1、重症哮喘是一种异质性多表型疾病，该类哮喘很少见，但其花费占所有哮喘患儿总花费的 30% 50%。近期 Bozzetto 教授等在 current opinion in pulmonary medicine 发表了一篇关于儿童重症哮喘的专家共识，旨在探究常规药物治疗和新型生物治疗的不同。另外 Bozzetto 教授建议重症哮喘儿童，应在儿科哮喘专家的指导下逐步进行治疗。第一步是排除 其它可能的诊断，第二步是排除并发症并评估病人对药物的依从性，第三步是确定患者的炎症浸润模式，第四步是观察患者对于治疗的反应情况。特别是儿童和青少年人群对不良预后缺乏足够的认识，这在初级医疗和二级医疗中都是可以避免的一
2、个重要因素。在这种环境下，给予重症哮喘患者正确的治疗显得尤为必要。在重症哮喘的从属类别中，我们能够分辨出 2 种主要的疾病：难以治疗的哮喘和对治疗严重抵抗的哮喘（STRA）（儿童在应用基础治疗后仍然持续有症状）。2014 年，由欧洲呼吸协会（ERS ）和美国胸科协会（ATS）组成的专案小组制定了一个指导方案，专案小组强调儿童重症哮喘的诊断需要一个完善的方案。专案小组制定的指导方案强调，在诊断成立之前，患者应由哮喘专家指导治疗 3 个月。根据 ATS/ERS 的建议，大于 6 岁的儿童，重症哮喘定义为每日吸入高剂量糖皮质激素（ICS）（每天800 ug 的布地奈德或可产生相同效果的其他药物）或服
3、用第 2 种控制药物（长效 受体激动剂或者白三烯调节剂或者茶碱）长达 1 年，或为防止哮喘进展至不可控制而全身应用激素治疗，或即使采取上述治疗仍未控制的哮喘。在诊断儿童重症哮喘时，关于高剂量 ICS 的定义具有误导性。ATS/ERS 和全球哮喘倡议（GINA ）关于高剂量 ICS 的定义有着较大的差别，高剂量 ICS 在 GINA 中的定义要比 ATS/ERS 的定义高两倍（就布地奈德来讲，一个是 800 ug/ 天，一个是 400 ug/ 天）。关于不能控制的重症哮喘的定义，符合以下 4 种情况中的一种，即可确诊：1、症状很难被控制：ACQ（哮喘控制问卷）评分持续高于 1.5 分；ACT （
4、哮喘控制测试）少于 20；（或根据全国哮喘教育和预防计划或 GINA 指南定义为 不能很好控制）。2、经常恶化：在前 1 年中 2 次或者多次全身应用糖皮质激素治疗（每次大于 3 天）。3、严重恶化：在前 1 年中至少 1 次有过住院、入住 ICU 和使用机械通气。4、气道炎症浸润：在停用相关的支气管扩张剂之后，第一秒用力呼气量（FEV1）少于 80% 的预计值（关于减少的 FEV1 或者用力肺活量（FVC），定义为小于正常的下限）。对于存在不能控制的重症哮喘的儿童来说，可以考虑使用 STRA 的诊断，并应该提出一些创新性药物。重症哮喘儿童应行持续性评估，需明确考虑是否进行这样的诊断分级。第一
5、步：排除错误的诊断许多不同的疾病可能与哮喘有着相似的表现。肺结核、囊性纤维化、间质性肺病、原发性纤毛运动障碍、支气管肺发育不良和早产、异物吸入、闭塞性细支气管炎和呼吸道畸形如气管支气管，这些疾病应该鉴别排除。在年龄较大的儿童中，如果有和哮喘类似的表现，应考虑与 呼吸功能失调（如声带功能障碍等）鉴别诊断。使用一些诊断测试有助于鉴别，应经常进行肺功能检查和急性支气管可逆性舒张试验。支气管阻塞可使用多个肺功能参数和校正参考值来确定。相比成人来说，重症哮喘儿童的肺功能损害比成年人要小的多，这是因为许多儿童在无症状时期，肺功能检查往往正常。肺功能检查仍然是诊断和检查的重要组成部分，肺功能的客观评价，能够
6、用来监测疗效以及肺功能的变化。怀疑患儿患有重症哮喘时，应将支气管激发试验和运动试验作为一种常规检测和评估支气管高反应的手段。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）有助于鉴别诊断，但是并不推荐作为常规检查手段。支气管镜检查与支气管肺泡灌洗（BAL ）可明确致病原因，而且此种方法还可研究气道炎症的类型，但是这两种方法同样也不推荐作为常规检查手段。第二步：考究并发症和药物依从性1. 难治性哮喘可能与并发症、不良心理和环境因素以及对治疗依从性差相关，这些因素在确诊哮喘过程中应认真考虑。诊断时应行皮肤过敏原测试和特异性免疫球蛋白 E（IgE ）测试。家庭中过高的变应原暴露可能是导致儿童哮喘急性恶化的一个原因
