1、国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南目 录ISPE 简介 .1国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 一) .2国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 二) .5国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 三)之水方案和系统计划 .14国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和之蒸汽系统( 四)之预处理方案 .21国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 五)之最后处理方案：非制药 .30国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 六)之最后处理方案：注射用水 .44国际制药工程
2、协会(ISPE)制药工程基本指南 水和之蒸汽系统( 七)之制药用蒸汽 .54国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 八)之贮存和分配系统 .69国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 九)之仪表和控制器 .94国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南 水和蒸汽系统( 十)之调试和确认 .1021ISPE 简介对于很多中国制药行业的从业人员来说，ISPE 协会还是有些陌生。事实上，成立后的 28 年以来，ISPE 已经在全球拥有 25000 名会员，成为提供行业信息、法规走势和生产技术等各方面的交流平台，在全球的制药行业发挥着越来越重要的作用。IS
3、PE 创立于 1980 年，当时在制药行业，有一群走在行业前端的业内人士，他们希望能与同行的其他公司进行交流及合作，以提高生产效率，而一个世界性的组织可以为制药行业的技术专家们提供有关实际应用的信息。在美国坦帕州设有全球总部，在布鲁塞尔设有欧洲总部，亚洲总部在新加坡。1997 年美国药物食品监管局（US FDA）做出评语：“感谢你们与 FDA 共同合作对美国及全球制药行业在教育方面作出杰出的贡献”在这样的情况下，ISPE 成立了，其成立旨在提高制药效率并提供最佳规范。未来，ISPE 将继续为业内专家提供市场上最新的技术信息及规章制度趋势。自 ISPE 成立后，会员数量急速增长，包括工程师，制药
4、领域的专家代表，质量控制及质量保证人员等等。为了为广大会员提供一个交流意见和实际应用经验的平台，ISPE 论坛应运而生，ISPE 也致力于通过论坛推进会员的教育程度，提高技术效率。ISPE 在全世界已拥有 25000 名会员，涵盖制药及生产行业的所有技术领域： 机构：制药、生物科技、医学设备、原料药/中间体药业、诊断系统生产商、设计/工程/建筑公司、政府部门、大学、设备生产商及供应商等；专业：项目/设备/维修工程、制造/生产、质量控制/保证管理、制程开发、微生物学、规章事务、培训、材料管理、市场及销售管理、采购、企业/产品管理等。ISPE 提供一个中立而有趣的环境让专家、技术专家、管理者、顾问
5、与学生们交流意见，分享实践经验。ISPE 为成员提供教育、培训课程、出版物、会议与交流网来实现您的目标。所有会员都可通过参加 ISPE 的活动将自己的专业技术与同行交流。另外，ISPE 会员关系网不仅局限于制药行业，ISPE 论坛还能使会员与来自全球各地的政府职员、承包商、供应商、学术界人士甚至学生进行有益的交流，对每日发生的问题提供实际解决方案。ISPE 网址为：http:/www.ispe.org/2国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(一)1、 引言11 背景制药工业用的水和蒸汽系统的设计、建造和验证（调试和确认）是建造者、工程专业人员和设备供应商的关键机会。为此，要
