1、DIC的诊治现状,四川大学华西医院血液科 邓承祺,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），他不是一个独立的疾病，是继发于某些严重疾病的基础上而发生的复杂的病理过程。,基础疾病,细菌感染 其原因可能与微生物特异的细胞膜的成份或细菌外毒素有关。这些成份引起了全身炎症反应和特征性的细胞因子增多，参与了DIC时部分凝血系统紊乱。,创伤 DIC是由多种原因所致，包括组织物质（脂肪、磷脂）释放入血循环、溶血、内皮细胞损伤等引起凝血系统激活。,实体肿瘤和血液学恶性疾病伴发DIC 由于肿瘤细胞能够表达促凝因子,包括组织因子，癌促凝物质。 高温
2、引起止凝血在犬动物模型已证明。将犬置于42.5，90分钟作全身热疗。结果引起血小板减少，血浆纤维蛋白降解产物（FDP）增加，凝血时间延长，血清肝脏酶学增高和自发性出血。,诱因,某些因素可促进DIC的发生，或加重DIC的病情，称为诱因。 休克 酸中毒 妊娠 单核吞噬细胞系统功能受抑制 其它因素,发病机制,DIC时微血管内纤维蛋白沉积的病理机制已经很明确。主要有： 凝血启动是组织因子依赖性。 凝血酶生成及扩大是由于生理性抗凝机制减弱。 微血管广泛的纤维蛋白沉积是由于纤溶系统受抑，使纤维蛋白降解不足所致。,纤维蛋白沉积的早期：组织因子依赖性凝血激活占优势。研究结果表明DIC时凝血酶生成唯一的途径是外
3、源性（TF/a）通路。活化的和静止的单核细胞表达组织因子（TF），TF与a结合然后激活其后的凝血因子（凝血瀑布学说）。TF是凝血因子激活的主要调节者。,纤维蛋白沉积扩散：生理性抗凝系统减弱调节凝血酶生成的正常途径有三：抗凝血酶是最重要的凝血酶和Fa的抑制物。活化蛋白C降解辅因子a和a。组织因子途径抑制物（TFPI）抑制TF/a复合物。,DIC时抗凝血酶调节凝血酶活性减弱的原因：抗凝血酶被不断形成的凝血酶和其它活化的蛋白酶不断的消耗。抗凝血酶被活化的中性粒细胞释放的弹性酶降解。败血症时肝功损害导致抗凝血酶合成减少。,蛋白C系统活性减弱的原因：肝脏合成蛋白C减少，消耗增多和血管渗漏致血循环中水平降
4、低。细胞因子网络激活，特别是TNF-水平增高导致内皮细胞上的血栓调节蛋白功能下调。活化蛋白C抗凝能力减弱是由于游离蛋白S水平下降所致。,纤维蛋白沉积增多：抑制纤维蛋白溶解 实验模型研究表明活化凝血因子最多的时候，纤溶系统功能显著降低，证明在DIC时PAI-1抑制纤溶起主要作用。临床研究也发现DIC患者血浆PAI-1水平增高是预示死亡的指标。,临床表现,DIC的主要临床表现：出血：皮肤自发性的出血，瘀点、瘀斑。休克及微循环衰竭：休克多突然发生，常伴全身多部位出血倾向。多发性微血管栓塞：多发生在表浅部位（皮肤、粘膜）血栓栓塞性坏死。深部组织、器官栓塞引起多器官功能衰竭。微血管病性溶血、DIC时微血
5、管病性溶血较轻，重时贫血与出血不成比例。,诊断,实验室检查指标在DIC诊断中具有重要价值，DIC系急重症，要求实验室快速报告结果，因此应先作简单快速的项目，即先作筛选试验，然后作确诊试验，对少数疑难者再作特殊检查，如分子标志物测定。,DIC常用实验指标的评价,下列五项检查指标有助DIC的快速诊断：血小板计数凝血酶原时间纤维蛋白原定量3P试验D-二聚体等。,Colman诊断标准（1971年）,筛选试验：血小板数减少纤维蛋白原低于1.6g/LPT15以上。若以上3项均异常可诊断DIC。若仅2项异常需有2项确诊试验中1项以上异常，始能诊断DIC。,确诊试验：TT延长血清TDP含量增高2倍以上优球蛋白
6、溶解时间缩短（120分）,1999年第六届全国血栓与止血会议新标准： 存在易引起DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。 有下列2项以上临床表现严重或多发性出血倾向。不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。广泛性皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血坏死、脱落及溃疡形，或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭。抗凝治疗有效。,实验室指标 同时有下列3项以上异常 血小板小于100109/L或呈进行性下降（肝病、白血病者血小板小于50109/L），或有2项以上血浆血小板活化产物升高：-TG；PF4；TXB2；GMP-140。血浆纤维蛋白原含量小于1.5g/L或进行性下降，或大于4.0g/L（白血
