1、骨质疏松性骨折的诊断和治疗,我国人口总数和老年人口数均居世界首位，目前我国老龄人口已达1.3亿，平均11个人即有1个老年人。 老年骨质疏松骨折是威胁老年人身心健康和影响生活质量仅次于心血管疾病的严重疾病。,骨质疏松主要表现为骨痛、驼背和骨折，其中最具有临床意义的就是骨折，在美国45岁以上的人群每年有15002000万人患骨质疏松，其中超过20万人发生骨折。,在我国城市50岁以上妇女疏松性脊柱骨折发生率为15%；所以防治骨质疏松性骨折是我们急需解决的重大问题。,一.骨质疏松性骨折的自身原因,骨量减少，骨显微结构破坏，骨强度下降，骨的力学性能下降，骨脆性增加，是造成骨折的主要原因。一些前瞻性研究认
2、为骨量降低一个标准差，骨折的危险性就增加1.53倍。,二.骨质疏松骨折外伤原因,1.日常生活中外伤 平地跌倒、家务劳动中摔倒，因跌倒和摔倒引起的发病率和死亡率相当高。 有人统计，6569岁的妇女跌倒率为30%，85岁以上跌倒率上升到50%；男性6569岁的跌倒率是13%，80岁以上达31%。,跌倒的严重后果是骨折，发生率非常高。 据统计6570岁男性骨折发生率18%，女性27%；75岁以上则男性发生率30%，女性40%。 我院收治的髋部骨折病人90%以上是由跌倒造成。,2.交通损伤 被车撞倒、带倒，坐车惯性作用摔倒都容易造成骨折。,三.骨质疏松性骨折的诊断 骨质疏松的诊断 骨折的诊断,原发性骨
3、质疏松的诊断，首先应根据临床症状与体征初步诊断。然后进行必要的实验室检查，排除各种原因所致的继发性骨质疏松及药物引起的疾患，再作出诊断。,外伤史：有轻微外伤史或无明确的外伤史，有的因乘车颠簸或扭转身体、持物等，甚至有的在床上翻身或用力蹬被盖也造成骨折。,临床症状与体征：1.骨痛加重：骨量减少越多，骨痛发生率越高，某一部位轻微外伤后，疼痛明显加重。2.驼背畸形：驼背是骨折的重要临床表现，常为中下胸椎，身高缩短。,3.功能障碍：轻微受伤的部位有活动 受限。4.局部叩压痛：轻微受伤的局部常有 叩压痛。,X线平片： 1.椎体压缩变形，而椎弓和椎间隙完整，有后凸畸形但无脱位。 2.骨阴影浓度降低，骨小梁
4、变细、稀松或消失，整体呈模糊感。,3.明显的退行性改变，椎体边缘及小关节骨质增生，椎间隙变窄。 椎体仅有轻度变形时，要在X线上测量椎体前缘、后缘及椎体中央的高度。,椎体前缘、中央及后缘的高度比上位或下位椎体相应高度均减少20%以上为扁平椎； 仅椎体前缘高度减少25%以上时为楔形椎； 椎体呈双凹形，中央高度较前、后缘高度减少20%时为鱼椎；,扁平椎,楔形椎,鱼 椎,骨折部位主要在中、下胸椎，以T6T12为最多，次为腰椎，几乎无颈椎。 骨折仅限于椎体，不影响椎弓。,普通X线片上发现有骨密度下降时已有30%50%的骨丢失，故骨质疏松早期，X线片诊断受到一定限制。,骨量的诊断 骨密度的测定（超声骨密度
5、仪，双能X线密度仪） 脊柱定量CT（QCT）：测定部位为脊柱 周围QCT：测定部位为桡骨、胫骨,骨组织形态结构的诊断 单纯骨密度不能反映骨显微结构的改变，骨力学性能下降不仅与骨量下降有关，还与骨显微结构改变密切有关。,骨显微结构的改变是骨质疏松骨折的主要原因之一。 骨形态计量学检测可反映骨显微结构的改变，骨形态计量有高分瓣率CT和显微CT。,骨转换状态的诊断1 、骨形成标志物：血清总碱性磷酸酶（TALP）、骨碱性磷酸酶（BALP）、 血清骨钙素。 2、骨吸收标志物：尿羟辅氨酸、羟赖氨酸糖苷、尿吡啶啉、脱氧吡啶啉。,四.骨质疏松性骨折的鉴别诊断,骨质疏松骨折中最多见的是脊柱骨折，非脊柱骨折很容易
6、立即作出诊断，而脊柱骨折却很容易误诊或漏诊。有报告误诊率高达47.7%。,继发性骨质疏松：1、有原发病的临床表现和实验 检查异常2、可发生于各年龄组3、病情轻重与原发病有关4、原发病治愈，骨质疏松好转5、有自身的一些特点,内分泌疾病：甲状腺与甲状旁腺功能亢 进 糖尿病 库欣氏综合症慢性疾病：胃肠吸收障碍 肝肾疾病 类风湿关节炎恶性肿瘤：骨髓瘤 转移瘤 血液病,先天性代谢障碍：成骨不全 高胱氨酸尿症药物应用： 激素 甲状腺素 肝素 抗癫间药 酒精制动和废用因素,多发性骨髓瘤1.骨痛、贫血、造血功能障碍、肾 功不全2.血清蛋白异常，高钙血症，尿本 周氏蛋白阳性,3.骨髓涂片：骨髓浆细胞超过10%4
