1、妊娠期用药,西安交通附属医院大学第二医院 妇产科 段 钊,妊娠期用药问题受到重视的原因,1.化学合成药物的不断增加，新药的出现，发现致畸形作用药物逐渐增加。2.妊娠期用药的情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。3.烟、酒、药瘾、放射线对子代健康影响的认识逐渐深化。4.妊娠期中药的应用也存在隐患。,典型事例（）,1.Thalidomide反应停(沙利度胺）：镇吐效果好，早孕应用、1956-1960年应用。 澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短或完全缺失，致畸率20%（海豹儿）： 德国：1959年报告 1例 1960年报告 30例 1961年报告 154例德国6000例，日本1000例。,典型事例（
2、）,2 Diethylstilbestrol DES 己烯雌酚、乙底酚 50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已有研究证明其无效性，60年代发现曾在早期妊娠时用DES的孕妇其女性子代25%生殖道畸形，1%随后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌。 1971年FDA禁止使用,典型事例（）,3 药物性耳聋 20世纪90年代，我国由于药物致哑儿童达180万，药物致聋占60%，约100万，并每年增加2-4万。原因：抗菌素致聋，氨基甙类（卡那霉素，庆大）占80%，新霉素滴耳冲洗伤口可致耳聋，红霉素，万古霉素，多粘菌素，阿司匹林等可发生耳聋性。,人类畸形的原因（）,遗传
3、20染色体异常 5环境因素 10 放射 1 感染 2-3 （风疹，巨型细胞病毒，弓形体等） 药物及化学物质 4-5多因素/不明 65（如先天性心脏畸形，神经管畸形，唇裂等）,妊娠期用药率较高,妇女妊娠前6个月内用药 40-90%妊娠第2-3个月用药 20% 妊娠期平均用药3.8个处方 （Heinonen等，1983）,药物对胎儿毒性的判断,一、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 包括母亲用药量、胎盘、胎儿的药代动力学影响，包括药物的分子量、通透性、分布、代谢及排出。,药物对胎儿毒性的判断,二、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 1. 受精后2-3周，孕卵着床前后，遵循“全”或“无” 定律。“全”严重影响，
4、胚胎死亡，流产。 “无”影响或极少量细胞受损，其它细胞分裂代偿。 2. 受精后3-8（停经后5-10周）主要根据时间及各主要靶器官的影响，可以使特定器官发育停滞、异常，此为“致畸形高度致敏期”。,药物对胎儿毒性的判断,3. 受精第9周后对各器官的影响 9周后其它器官持续生长发育以及功能逐步完成, 但对神经系统、生殖系统以及牙齿，尤其神经系统的发育为持续的。 第二次世界大战的原子弹辐射损伤为例，智力障碍，不孕症。,药物对胎儿毒性的判断,三、受药物暴露的时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重四、母亲、胎儿、胎盘的生理状态 如母亲发热或营养不良，可进一步诱导对药物损害的易感性五、母亲胎儿的个体遗传因
5、素的影响六、同时受其它化学药物的影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确， 难以预测。,事实上对胎儿发生畸形的原因目前还没有很清楚地认识，有三分之二的畸形不能确切的查明原因。很多畸形与遗传因素有关，有10%与染色体异常有关。 3到5由子宫内感染造成，而另外有3到5则可能是由母体的一些基础性疾病，如糖尿病引起的。仅有很小的一部分，大约占总数的1到2，被认为与妊娠期间的药物使用有关,FDA妊娠期用药对胎儿危险度分类,A 有人类研究证明对胎儿无危险。属此 类者仅少数药，例如多种维生素等。B 在动物实验中未显示对胎儿的危险，但 无孕妇的对照组；或动物实验证明对胎儿 中曾显示有不利影响，但在人类对
6、照组中 无此作用。有几种常用的药物属于此种， 例如：青霉素类，大环内酯类。,C 对动物和人类无恰当的研究，或者动物 实验对胎儿不利，但对人类又无可利用 的有价值数据。很多在妊娠期所用的药 物或处方属于此类。D 已有证据证明该药物对胎儿有危险，但 在妊娠期是否用此药应权衡其利弊。 例如： 卡马西平和苯妥英钠,X 已证明妊娠期用此药其危险性明显大于 任何有利之处。有确切的证据表明可造成胎儿异常，在妊娠期禁止使用。 例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿 发生中枢神经系统、面部及心血 管多种异常。,为防止药物诱发胎儿畸形，在妊娠3个月内，最好不用C，D，X级药物，出现紧急必须用药，应尽量选择A，B级药物