6、求水和蒸汽系统符合现行的 GMP 规定，同时应符合其他一切管理法律、法规和规定。由于对管理要求的不同解释和过分保守的设计方法，接入水和蒸汽系统的费用差别很大。本指南旨在给予实际的、一致的解释，而仍允许有灵活性和改进。本指南由 ISPE 根据各工业界和专业的代表反馈的信息以及 FDA 提出的意见而制订。该指南反映了 ISPE 关于水和蒸汽新系统工程的现行想法。工业标准的演变是大家公认的，因此本文件反映了对迄今为止的工业标准的理解。12 指南范围本指南用于设计、建造和操作新的水和蒸汽系统。指南既不是一个标准，也不是一个详细设计指南。水和蒸汽系统的验证，包括调试和确认，不在本指南中作深入讨论，而在“
7、调试和确认基本指南”中阐述。本指南的目的是集中工程问题，并提供费用低廉的水和蒸汽系统。当阐述非工程问题时（例如：微生物问题），其中包括的资料是强调上述问题的重要性和上述问题对水和蒸汽系统设计产生的影响。因此，不全面阐述非工程问题，而需要技术资料时，必须向 QA 部门和技术专家征询专门意见。本指南主要用于符合美国国内市场的规定，并遵循美国标准和参考文献。而在今后的修订版中可以收编欧洲和其他非美国的标准。13 制药水系统的一些适用 FDA 现行规程和指南：食品、药品和化妆品条例美国药典 XXIV21 CFR211高纯化水系统检验的 FDA 指南14 基本概念本指南中阐述的基本概念有：a） 定义所需
8、水的质量和配置供水系统的方法3b） 临界工艺参数c） 工程质量管理规范（GEP）d） 设计方案a） 定义所需水的质量和配置供水系统的方法：从管理以及技术和财务观点看，新的制药用水和蒸汽系统最关键一步也许是所需水或蒸汽的技术规范制定的水或蒸汽的技术规范很可能对水、汽系统的寿命周期成本有较大影响，而超过随后的任何设计决定。另外，受管理工业必须考虑不符合规范和供水系统故障的费用。因此，在设计过程中，在设计初期谋求质保部门和技术专家的忠告对设计师至关重要。一旦确定水和/或蒸汽的工艺要求，则需提出系统设计方案。本指南介绍其他基本的水和蒸汽系统的预制构件和每个预制件的有关优/缺点。为此，在投资费用；供水化
9、学；成品水质量；化学处理；用水消耗；能耗；外界服务维修费要求；化学/微生物/内毒素排除功能等有关方面，基本预制构件都要考核合格。指南强调在供水质量；预处理和最终处理系统设计；贮水和配水系统设计和操作/维修步骤基础上，应当如何确定系统设计。本指南的目的是通过改善系统的性能和可靠性，来改善整个工业中制药用水和蒸汽质量的稳定性。指南还提供给用户其他基本的系统预制构件，以能可靠和稳定地生产所需的优质水或蒸汽。b）临界工艺参数：临界参数定义为直接影响产品质量的参数。例如：因为微生物质量无法实现直接监测，所以根据控制微生物生长确定的参数通常认为是具有临界性的。参数可包括温度；UV 强度；臭气浓度；正压下的
10、循环系统等等。关于化学纯度，其质量属性（生产的水性能）可在每一工序中或其后和直接确认正确进行操作进监测。关于生产制药用水的系统，在正式的专题文章中叙述的性能明显构成临界参数。精密的仪器仪表系指测取临界质量属性的仪表。本概念在第二章中阐述，并作为后一章适用处阐述的基础使用。c）工程质量管理规范（GEP）GEP 承认设计中的所有系统，不管是否是供水系统、供蒸汽系统、升降机、过程反应器、安全阀或休息室等等，都需要采用某一方式进行调试和/或确认。几乎所有系统都需要有文件证明，进行检验和现场试验。GEP 利用本规范建议生产厂应使所有责任人（工程师、操作4工、质保部门和其他有关部门），尽早介入计划、设计、
11、建造、调试/确认阶段，以便保证对系统一次性完成文件。d）设计方案本指南强调供水系统能以许多不同的方法进行设计，但仍然符合系统的全部要求。指南对设计鼓励采用计划法，以及来自本机构各部门的资料，包括质量保证部门。15 指南结构指南结构请参见下图表 11。业已按逻辑决定过程编制章节，以有助于确定所需要的制药用水类型和提供水所需的系统设计。图 11 制药用水和蒸汽基本指南结构5国际制药工程协会(ISPE)制药工程基本指南水和蒸汽系统(二)2、 主要设计原理21 引言制药用水在药品生产中是最广泛使用的成分，并且是设备/系统清洁的主要部分。因此，制药用水的生产系统在各生产设施中是关键部分。生产制药用水的性
