1、炎症性肠病的预测指标,西安杨森医学事务部2016.3,内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播MED-GAS-CN-0003,2,炎症性肠病（IBD）是一类病因尚不十分明确的慢性进展性肠道炎症疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）。其诊断需要综合临床表现、实验室检查、内镜、影像学检查及病理学检查，并应排除其他原因引起的肠道炎症。近年来有许多研究涉及各种指标在IBD诊断评估及预后预测中的价值，下面对此进行简要概括。,CDAI: Crohns Disease Activity Index; HBI: Harvey-Bradshaw Index; IBDQ: Inflamma
2、tory Bowel Disease Questionnaire; CRP: C-Reactive Protein; FeCa: Fecal Calprotectin; CDEIS: Crohns Disease Endoscopic Index of Severity; SES: Simple Endoscopic Score;MRI: Magnetic Resonance Imaging; CT: Computed Tomography; US: Ultrasound,IBD治疗中的辅助诊断工具,1. 基于症状 (CDAI, HBI, Mayo),4. 生物标记物(CRP, 粪钙卫蛋白，乳
3、铁蛋白),2. 内镜评估(CDEIS, SES-CD, UCEIS),3. 横断面成像(MRI, CT, US),Papay et al. J Crohns Colitis 2013;7:653-69.,理想化IBD预测标志物,Sands et al. Gastroenterology 2015;149:12751285,Non-invasive,Convenient,Rapid,Inexpensive,Reproducible,Specific for disease,Accurate,Precise,Standardized,Available,Stable,Dynamic range,D
4、efined tresholds,Responsive,临床指标,生物学标志物,遗传学标志物,目 录,临床指标,国内一项研究分析了我国CD确诊时的临床特征，并探讨CD预后的预测因素。结果显示，我国CD患者男性多于女性，确诊年龄呈单峰分布；病变部位以L3型为主，L2型相对较少。,6,杨荣萍, 高翔, 何瑶, 等. 克罗恩病预后不良预测因素的研究. 胃肠病学, 2012, 17(3):151-155.,7,确诊年龄A3型、疾病行为B2型或B3型、伴随肛周病变以及初治时需应用系统作用糖皮质激素可能是CD患者3年内预后不良的预测因素。,杨荣萍, 高翔, 何瑶, 等. 克罗恩病预后不良预测因素的研究.
5、胃肠病学, 2012, 17(3):151-155.,8,2012年的一项法国大型人群注册研究回顾分析了IBD的流行病学特征。,该研究评价了CD和UC患者不同年龄组（17岁，1739岁，4059岁，60岁）之间的诊断时临床表现和自然病程。对于CD患者，较高年龄组的诊断时症状较轻，即腹泻、腹痛、体重减轻及肠外表现较少，表型以单纯结肠病变（L2）和炎症行为为主；而UC患者中，较高年龄组直肠出血及腹痛较少，中间年龄组的病变范围更广。图示儿童期发病与老年发病的CD患者之间病变部位对比。,Gower-Rousseau C, Vasseur F, Fumery M, et al. Dig Liver Di
6、s 2013;45:8994.,9,意大利的一项多中心研究显示，年龄大于65岁的IBD患者接受抗TNF制剂治疗发生严重感染及死亡的风险高于较年轻患者或相同年龄段接受其他治疗的患者。,Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2011; 9: 3035.,10,流行病学数据提示吸烟可使CD的风险和严重程度增高，但却可能对UC有保护作用。,一项人群队列研究发现：CD患者中47.2%诊断时为当前吸烟者；吸烟与CD风险增高相关（OR 1.96，95%CI 1.632.37）；相反，吸烟对
7、UC具有保护作用（OR 0.33，95%CI 0.270.41）；吸烟的这一作用与性别和诊断时年龄有关，在年轻成人中最为突出。图示CD患者中吸烟状况与疾病行为从炎症向狭窄/穿透发展的关联,Lakatos P L, Vegh Z, Lovasz B D, et al. Inflamm Bowel Dis 2013;19:10101017.,11,有研究者评估了吸烟对健康受试者、CD患者、UC患者单核细胞功能的影响。结果发现吸烟的CD患者的单核细胞功能受损，分泌趋化因子及细胞因子水平降低；此外，其单核细胞的抗炎/抗氧化保护敏感性降低。图A为该研究中健康受试者、CD患者、UC患者的基础及LPS激活I