7、病及其他恶性肿瘤小于1.8g/L，肝病小于1.0g/L）。,3P试验阳性或血浆FDP大于20mg/L（肝病FDP大于60mg/L），或D-二聚体升高（阳性）。PT延长3s以上或呈动态变化（肝病延长5s以上），APTT延长10s以上或缩短5s以下。血浆纤溶酶原抗原小于200mg/L。,AT-活性小于60%或蛋白C（PC）活性降低（不适用于肝病）。血浆因子：C活性小于50%（肝病必备）。血浆内皮素-1（ET-1）水平大于8pg/ml或凝血酶调节蛋白（Tn）较正常增高2倍以上。,疑难病例应有下列2项以上异常。血浆凝血酶碎片（F1+2）、凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）或FPA水平增高。血浆可溶性纤维蛋
8、白单体复合物（SFMC）水平增高。血浆纤溶酶-纤溶酶抑制复合物（PIC）水平增高。血浆组织因子（TF）水平增高或组织因子途径抑制物（TFPI）水平下降。,1999年全国第六届血栓与止血会议前DIC诊断标准： 存在易致DIC的疾病基础。有下列1项以上临床表现： 皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡形成等。 原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷及紫绀等。 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍。 抗凝治疗有效。,有下列3项以上实验异常：正常操作条件下，采集血标本易凝固，或PT缩短3s以上，APTT缩短3s以上。血浆血小板活化分子标志物含量增加，如-TG、PF4、TxB2、GMP-140。凝
9、血激活分子标志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC。抗凝活性降低：AT-活性降价，PC活性降低。血管内皮细胞分子标志物升高：ET-1，TM。,治 疗,治疗原发疾病 治疗引起DIC的原发性疾病是终止DIC发展的关键措施，凡是能迅速去除引起DIC的病因者，预后良好。相反，基础疾病短期不能控制，DIC难以治愈，甚至反复发生。 消除诱因 积极消除诱因可以预防或阻止DIC的发生。抗休克治疗应注意补充血容量，使用血管活性药物，纠正酸中毒，改善心肌代谢，增强心肌收缩能力。肾上腺皮质激素对重症感染性休克仍有一定作用。,抗凝治疗 肝素：肝素是当前最常用的抗凝药物之一，它主要灭活a及a、a。肝素抗a的作
10、用大于抗凝血酶的作用，肝素的抗凝作用通过抗凝血酶（AT）实现。适应症：中暑（或热疗）早期给予肝素可逆转DIC病程。DIC早期的高凝状态。皮肤粘膜多发性栓塞，急性肾、肺功能衰竭。不合血型输血者，尽早使用肝素。迅速出现紫癜及其它部位出血者。循环衰竭，常规抗休克治疗无效者。,禁忌症：有下列情况之一者有遗传性或获得性出血性疾病。手术后24小时之内。严重肝脏病，多种凝血因子合成障碍。有咯血的活动性肺结核，解黑便的活动性溃疡。DIC后期以纤溶亢进为主的出血。,剂量：普通肝素：首剂50U100U/kg，静滴，之后68小时半量重复，适用于急性DIC患者。普通肝素10U15U/（kg.h）持续静滴，此法可逆转D
11、IC病理过程而无严重出血危险，适用于急性DIC者。普通肝素5000U6000U/日，分34次皮下注射（68h一次），适用于预防DIC发生。APTT是监测普通肝素治疗的首选指标，小剂量肝素可不作实验监测，一般保持ATPP延长至正常值的1.52.0倍为佳。,低分子量肝素（LMWH） 各厂家的分子量不一，大约在30006000之间。LMWH抗Fa作用更强。抗a与抗凝血酶活性之比为41。因此出血副作用较普通肝素少。诱发血小板减少者少，对AT-的依赖性低，皮下注射吸收率高达90%，促纤溶活性高于普通肝素等优点。,用法： 预防DIC为50100U/kg/日，一次或分两次皮下注射。 200U/kg/日，分两