7、.X线片显示全身多发性溶骨破坏， 边缘呈穿凿状，椎体椎弓常同时 受累，X线片动态观察骨破坏进 行性加重。,骨转移瘤1.骨痛进行性加重，50%的病人可有原发灶2.单发转移破坏范围大，多发转移破坏逐 渐扩大融合成片。骨折椎体上下缘稀疏， 不完整，骨皮质不规则破坏，椎旁可有 软组织肿块。,3.ECT有核素浓聚4.MRI：T1加权呈低信号，T2加权呈 高信号,强直性脊柱炎 早期骨密度降低，但脊柱疼痛、僵硬、活动受限。X线片双侧骶髂关节模糊，间隙变窄至消失，椎间关节模糊，韧带钙化。晚期骨密度升高。,甲状旁腺机能亢进性“棕色瘤” 血钙与碱性磷酸酶升高，血磷降低。骨损害常见于指骨、肱骨、胫骨、肋骨。X线片显
8、示，骨膜下皮质骨吸收。,外伤性骨折伴骨质疏松 有明显的外伤史，由直接或间接暴力所致，突发性局部疼痛、肿胀、活动受限、畸形，X 线片清楚显示骨折类型和骨折移位情况，显示骨质疏松，但无骨破坏，测骨密度为轻度或中度降低，外力是造成骨折的主要原因。,五.骨质疏松性骨折的治疗原则 （一）骨质疏松的治疗 （二）骨折的外科治疗,目前在世界范围内 治疗骨质疏松预防骨折 治疗高血压预防中风 治疗高血脂预防心肌梗塞 占有同样重要的地位。,（一）骨质疏松的治疗：骨质疏松是骨组织结构的退化过程，现今的治疗方法尚无法使其逆转。治疗的目的： 解除骨痛 增加骨量，减少骨丢失 降低骨折发生率，促进骨折愈合,1.补充适量的钙剂
9、2.补充活性维生素D3.用二磷酸盐抑制骨吸收，降低骨转换率4.绝经后骨质疏松雌激素水平低下，加用雌激素。5.用降钙素抑制破骨细胞的活性，同时 有较强的镇痛作用，骨痛严重者可选 用或加用一疗程降钙素。6.用氟化物促进骨形成7增加骨质量维生素K2（四烯甲萘醌）,成骨细胞培养实验证实维生素K2促进骨钙素聚集在成骨细胞外基质中，促进矿化,骨钙素维生素K2的作用机制（一）生素K,随时间延长成骨细胞外基质中骨钙素聚集显著增加,随时间延长成骨细胞外基质中钙含量显著增加,骨钙素维生素K2的作用机制（一）生素K,在有活性维生素D3存在的情况下维生素K2促进矿化的作用更加显著,维生素K2的作用机制（二）,作为骨特
10、异基因的转录调节剂，通过内固醇和异质物受体（SXR）诱导成骨细胞的生成，活化成骨细胞；上调细胞外基质相关基因的转录，增加胶原的聚集，促进骨基质的成熟,细胞外基质蛋白,TSK,MATN2,胶原的聚集及酶性交联促进正常胶原纤维的形成,I型胶原相互作用,改善骨质量促进骨形成提高骨强度,Ichikawa T et al, J Biol Chem, 281(25):16927-34,2006 Horie-inoue K et al, J Bone Miner Metab, 26,9-12,2008Mamoru I et. al, Molecular 19(12) 1797-1804,基因组DNA,RXR
11、,SXR,Vit K2,靶基因,Msx2基因,促进前成骨细胞转化为成骨细胞,细胞外基质相关基因,成骨细胞标志蛋白（ALP、OPG、OPN、MGP）,成骨细胞标志基因,胶原交联的分类,Saito M et al, Osteoporos Int (REVIEW), 21: 195-214, 2010,维生素K2的作用机制（二）,3.5,0,Baseline,Vit K2,CON,Vit K2,CON,2 moths,1.0,0,*,4 months,Baseline,Vit K2,CON,Vit K2,CON,2 months,4 months,mol/mol of collagen,mmol/m