8、L-8分泌；图B为考虑吸烟状况后三者的IL-8分泌对比，可见CD患者中吸烟与不吸烟者之间有显著差异。,Bergeron V, Grondin V, Rajca S, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:11011111.,12,一项大规模回顾性研究利用时间相关分析，评估了吸烟对CD患者疾病行为及治疗需求的影响。Kaplan-Meier生存分析表明，吸烟者不仅较早发生肛周病变和狭窄，并且更多使用免疫抑制剂和生物制剂。,Nunes T, Etchevers M J, Domnech E, et al. Alimentary Pharmacology & Therape
9、utics, 2013, 38(7):752760.,13,有证据表明某些药物与新发IBD风险增加相关。特别是，抗生素已被发现与CD和UC的发病存在关联。越来越多的研究提示，微生物及其与黏膜免疫系统的相互作用在IBD的发病机制具有重要作用。抗生素可引起微生物变化，可能会潜在导致IBD可见的微生态失调和免疫反应异常。,Ungaro R, Bernstein C N, Gearry R, et al. American Journal of Gastroenterology, 2014, 109(11):1728-1738.,14,有研究者进行了一项人群队列研究，评估儿童期抗厌氧菌抗生素暴露是否使
10、IBD风险增高。结果确认了儿童暴露于抗厌氧菌抗生素可使IBD总体发生风险上升84%。图A为暴露与未暴露受试者随年龄增长的IBD患病率；图B为不同暴露水平（未暴露 vs 抗生素12疗程 vs 超过2疗程）受试者随年龄增长的IBD患病率。,Kronman M P, Zaoutis T E, Haynes K, et al. Pediatrics, 2012, 130(4): e794-e803.,15,上述研究中，抗生素暴露与IBD患病之间的关联随暴露时年龄的增长而降低。,Kronman M P, Zaoutis T E, Haynes K, et al. Pediatrics, 2012, 13
11、0(4): e794-e803.,16,2014年发表的一项荟萃分析评估了抗生素暴露是否为IBD的风险因素。共有11项观察性研究（8项病例对照研究和3项队列研究；包括7208例诊断为IBD的患者）被纳入分析。暴露于任一抗生素的患者中IBD汇总OR是1.57（95%CI 1.271.94）。,Ungaro R, Bernstein C N, Gearry R, et al. American Journal of Gastroenterology, 2014, 109(11):1728-1738.,17,抗生素暴露与CD（OR 1.74，95%CI 1.352.23）显著相关，但是与UC并无显著
12、相关（OR 1.08，95%CI 0.911.27）。,Ungaro R, Bernstein C N, Gearry R, et al. American Journal of Gastroenterology, 2014, 109(11):1728-1738.,48/132 (36%)名 诊断时为B1型的 CD患者5年疾病进展,*The 5-year analysis was done in 132 patients with non-stricturing and non-penetrating disease behavior (B1 Montreal classification)
13、at diagnosis. Advanced disease was defined as having intestinal resection, progression in disease behavior, or need for thiopurines. Parentheses indicate 95% CI. Color scheme: blue: 09%; green: 1024%; yellow: 2549%; orange: 5074%; red: 75100% predicted probability of advanced 5-year outcome. Due to
14、small sample size, age at diagnosis was limited in this matrix to two categories: 30 years and 30 years. ASCA: AntiSaccharomyces Cerevisiae mannan antibodies; GCS, systemic steroids at diagnosis.,Solberg et al. Inflamm Bowel Dis 2014;20:60-8.,风险矩阵模型对于CD患者诊断后5年疾病进展评估,IBSEN,Parentheses indicate 95% CI