12、质是尽量减少或消除污染的潜在源头。本指南考虑到这一点，并且考虑到工程师能设计出或保证控制风险的工具。制药用水和蒸汽的质量，不仅从规章制度观点看是关键，而且从财务观点看也是关键。制药用水和蒸汽的技术规范对系统的寿命周期费用影响最大。为此，必须说明：所有制药用水（非制药和 USP 专题篇目中规定的制药用水）都能按技术规范生产。制订无菌产品生产中使用制药用水和蒸汽系统里所需的微生物控制等级，需要了解产品的用途和生产工艺。生产厂根据充分了解工艺和系统设备的能力，需规定合适的制药用水纯度。生产厂必须确定每道处理工序的具体纯化能力、设备运行的限制和关键参数，这在化学上、物理上或生物学上都影响水/蒸汽的规定
13、质量。技术专家的 QA 忠告应当极力获取，以便对这个重要领域提供进一步细节。USP 阐述两种制药用水质量（USP 纯化水和 USP 注射用水）。本指南支持上述两种制药用水的质量，外加非制药用水，包括“饮用水”。根据最后处理工序命名制药生产中使用的非制药用水（不包括“饮用水”），这是通常的做法。（即：反渗透/RO 水、去离子水/DI 水等等）。在 USP 中，对专题篇目中规定的 USP 制药用水制订技术规程提供了指南。另外，高纯化水系统（由 FDA 人员开发）检验的 FDA 指南还给用户提供有用资料。22 美国药典（USP）在美国，USP 是生产供消费的医疗产品的指南。USP 对若干种水，包括制
14、药（USP）剂型制备中使用的两种散装水，“注射用水”和“纯化水”，规定了水的质量、纯度、包装和标签标准。本指南涉及两种制药用（USP）水生产，而未提及 USP 中专门规定的其他“包装水”。USP24（和补遗）是本指南编制时的现行版本。221 USP 纯化水“纯化水”正式专门规定的要求：“纯化水”：6从符合“美国环境保护局国家主要饮用水条例”，或符合欧盟或日本类似条例的水中获取，并称为“饮用水”不含添加剂采用合适的处理方法制取满足水导电率的要求满足总有机碳（TOC）要求222 USP 注射用水（WFI）“注射用水”的正式专门规定的要求：“注射用水”：符合“纯化水”的全部要求采用合适的工艺制取，并
15、采用蒸馏法或反渗透法纯化符合细菌内毒素试验要求，并且含量不超过 0.25USP 内毒素单位/毫升采用合适方法制取，以便将微生物生长减至最低限度。223 非专门规定的但合格的要求USP“一般资料”提供说明规定用意的背景资料。本指南附录中包括下列资料：纯化水系统要求经常消毒和检测微生物，以保证使用点上的水符合相应的微生物质量要求注射用水“最后采用蒸馏法或反渗透法处理”，这意味着蒸馏釜或 RO 设备是设施的最后工序。“必须设计生产、存储和分配注射用水使用的系统，以防止微生物污染和微生物内毒素形成，并且必须验证注射用水。”建议“纯化水”作用限量为 100CFU/100ml（10，000CFU/100m
16、l）建议“注射用水”作为限量为 10CFU/ml（10CFU/100ml）样品最小量为 USP 纯化水 1ml，而 WFI 为 100ml（FDA 建议纯化水为 100ml，WFI 为 250ml）注：“必须强调：上述作用量指南并不是为了全部包括对使用成分水的各种情况。因此，生产厂有责任补充一般作用量指南，以便适合每种特殊的生产情况”USP24 第 2163 页。在设计制药或医药器械供水系统时，设计师向生产厂的技术专家咨询，以便确定必须达到何种纯化等级是至关重要的。7224 USP 试验和仪器仪表要求三级电导率试验级 测量方法 验收标准 一级 用进水管路中的或定时取集的样品，然后测取导电率和工
17、作水温。 用 USP 最新修订本中的一级表确定极限导电率。 二级 在强力搅拌并且在达到 251正常温度后，就导电率而言，至少再试验 100ml 一级定时取集的样品。 5 分钟净值变化不超过 0.1s/cm 时，则可测取导电率。若低于2.1s/cm，说明符合要求。 三级 若二级试验未满足要求，则 5 分钟内在保持温度的情况下要重新试验样品。先添加0.3ml/100ml 饱和氯酸钾溶液，然后测定 PH 精确到 0.1PH 单位。 用 USP 最新修订本的三级表确定极限导电率。若测取的导电率超过极限值，或者 PH 值超过 5 至 7 的范围，说明水不符合要求。 验收调整测量导电率的仪表要求温度测量