12、ol of collagen,*,Saito M . Osteoporosis Treatment 2009; 8: 205-211,维生素K2对14月龄WBN/Kob大鼠骨胶原交联的影响,戊糖素 (晚期糖基化终末产物，AGEs),总赖氨酰氧化酶调节的酶交联,T2DM对骨质量的影响,胰岛素样生长因子及其他细胞因子分泌减少,糖基化终末产物修饰的胶原增加对骨基质造成影响,胶原与骨细胞活性的改变,糖基化终末产物（AGE）修饰的蛋白质增加,肌肉容积减少,(McCarthy et al,Acta diabetol, 2001),CON,PSL (3mg/kg),PSL (3mg/kg)+ Vitamin
13、 K2,PSL (30mg/kg),PSL (30mg/kg)+ Vitamin K2,Hara K. Bone 2002; 31: 575-581,维生素K2促进骨形成,维生素K2抑制糖皮质激素引起的大鼠皮质骨丢失,选取10周龄Fischer雄鼠喂食含强的松龙及和维生素K2的混合饲料，每周3次并持续8周。共分为五组。制作钙黄绿素双重标识的切片标本，进行硬组织学角度的评价,20周龄卵巢摘除雌性Fischer大鼠喂食含维生素K2的饲料，2周后胫骨近段纵段面组织学评价：单位骨量、骨小梁数目、骨小梁连接性密度都有显著改善,维生素K2的作用机制（二）,维生素K2改善骨质量,Mawatari T. J
14、Bone Miner Res 2000; 15: 1810-1817,Sham,OVX,OVX+K2,31.0,9.3,17.5,骨体积分数 (%),Sham OVX OVX+K2,维生素K2对卵巢切除大鼠骨小梁结构的影响,CT图像,维生素K2提高骨强度,维生素K2的作用机制（二）,选取40周龄卵巢摘除的SD雌性大鼠，喂食含维生素K2的饲料6个月，六个月后取大腿骨进行三点弯曲骨强度实验。,维生素K2能维持悬尾成年大鼠的骨小梁结构和骨量,Iwasaki Y. J Bone Miner Metab 2002 ; 20: 216-222,CT image,骨密度(70%),骨质量(30%),+,几何
15、学和微结构骨转换率矿化程度损伤累积基质 / 胶原质量,aBMD = g/cm2vBMD = g/cm3,骨强度,骨质疏松损害骨强度增加骨折的危险性,Slide Modified: on: 9/4/2003 8:44:06 AM SL3 Rev: 47on: 9/25/2003 6:38:58 PM SL1 Rev: 128,Review: WPDF# for global kit: LX200308c (Li Xie 090403),Reviewer Memo:,Source: see reference in notes,Memo: made title active tense 15Aug
16、03 - MRmodified notes 15Aug03 - MR,Adapted from NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001,维生素K2的临床应用,对症状的改善对骨密度的作用对骨折发生率的影响对骨折愈合的影响,多中心、双盲、对照、期临床试验,0,10,20,30,40,50,60,70,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,Final,四烯甲萘醌 45mg/day group,阿法骨化醇 1.0g/day group,(262)(268),(264)(269),(261)(26
17、7),(264)(270),(265)(270),(262)(270),(266)(272),(267)(272),(264)(270),(266)(271),(268)(271),(266)(269),(262)(267),累积改善率 (中度及以上改善),(%),四烯甲萘醌,阿法骨化醇,维生素K2改善腰痛,Hajime Orimo et al.: Clinical evaluation, 20, 45 (1992),研究对象：绝经后及老年骨质疏松症患者研究例数：总共546例,维生素K2（四烯甲萘醌）增加BMC,多一项多中心、双盲双模拟、为期48周的随机对照期临床试验,Hajime Orimo