15、. Color scheme: blue: 09%; green: 1024%; yellow: 2549%; orange: 5074%; red: 75100% predicted probability of advanced 10-year outcome. ASCA: AntiSaccharomyces Cerevisiae mannan antibodies; GCS, systemic steroids at diagnosis.,Solberg et al. Inflamm Bowel Dis 2014;20:60-8.,一共有77/190 (41%) 名患者在10-年内需要进
16、行CD相关手术,风险矩阵模型对于10年内CD相关手术的评估,IBSEN,生物学标志物,IBD患者中炎症控制不充分与预后不良相关联。尽管内镜检查仍是评估IBD疾病活动性的黄金标准，但其并非理想的工具，原因包括成本高、可用性限制和并发症风险。尽管为此开发了多个血液、粪便和尿液的检测指标，但血清CRP、粪钙卫蛋白和粪乳铁蛋白是当前最有望应用的标志物。,20,MH Mosli, G Zou, SK Garg, et al. Am J Gastroenterol 2015; 110:802819.,IBD中的生物学标志物,Sands et al. Gastroenterology 2015;149:12
17、751285.,22,近期发表的一篇系统综述及荟萃分析中，作者对CRP、粪钙卫蛋白及粪乳铁蛋白评估IBD内镜疾病活动性的准确性进行了分析。CRP、粪钙卫蛋白、粪乳铁蛋白评估内镜下活动性疾病的表现,MH Mosli, G Zou, SK Garg, et al. Am J Gastroenterol 2015; 110:802819.,23,有研究分析发现，CRP水平早期恢复正常与较好的持续应答相关，其阳性预测值为63.0%。,Jrgens M, John J M M, Cleynen I, et al. Clinical Gastroenterology & Hepatology, 2011,
18、 9(5):421-427.,24,一项研究评估了粪钙卫蛋白水平能否可靠反映IBD内镜下严重程度。左图示CD患者中粪钙卫蛋白与内镜评分SES-CD之间的相关性；右图示UC患者中粪钙卫蛋白与Mayo内镜子评分及结肠炎范围之间的相关性。,DHaens G, Ferrante M, Vermeire S, et al. Inflammatory Bowel Diseases, 2012, 18(12):22182224.,25,一项前瞻性研究评估了粪钙卫蛋白及乳铁蛋白预测UC复发的价值。图示钙卫蛋白水平升高的患者累积复发率显著较高；乳铁蛋白的结果也与之相似。,Yamamoto T, Shiraki
19、M, Bamba T, et al. Int J Colorectal Dis 2014; 29: 485-491.,26,一项系统性综述着眼于10种血清学抗体在IBD诊断及病程预测方面的价值，包括pANCA、ASCA、anti-OmpC、anti-CBir1、anti-I2、ALCA、ACCA、AMCA、anti-L和anti-C。对于IBD的初步诊断，血清学抗体价值有限。临床数据表明它们用于鉴别UC与CD具有更高的价值，虽然在这两种疾病中也存在明显血清学应答异质性。血清学抗体能有效预测病程。尤其是，联合一些抗体的存在及其水平似乎是疾病进展的最强预测因素。,Lani Prideaux, Pe
20、ter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:13401355.,27,各种血清学抗体鉴别IBD vs 健康受试者/其他胃肠道疾病的敏感性、特异性、阳性及阴性预测值,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:13401355.,28,各种血清学抗体鉴别CD vs UC的敏感性、特异性、阳性及阴性预测值,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel
21、 Dis 2012;18:13401355.,29,一项研究通过对欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）中大量受试者的长期随访，评估了血清学标志物作为CD及UC预测因素的价值。下图显示各种标志物及其联合预测CD与UC的ROC曲线。,F. van Schaik, B. Oldenburg, A. Hart, et al. Gut 2013;62:683688.,30,不同研究中血清学标志物的阳性率、敏感度、特异度相差较大，这与实验室检测方法、种族、年龄有一定的关系。有研究者比较了血清标志物在高加索人群和香港汉族人群中的差异，发现香港汉族UC患者中pANCA阳性率低于高加索人，香港汉族CD患者中AL