18、0.25精度 分辨率 0.1s/cm导电率传感器常数 2%精度 读数精度 0.1s/cm进水管路中仪表位置： 必须反映使用水的质量。配水迴路的最佳位置一般在管路中最后“使用点”阀后，并在贮水箱迴水接头前。 仪器型号： 上述程序是根据“沉浸”或“流经”导电率传感器的用途。控制USP 制药用水使用的导电率读数必须是非热补偿测量值。 225 总有机碳（TOC）和 TOC 控制要求TOC 在高纯化水中是间接测取碳的的有机分子的。USP 采用进水管路中能作 TOC 试验来代替USP22“氧化物”湿式化学试验。USP 根据研究成果和制药用水系统的工业广泛调查曾测取的极限值为 0.5ppm 或 500ppb
19、。8测取 TOC 使用的仪器用仪器测取从水系统手工拆下的滑流和定时采集的样品的进水管路中的 TOC。而用自动出水管路中样品输入系统处理大量定时采集的样品。USP 尚不阻止验收技术的使用，但对下列仪器的试验方法作了限制，因为这些仪器能完全氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子、能测量在无机碳（IC）与有机分子氧化中生成的 CO2 含量间识别 CO2 的碳含量、保持仪器检测极限值等于或小于 0.05mg/L 和定期显示设备的“适用性”。在许多验收方法都可测取高纯化水中的 TOC。所有验收方法都有相同的基本操作法、彻底氧化 CO2 的有机分子和测取该 CO2。根据上述概念，市场上供给的各种仪器都可使用三
20、种基本方法，采用彻底氧化二氧化碳（CO2）中的有机分子，并测取 CO2 中的碳含量来测取水样品的有机碳。TOC 分析仪不同组合中，通常使用 4 种氧化法和 4 种 CO2 测量法。预计总碳（TC）量可包括溶解的 CO2 产生的无机碳和必须从 TC 中减去的碳酸氢盐，以便在样品中产生总有机碳。而有些 TOC 分析仪采用先酸化样品，然后去除气体或真空排除 CO2 后再去除无机碳（IC）。制药水中的 IC 含量一般非常低，所以通常无需采用 IC 清除工艺。TOC 分析仪型号试验室分析仪进水管路分析仪进水管路中能工作的试验室分析仪USP 验收测量 TOC 业已证明成熟技术时，一般应用试验室质量控制使用
21、操作步骤。当上述技术在试验室为普通技术时，则对管路 TOC 应用要作异常限制。TOC 分析仪必须：保持校准良好，以保证测取可靠的、连贯的读数。定期检查“适用性”标准化可在进水或出水管路中使用若装在进水管路中，分析仪必须反映使用的水质量超出偏差超出读数可视为上述类型有机污染的直接结果。由于外部电干扰等，亦可发生测试信号。所有测试信号都必须识别，并正式加以说明。9必须提供处理超范围测试信号的操作步骤。而操作步骤应阐述连续验收读数后发生的短时测试峰信号，之后为类似验收读数，尤其在进水管路中使用时。操作步骤应列出潜在干扰源，若测试信号在若干验收读数前和后发生，则允许验收这种测试信号，无需再作调查。使用
22、进水管路中批抽样系统时，若将样品分析时间延长至 30 或 60 分，而不用较短的分析时间，则可将未说明的测试信号减至最低限度。本技术能在较长时间内测量更多的样品，然后在延长时间内按照统计分析给出记录结果。表 21 进水管路与出水管路 TOC 监测比较进水管路 出水管路 特性 监控器应包括内装警报器，并将“超技术范围”偏差编程序。本监控器应采用常规极限响应法，并作适用性试验。 试验室仪器应能测取坚硬的氧化物含量，并应包括自动出水管路样品输入系统处理大量的定时采集样品。为此，需采用大量供给的清洁聚合物基样品容器。试验室仪器将需要试剂和控制气体。 安装费 根据上述特性，并安装单机组，费用居中。若安装多机组，则费用居高。 根据上述特性，费用居高。 运行费 费用低至高，这取决于仪器适用性和极限响应试验的能力以及安装的仪器数量。 费用高 建议试验频次 448 次/日 建议频次根据仪器趋向特殊要求或“超技术规范”偏差有关要求以及随后的调查。请参见“特殊要求”章节。 1 次/班 适用性和极限响应试验频次 按照文件记载 1 次/班