7、，已证实过敏原（特别是食物过敏原）与致死性哮喘具有相关性。2. 另外在鉴别诊断过程中，应特别注意过敏性支气管肺曲霉菌病。病毒感染在儿童哮喘恶化过程中是一个主要方面。大多数的哮喘恶化和病毒感染高峰同步，提示两者具有相关性。初秋季节，鼻病毒在儿童中十分常见，而在这期间，对于控制病毒感染、防止呼吸道病毒引起的哮喘恶化没有特殊治疗方法和预防机制。在易致敏儿童中，我们必须考虑呼吸道病毒、暴露与过敏原之间的联系。由病毒感染导致的哮喘恶化和过敏原暴露具有相关性，哮喘恶化的特征在于嗜酸性粒细胞和中性粒细胞混合存在。3. 上呼吸道检查应该列为临床评估的常规检查，包括过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎的检查。过敏性鼻炎常常和
8、哮喘并存，但是关于治疗过敏性鼻炎到何种程度才能改善哮喘症状仍存在争议。Groot 教授在横断面研究中发现，皮质类固醇治疗过敏性鼻炎可明显改善儿童哮喘，但是这项研究还需要随机试验来验证。慢性鼻窦炎可能是一种并发症，这在成人中特别明显，成年人鼻炎经过治疗之后，其哮喘症状也会得到明显的改善。但是这在儿童中是否明显，目前还未知。4. 胃食管反流症是另外一个常见并发症。但是没有相关证据可证实胃食管反流能导致哮喘或治疗反流可改善哮喘，同时这两种疾病之间的关系往往被过分强调。在重症哮喘患者的诊断时也可以对胃食管反流进行检查。5. 烟草烟雾和更为严重的哮喘以及疾病持续性有关，它同时也可降低哮喘的治疗效果。对任
9、何年龄段的儿童来说，被动暴露在烟草烟雾中是一种强烈的家庭性和环境性危险因素，它会导致反复性咳嗽或喘息以及哮喘症状。在成年人哮喘患者中，吸烟可导致类固醇抵抗，对暴露在二手烟环境中的儿童来说，也具有相同的影响。烟草烟雾对于儿童具有特别的有害影响，因为儿童的呼吸道管径更小。所以应该提倡禁止吸烟，同时父母应该了解到吸烟对健康的不良影响，吸烟对他们自己以及孩子都是有害的。6. 肥胖和哮喘的相互关系十分复杂。肥胖可引起类固醇抵抗，相反针对哮喘的治疗可能会导致肥胖。我们应该鼓励减肥，因为减肥可改善哮喘症状和生活质量，但是这很难做到。7. 另外已有研究证实，维生素 D 缺乏和重症哮喘相关，但是关于补充维生素
10、D 的好处的对照研究依旧处于空白。8. 心理和情感问题作为一种影响哮喘发作的危险因素，同时也是哮喘致死的危险因素。我们已经认识到急性和慢性压力在导致哮喘恶化中的作用。9. 最常见的导致症状持续的原因是没有采取正规的治疗。50% 重症哮喘患儿其症状呈持续性且哮喘症状控制不良，这是由于不恰当的治疗引起的（顺应性不好、不恰当的使用吸入器）。第三步：确定患者的呼吸道炎症浸润模式重症哮喘的基本机制和气道病理仍未知，重症哮喘的不均一性使得确定不同潜在性炎性浸润模式很有必要，原因在于这可使治疗更加个体化，对于新治疗方法可以确定其潜在疗效。以下列出的技术可以用来研究呼吸道炎症浸润：诱导痰分析、呼出的一氧化氮测
11、量、呼出气浓缩分析、BAL 支气管镜检查法和支气管活检。1. 诱导痰分析能够揭示不同类型的炎症浸润嗜酸性、嗜中性、混合性（嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞），但是临床上有用的对于儿童的痰标记物还没有确定，同时，至少有 20%30% 的儿童是不能进行诱导痰分析的。2. 呼出一氧化氮分数（ FeNO）和嗜酸性炎症浸润有关，同时它可能在类固醇治疗之后减少，但是在重症哮喘患者中测量的 FeNO 在临床中的一些作用仍在研究中。3. 呼出气的浓缩能够在儿童中采集到，并且这可能反应呼吸道表面液体的组成。很少有生物标志物已经证实其可以在临床应用，此种方法仍然具有很大的挑战。4.BAL 支气管镜检查法和支气管活检可能
