 糖尿病的遗传易感性糖尿病具有明显遗传易感性（尤其是临床上最常见的型糖尿病） 。家系研究发现，有糖尿病阳性家族史的人群，其糖尿病患病率显著高于家族史阴性人群。而父母都有糖尿病者，其子女患糖尿病的机会是普通人的 1520 倍。II 型糖尿病患者不需要依靠胰岛素
12、，可以使用口服降糖药物控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的“2 型糖尿病“，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去,就像强迫一个带病的人干活一样,最终累死。通常都是用紫灵芝煮水喝，来增强免疫力，调养胰岛恢复正常。3.2.2 II 型糖尿病的发病机制II 型糖尿病（T 2 DM）是一种多基因遗传性疾病，一般认为，T 2 DM 的发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。病因与胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足有关。T 2 DM
13、是一种受多因子影响的复杂性疾病，遗传因素在 T 2 DM 的发生发展中起着重要作用。虽然对编码胰岛素信号传导和分泌蛋白的基因进行了大量的关联分析，以寻找与 T 2 DM 密切关联的易感基因，但目前只有少数单基因形式 T2DM 的致病基因被找到，如青少年发病的成人型 T2DM ( maturity-onset diabetes of the young, MODY) ；极端胰岛素抵抗综合征(INS 基因突变)；由母亲传递的线粒体基因突变的糖尿病耳聋综合征。近几年，随着人类基因组研究工作的发展，T2DM 的研究取得了长足进展。T 2 DM 的发病机制是胰岛素抵抗( IR) 和胰岛素分泌不足, 胰岛
14、素不足或不敏感可造成糖和脂质代谢障碍, 因此糖脂代谢中的蛋白质的编码基因成为 T2DM 的候选基因。T 2 DM 与糖代谢关联的易感基因：胰岛素受体基因( insulin receptor , INSR) 染色体定位于 19p13. 2, 包含 22 个外显子, 全长 120kb。表达在肝、骨骼肌、白细胞、胎盘、脂肪等组织, 是胰岛素发挥作用的第一步, 受体结构基因或活化过程中任意步骤的突变均可导致胰岛素抵抗。从 1988 年发现该基因的第一个突变起, 至今已发现了60 余种突变, 包括错义、无义突变、插入、缺失突变以及复合重排。1999 年在Netherlands 人群中发现 val985M
15、et 错义突变与 T 2 DM 关联, 病例/ 对照中基因频率分别为 4. 4% / 1. 8%, 有显著性差异。但有人估计此基因各人群中的突变率在91%5%左右, 不是 T 2DM 的主要易感基因。3.2.3 II 型糖尿病的多基因遗传模式因为绝大多数 T 2 DM 究竟按哪一种模式遗传，仍不十分清楚，目前人们推论可能有两种遗传易感模式：主效基因作用模式，即 12 个主效基因对疾病易感性起主要作用，且基因在群体中的发生频率较高，其余的次要基因风险贡献率很小。这一模式在 T 2 DM 研究中, 尚未见有肯定的证据：据推测，这一模式可能存在于 30 岁前发病的患者之中。微效基因作用模式，即来自多
16、个位点的大多数风险等位基因在群体中的发生频率都很低，它们之间有相互作用，通过数量性状的剂量-效应关系，达到疾病发生的临界域值，而共同决定了 T 2 DM 的遗传易感性。这一模式在大部分患者中已经得到了证明。3.2.3 II 型糖尿病的研究及临床特征T 2 DM 及其并发症的发生与环境和遗传因素密切相关。遗传因素在 T 2 DM 的发生过程中起重要作用。T2DM 不仅具有强烈的遗传倾向, 而且有明显的异质性。吸烟、高脂肪、高热量、甜食的过多摄入、低劳动强度、缺乏运动等环境因素均可促进 T2DM 的发生。高血压、冠心病、血脂紊乱、胰岛素抵抗与 T2DM 互相影响加快病变进展。我们的研究资料与上述符合。血清 TC、TG、HDL - c 、吸烟、饮酒、高血压、冠心病、分娩巨大婴儿史、缺乏适当运动等为 T2DM 的主要危险因子。 高密度脂蛋白胆固醇(HDL - c) 减低, TG 升高。血清 TC、TG 水平显著性增高，而 HDL - c 显著性降低。摄入过量的饱和脂肪酸及胆固醇是导致血清 TC、TG 水平升高的重要原因。高脂肪、低碳水化合物膳食可降低胰岛素的敏感性，增加胰岛素抵抗。引起脂代谢、糖代谢紊乱。因而提倡高碳水化合物、高纤维素、低脂肪膳食是降低。（详见表 3、表 4）表3 糖尿病与正常对照组临床资料比较(例数)10表4 糖尿病组与正常对照组体检及辅助检查资料比较