18、 et al. : Clinical evaluation, 20, 45 (1992),四烯甲萘醌 45mg/天,评价终点,研究对象：绝经后及老年骨质疏松症患者研究例数：总共546例,固力康增加骨密度,*P0.001 , *P0.01 与基线比较 P=NS 骨密度的增加在6个月和12个月时的组间比较,*,*,*,*,BMDmg/cm2,*,*,腰椎骨密度,股骨大转子,一项为期12个月的多中心、随机双盲、双模拟阳性对照中国上市研究，总共入选236例患者，随机分两组：固力康+安慰剂+钙（M组）和 阿法骨化醇+安慰剂+钙（A组）入选标准：女性，年龄45-75岁 排除：影响骨代谢的其他疾病 绝经5年
19、以上 1年内未服用过其他抗OP药物 T值=-2SD 无慢性肝、肾功能损害 BMI:18-30Kg/m2 无肿瘤史,维生素K2（四烯甲萘醌）与活性维生素D3联用显著增加骨密度,一项为期24个月的随机对照临床研究，评估了固力康（45mg/d）联合阿法骨化醇（1ug/d）对绝经后女性(平均年龄54.4y）骨质疏松症的治疗效果；对照组单纯接受饮食治疗,Ushiroyama T et al, maturitus 2002;41:211-21,维生素K2（四烯甲萘醌）改善骨微观结构,Kashima等学者通过计算机X线摄影技术比较了一位64岁骨质疏松症女性固力康45mg/d治疗8个月前后股骨和椎骨骨质的分布
20、和连续性变化,股骨头部维生素K2治疗前骨质不连续，并呈现出粗大的网眼结构；服用8月后的图像呈现出致密而连续的网眼结构,在L3部位也有同样的改善作用,治疗前,治疗后,65,固力康改善绝经后妇女的髋骨几何,Knapen MHJ. et al.: Osteoporos Int,18:963-972 (2007),FNW,HAL,FNW: 股骨颈宽度HAL: 髋骨轴长,为期36m的随机安慰剂对照临床试验，绝经后无骨质疏松症的妇女,(n=133),(n=124),*P0.005 vs baseline#p0.05 vs placebo,#,66,Vitamin K2 (133),Placebo (124
21、),Bone strength indices,#：p0.05#：p0.005 vs. baseline,*：p0.05*：p0.005 vs. placebo,1.0,CSI,BSI,ISI,0.0,-1.0,-2.0,-5.0,-3.0,-4.0,*,#,*,#,*,#,Change from baseline (),Knapen MHJ. et al.: Osteoporos Int,18:963-972 (2007),固力康改善绝经后妇女髋骨骨强度指数,CSI: 抗压强度指数BSI: 抗折强度指数ISI: 抗冲击强度指数,CSI=(BMDFNW) / weightBSI=(BMD FN
22、W2) / (HAL weight)ISI= (BMD FNW HAL) / (height weight),股骨颈宽度FNW,髋骨轴长HAL,维生素K2（四烯甲萘醌）预防骨折的效果 (RCTs),Sarah Cockayne,et al.: ARCH. INTERN. MED., 166, (2006),1,0.5,0.2,0.1,0.05,2,5,10,20,OR,study,Favors vitamin K,Favors control,OR (95% CI),Sasaki et al, 32 2005 Shiraki et al, 36 2000 Iwamoto et al, 29 2
23、001 Ishida and Kawai, 26 2004,Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 2005,0.36 (0.02 to 5.90)0.26 (0.03 to 2.55)0.19 (0.05 to 0.75)0.37 (0.02 to 5.90)0.22 (0.08 to 0.59),0.35 (0.02 to 6.00)0.39 (0.20 to 0.75)0.32 (0.07 to 1.46)0.47 (0.