12、被用来鉴别诊断或者评估气道结构异常、重塑以及炎症浸润的模式。第四步：观察患者对于治疗的反应情况需要明确的一点是，儿童哮喘和成年人哮喘具有很大的差异性。儿童重症哮喘往往具有较高的特应性，没有性别差异。不同于成年人的一点是，儿童 STRA 患者更常使用嗜酸性粒细胞来鉴别，而不是呼气道炎性浸润的中性粒细胞。这可能是由于驱动儿童和成年人严重哮喘的机制不同，这意味着成年人的哮喘治疗方案不能不加考究的应用到儿童患者中。这就强调了个体化治疗的重要性。对于儿童 STRA 患者来说，并没有太多有证可循的治疗方案。现在可用的数据来自于中度或者轻度儿童哮喘或者成年人严重哮喘研究的推断。标准的治疗包括：高剂量吸入皮质
13、类固醇、长效 激动剂、白三烯受体拮抗剂、口服泼尼松、单维持和缓解疗法（SMART）、抗 IgE 的抗体奥马珠单抗、低剂量口服茶碱和肌注曲安奈德。首先，这些标准治疗方案是最完善的，这一点尤为重要。STRA 患者可使用新的治疗方案，或者对于那些不管是否成功治愈了并发症，具有持续哮喘症状的难治性哮喘患儿也可使用。皮质激素对于治疗哮喘来说，仍是主要的治疗措施，但是 STRA 包括一些尽管使用了皮质醇治疗仍不能控制症状的情况。对于 ICS 不能控制的儿童哮喘患者来说，下一步应该考虑使用长效 激动剂和白三烯受体拮抗剂，同时也可尝试强的松龙治疗。如果临床效果明显，药物剂量应当逐渐减少到最低有效剂量。在治疗的
14、同时，应该检测药物的副作用，但是目前还没有证据表明这些副作用是如何作用的。目前尚缺乏用于评估儿童全身激素反应的有效方法，同时在药物类型、剂量、使用方式（口服与肌注曲安奈德）以及治疗持续时间上没有达成共识。成年人中定义的类固醇抵抗，并不适用于儿童，因为儿童尽管有严重的哮喘发作但是其肺功能也可能是正常的。在儿童中，类固醇疗效的检测可能主要依赖于儿童临床症状的改善，下面列几个指标：哮喘控制测试；控制症状时减少了支气管扩张剂的使用；预先使用支气管扩张剂后 FEV1 得到改善；诱导痰细胞结构正常或者 FeNO 水平正常。人们现在认识到，许多因素可能有助于减少糖皮质激素的反应，包括肥胖和烟草暴露，减少这些
15、因素可能有助于改善治疗的疗效。SMART 治疗法是，维持治疗使用装有布地奈德或福莫特罗维的吸入器，这在成年人中的抢救治疗中已经证实有效。在儿童中的试验可以考虑进行，但是 SMART 的使用和疗效依旧存在争议。治疗重症过敏性哮喘可使用抗 IgE 抗体奥马珠单抗，该药较为安全。目前还没有证据表明，取得最佳疗效所对应的最低血清 IgE 值。最近也有报道称奥马珠单抗在治疗非过敏性哮喘中具有较为显著的作用。这种药物花费较高，所以必须确定一些生物标志物能够预测疗效反应。目前对茶碱又有了一个新的研究热点（其免疫调节功能），即低剂量茶碱试验可在中性粒细胞类型的哮喘中实施。但是进行该项试验合适的时间还不是很清楚
16、。其它实验疗法还包括大环内酯类、环孢菌素、甲氨蝶呤、免疫球蛋白、抗真菌剂、皮下输注特布它林和支气管热成形术，而且已经有很多生物疗法已经开发出来了（白介素 -13 、白介素 -4 、白介素 9）。大环内酯类具有免疫调节特性以及抗菌作用，且比其它有毒试剂更安全。所以测试大环内酯类药物的作用应该是合理的，尤其是患有嗜中性粒细胞性哮喘以及疑似非典型呼吸感染（从成人获得的依据来诊断）的儿童。环孢素和其它细胞毒素目前暂且不推荐使用。伊曲康唑（如果症状持续，使用的是伏立康唑）可能易使患者对真菌易感。支气管热成形术是经美国食品和药物管理局在 2010 年批准的用于治疗重症成人哮喘：其结果很有前景，但目前为止还没有报道在儿童上使用。抗白介素 5 是有效对抗嗜酸性炎症，其可减少成年重症嗜酸性哮喘患者加重的风险。但是目前没有儿童方面的报道。对于严重的灾难性哮喘，注射肾上腺素是紧急治疗方案。每位哮喘患者都具有其独特的临床特征、不同的哮喘促发模式以及对治疗的不同反应。重症哮喘类型各异，致力于深化研究重症哮喘患儿的特征，以及改善分型可帮助我们提供一个有效的个性化治疗方案（ATS/ERS）。急性哮喘恶化可造成诸多并发症、加速肺功能恶化。未来的研究应该使得治疗更加个体化，并且应使用生物标记驱动的方法来治疗。