12、次皮下注射。一般可不作血学实验监测，亦可作抗a活性测定，保持a活性在0.50.8个抗因子a单位/ml为宜。,抗凝血酶-：AF是人体最重要的生理性抗凝物质，主要作用是灭活凝血酶。当AT-活性降至50%以下时可形成血栓，肝素通过与AT-的赖氨酸结合，增强其抗凝作用，DIC时AT-消耗性降低，故应给予补充。 用法：AT-浓缩或基因重组制剂：首剂40U80U/kg.d，静滴、维持AT-活性在80%以上为佳。若无AT-浓缩剂可用新鲜血浆替代，按每毫升血浆含AT- 1个单位计算，维持AT-活性至少在50%以上。,活化蛋白C（APC） 蛋白C（PC）亦是人体重要的生理性抗凝物质之一。凝血酶与TM结合降解PC
13、，转变为APC，它在蛋白S辅助下APC可灭活Fa和：C而发挥抗凝作用。还能促进纤维蛋白溶解。败血症患者输APC浓缩物后，异常凝血指标得到改善，死亡率比对照组减少19.4%。 用法：人血清提纯剂300U3000U/kg，静滴每日12次。,水蛭素 直接作用于凝血酶而抑制凝血酶活性，其作用不依赖AT-，不与血小板结合，抗原性弱，过敏反应少等优点。主要用于DIC的早期及血栓形成期，不宜作为预防DIC使用。水蛭素在血中半减期短于肝素。用法：0.005mg/kg.d。持续静滴。,丹参或复方丹参注射液 扩张血管、抑制血小板聚集及抗凝作用。实验表明丹参抗凝作用部位与肝素类似，且不被鱼精蛋白阻断。 用法：复方丹
14、参注射液30ml60ml加5%葡萄糖溶液100ml200ml中静滴，每日23次。丹参液亦可与肝素同时使用。或停肝素后用丹参液作维持抗凝使用。丹参无明显禁忌症，出血危险性小，无需作血液指标监护等优点。,抗血小板药物 常用药物：右旋糖酐：低分子右旋糖酐500ml静滴，每日12次，其间隔应长于6小时。双嘧达莫（潘生丁）：双嘧达莫400ml600mg+100ml液体中静滴，可46小时复重一次。24小时不超过2000mg。阿司匹林：每次剂量为75mg100mg，每日23次。噻氯匹啶（抵克立得）：每次150mg300mg，口服每日12次。,凝血因子及血小板替代治疗 DIC时血小板及凝血因子被消耗性减少而引
15、起出血。但是补充血小板或凝血因子只能在控制原发和抗凝治疗的基础上进行，否则造成“火上加油”使DIC病情加重，补充血小板和凝血因子不是根据实验指标作出决定。替代治疗的唯一指征是：凝血因子减少伴活动性出血，或有危险性的出血并发症存在。,新鲜全血：适合于DIC失血较多伴有明显贫血者，或受条件限制不能得到其它血液制剂。可按10ml30ml/kg输入，维持凝血因子水平在正常值的50%以上。,新鲜血浆：输入血浆可减轻血液粘滞度、扩充血容量，提高渗透压有助于休克及微循环的改善。估计短期内输入1000ml新鲜血浆可使用凝血因子达到止血水平。,纤维蛋白原：应根据血浆纤维蛋白原含量确定输入量，一般可每次输1.5g
16、3g，静滴，维持纤维蛋白原血浆浓度达到1.5g/L左右。,冷沉淀：它含有F、F、vWF、纤维蛋白原及纤维结合蛋白。每袋冷沉淀按含F100V计算。轻度出血给10U15U/kg。中度出血给20U30U/kg。重度出血给40U50U/kg，快速静滴。,血小板悬液：临床有显著出血或疑有颅内出血，血小板数低于20109/L者需急输血小板悬液。每次可输血小板悬液12个单位（200ml鲜血分离出的血小板数为一个单位）。或输机采血小板1袋（1袋含血小板2.31011个）。血小板数约可提高18109/L。,纤溶抑制剂 DIC时使用抗纤溶药的适应症：以纤溶亢进为主的DIC。实验指标证实有明显纤溶亢进。DIC后期，出血的主要原因是纤溶亢进所致。,常用制剂：6-氨基己酸（EACA），主要抑制纤溶酶的形成。每次4g6g+100ml葡萄糖液静滴，每46小时1次，每日不超过20克。氨甲苯酸（抗血纤溶芳酸、PAMBA），每次200mg500mg+葡萄糖液20ml静注，每日12次。氨甲环酸（止血环酸、AMCHA），静滴0.1g/h，每天0.5g2.0g。抑肽酶（aprotinin），可抑制纤溶酶原活化剂，亦可直接抗纤溶酶。首剂5万U，之后每小时1万U，缓慢静滴。,SEE YOU NEXTIME!,