24、20 to 1.10),0.36 (0.02 to 5.90)0.26 (0.05 to 1.30)0.17 (0.05 to 0.58)0.22 (0.03 to 1.56)0.18 (0.08 to 0.41),髋骨,Sato et al, 33 1998 Shiraki et al, 36 2000 Sato et al, 34 2002 Ishida and Kawai, 26 2004 Sato et al, 35 2005,椎骨,所有非椎骨,Test：,ANOVA,维生素K2（四烯甲萘醌）联合依替膦酸显著降低椎体新发骨折,Iwamoto J, Nutr. Rev. 64(12),
25、509 (2006),一项开放随机对照临床试验对98名绝经后骨质疏松症患者进行了2年的研究，分为四组：乳酸钙组（2g/d，n=24） 维生素K2组（固力康45mg/d，n=23） 依替膦酸盐组（200mg/d，每3个月使用2周，n=25） 维生素K2组+依替膦酸盐组（n=26）,Sato Y. Kurume Med J 2010; 57: 117-124,联合维生素K2和利噻膦酸盐1年对阿尔茨海默病患者髋骨骨折发生率的影响,一项为期一年的随机对照研究入组了231例患有阿尔茨海默病的老年人 (平均年龄: 81y，高血清 ucOC 水平（8.8 ng/mL）；共分为两组 - Risedronate
26、 (RIS) Placebo (PBO) - RIS Vitamin K2（45 mg/day） 研究终点： 髋骨骨折,拇指外翻的骨质疏松症患者（平均年龄60.4y；50-69y），进行手术治疗，术后都进行同样的康复训练，术后6周出院，每月进行手术部位的BMD检查，直到术后8月。（对照组25只足；固力康治疗组17只足）,固力康促进骨科手术后愈合,骨接合部骨密度的变化结果,骨接合部面积的变化结果,固力康的安全性,根据日本批准时以及上市后调查所累计的4252例患者，不良反应有145例（3.41%）症状轻度占85%，中度15%，未出现严重不良反应不良反应在70岁以下和70岁以上的两个人群中未发现有显
27、著差异,对人体凝血功能的影响为期2年，172名绝经后骨松患者的随机对照研究所有凝血指标的变化均在生理范围内未观察到副作用的发生,Ushiroyama T, Ikeda A, Ueki M, et al. Maturitas, 2002, 41: 211-21,固力康不影响凝血功能,固力康不影响凝血功能,在日本三期临床试验中，280例固力康用药患者中有11例被诊断具有血管闭塞性疾病，临床观察结束后没有一例因服用固力康而出现安全性问题,日本指南推荐级别 (Grade) Japanese Prevention and Treatment of Osteoporosis (2006 Edition),
28、C,C,C,C,Anabolic Steroid,C,C,C,C,ipriflavone,C,B,B,B,降钙素,B,A,A,A,雷洛昔芬,A,A,A,A,利塞膦酸,A,A,A,A,阿伦膦酸,B,B,A,B,依替膦酸,B,B,B,B,维生素K2,B,B,B,B,活性维生素D3,A,A,A,C,雌激素,C,C,C,C,钙,非椎体骨折NVF,椎体骨折VF,骨密度BMD,总体评价,Grade A: effective, Grade B: Some positive report, Grade C: slightly effective or no evidence,防治骨质疏松药物按药物名称英文字母
29、顺序排列,双膦酸盐降钙素雌激素甲状旁腺激素 (PTH)选择性雌激素受体调节剂类 SERMs,6雷奈酸锶7活性维生素D8维生素K2 （四烯甲萘醌）9植物雌激素10中药,原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）,四烯甲萘醌是维生素K2的一种同型物，是-羧化酶的辅酶，在-羧基谷氨酸的形成过程中起着重要的作用。-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必须的。动物试验和临床试验显示四烯甲萘醌可以促进骨形成，并有一定抑制骨吸收的作用。,维生素K2（四烯甲萘醌）,维生素K2（四烯甲萘醌）,产品基本信息,商品名： 固力康 通用名：四烯甲萘醌英文：menatetrenone性状：软胶囊，内容物为微黄色或黄绿色油状液和半固体规格：15mg适应症：用于提高骨质疏松症患者的骨量禁忌：不能与华法林合用用法用量： 1日3次，一次一粒 饭后半小时服用价格：99元/盒，30粒/盒,