22、CA、ACCA、AMCA低于高加索人，而AMCA抗体在香港汉族UC患者及正常人群中的阳性率高于高加索UC患者。,Prideaux L, Kamm M A, Cruz P D, et al. World Journal of Gastroenterology, 2013, 19(37):6207-6213.,31,国内一项研究中探讨了抗酿酒酵母抗体（ASCA）、大肠埃希菌外膜孔道蛋白 C 抗体（anti-Omp C）、荧光假单胞菌相关序列 I2抗体（anti-I2）、细菌鞭毛蛋白抗体（anti-CBirl）在 IBD 诊治中的临床意义。结果发现ASCA 阳性对于中国 IBD 患者的检测有一定意义
23、，检测 anti-I2可用于ASCA阴性CD患者的辅助诊断。anti-OmpC和anti-CBirl由于敏感度和阳性率均较低，对于国人诊断 IBD，以及鉴别 UC 和 CD 意义不大。各血清抗体鉴别克罗恩病和溃疡性结肠炎的诊断价值,俞静华, 单国栋, 楼滨,等. 血清抗微生物抗体检测对炎症性肠病诊断的临床意义. 中华消化杂志, 2014 (10): 675-679.,32,不同组中各血清抗体的阳性率比较,俞静华, 单国栋, 楼滨,等. 血清抗微生物抗体检测对炎症性肠病诊断的临床意义. 中华消化杂志, 2014 (10): 675-679.,33,展望未来，血清学抗体可能因其预测病程的作用被更广
24、泛地应用，并可能独立于传统的方法。血清学抗体有可能在CD和UC的诊断和预测中发挥关键作用。将它们与临床、内镜、组织学、影像学、遗传和微生物标记物整合，可能提供理想的个体化IBD管理。,Lani Prideaux, Peter De Cruz, Siew C Ng, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:13401355.,遗传学标志物,遗传学研究对于揭示IBD的发病机制有着重要作用，随着全基因组关联研究（GWAS）的开展，已有超过163个位点被确定为IBD的易感基因位点。近年来，欧美多个GWAS和深度重复测序发现IL23/Th17细胞通路中多个基因与IBD发病显著相
25、关。大量的西方研究证实IL23R是IBD的易感基因，然而亚洲尤其东亚的研究成果与西方存在较大差异。,34,王晓兵, 张小敏, 夏冰. 东方人群炎症性肠病的易感基因. 医学新知杂志, 2015(4):268-273.,35,我国学者在汉族人群中开展的一项研究表明，已知的35个IL23R SNP均与CD不相关，而新的非同义位点rs11465788与CD易感性相关。,Chen B, Zeng Z, Wu X, et al. Journal of Genetics, 2009, 88(2):191-196.,36,肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）是肿瘤坏死因子超家族成员之一，大量证据支持TL1A在I
26、BD发病中的重要作用。遗传学研究支持TL1A与IBD相关。TL1A是目前发现的唯一与亚洲及高加索人种IBD均相关的易感基因。研究发现在日本人和韩国人中TL1A基因多态性与CD相关。,王晓兵, 张小敏, 夏冰. 东方人群炎症性肠病的易感基因. 医学新知杂志, 2015(4):268-273.,37,已有报道显示MICA/B多态性与IBD相关。,王晓兵, 张小敏, 夏冰. 东方人群炎症性肠病的易感基因. 医学新知杂志, 2015(4):268-273.,38,NOD2/CARD15是第一个被发现的IBD易感基因，在西方人群中其已被证实CD发病的独立危险因素，大约20%的白种人和犹太人可发现有意义的
27、基因突变，但在亚洲尤其是东亚，还没有发现与疾病相关的主要突变位点。,王晓兵, 张小敏, 夏冰. 东方人群炎症性肠病的易感基因. 医学新知杂志, 2015(4):268-273.,39,2012年发表的一篇系统综述及荟萃分析评估了亚洲IBD患者人群中的易感基因，并比较了亚洲与欧洲人群之间的差异。下表概括了欧洲和亚洲IBD患者之间IBD基因变异的效应大小差异。,Siew C. Ng, Kelvin K.F. Tsoi, Michael A. Kamm, et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:11641176.,IBD的遗传标记变革,Yamamoto-Furusho an
28、d Fonseca-Camarillo. Inflamm Bowel Dis. 2015;21:2683-95.,IBD Risk alleles (SNPs)Predicting phenotype,基因表达谱预测对于特殊治疗的反应（药物基因学）,IBD预测指标的过去，现在，未来,血清学抗体区分CD,UC,IBS应用急性期反应物来评估炎症，如CRP, ESR 特异性低.,应用血清及粪便标志物来辅助鉴别诊断.粪便标志物作为粘膜炎症的预测指标，减少了内镜检查的次数应用生物标志物可对治疗的早期应答及未来复发进行评估预测,广泛应用生物标志物进行疾病监测、优化治疗及预测复发.生物标志物缓解作为治疗目标应用标志物（基因学）检测患者可能对某种治疗有应答(药物基因学),42,谢 谢！,