7、。,产程中用药对新生儿的影响,足月妊娠进入产程时，胎儿已经发育成熟，不存在致畸的危险，但在产程中用药要考虑对新生儿的影响。例：孕妇肌注利血平，新生儿鼻塞，产程中应用氯丙嗪，导致呼吸抑制。产程用药注意从开始用药到胎儿娩出的时间，避开药物在胎儿体内浓度最高时娩出胎儿。如：杜冷丁，肌注后血药最高峰2-3小时，最好胎儿用药后1小时内或4小时后娩出，药物的副作用最低。,药物致畸的机制,目前不清楚。已知的致畸药物具有两个特点：1 药物本身通过胎盘，直接或者以代谢产物作用于胎儿。2 在不引起母体严重中毒的剂量下，有选择的干扰胎儿发育。,对动物实验致畸的评估问题,所用的药量均远高于治疗量。实验动物的数量往往有
8、限。不同动物对药物的反应不同。动物可发生致畸作用而人类则无。,怀疑或已证实对人类有致畸作用的药物,血管紧张素转换酶抑制剂类： （Angiotensin-converting egzyme inhitors）酒精（Alcohol）氨甲喋呤（Aminopterin）雄激素类（Androgens）白消安（Busulfan）治疗慢粒白血病卡马西平（Carbamazepine）镇痛、治疗三叉神经痛,香豆素(Coumarin)抗凝剂环磷酰胺(Cyclophosphamide)丹那唑(Danazol)乙底酚(Diethylstilbestrol)异维甲酸(Isotretinoin)治疗严重皮肤痤疮,怀疑或已
9、证实对人类有致畸作用的药物,锂（Lithium） 抗精神病 一度用于治疗风湿病他巴唑 （Methimazole） 治疗甲亢青霉胺 （Penicillamine）苯妥英 （Phenyltoin）,放射性碘(Radioactive iodine)四环素(Tetracycline)三甲双酮(Trimethadione)抗惊厥、镇痛丙戊酸钠(Valproic acid)抗癫痫病,妊娠期常用药物,妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗菌素：青霉素族PenicillinsB头孢菌素族CephalosporinsB、C红霉素ErythromycinB(替代青霉素过敏)甲硝唑MetronidazoleB 国内？
10、呋喃妥因 NitrofurantoinB（泌尿道）,磺胺类SulfanmidesB四环素类TetracyclinesD万古霉素VancomycinC甲氧苄氨嘧啶TrimethoprinC(TMP)磺胺增效剂,氨基糖甙类Aminoglycosides D奎诺酮类Fluoroquinolones C 环丙氟沙星Ciprofloxacin(泌尿系统抗感染) 诺氟沙星Norfloxacin(动物实验有不可逆的关节病)奥氟沙星Ofloxacin(一般考虑不用，除非耐药菌株) 孕期误服此类药物不是终止妊娠的指征,氨曲南Aztreonam C(菌克单)(单环类抗菌素)泰能Imipenem-cilastati
11、n C (伊米配能),妊娠期常用的抗生素药物FDA分类,抗真菌氟康唑FluconazoleC伊曲康唑ItraconazoleC两性霉素AmphotericinB灰黄霉素GriseofulvinD (治疗皮肤、指甲、头皮感染，有报告联体双胎，动物实验子代神经系统骨骼系统异常),硝酸咪康唑（达克宁栓）(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)和制霉菌素(Nysatin)均可在孕期在阴道局部用药。 Williams Obstetrics20th Ed,1997 Obel JD et al, Am J Obstet Gynecol 1998 178:203-211,妊娠期常用的抗生素
12、药物FDA分类,抗病毒药：无环鸟苷（阿昔洛韦） Acyclovir C用于herps virus（疱疹病毒） Varicella-zoster virus（水痘病毒）更昔洛韦 GranciclovirC利巴韦林（病毒唑） X 禁用（男性也要禁用）,治疗HIV感染 B或CZidovudine齐多夫定 拉米夫定 奈韦拉平,妊娠期常用的药物FDA分类,抗原虫及蠕虫类：氯喹ChloroquineC 抗药疟林丹LindaneC 疥疮甲苯咪唑MebendazoleC驱肠虫药(鞭虫、蛔虫、蛲虫、钩虫),噻苯咪唑ThiabendazoleC广谱驱虫药息疟定Pyrimethamine C(乙胺嘧啶)治疟、弓形体
13、螺旋霉素SpiramycinC治疗弓形体,退热镇痛药,阿斯匹林 Aspirin C对乙酰氨基酚 Paracetamol扑热息痛 B萘普生 Naprixen 孕晚期禁用 B布洛酚 Ibuprofen B吲哚美辛 Indomethacin 消炎痛 B,妊娠期常用的心血管药物FDA分类,地高辛Digoxin C 心衰常用药奎尼丁Quinidine C 室上心动过速 室性心律不齐 肾上腺素能阻滞剂 C（ blockers）心得安Propranolol 室上心动过速 慢性高血压,局麻药（也用于抗心律失常）B/C利多卡因 lidocaine抗心律失常妥布卡因 Tocainide普鲁卡因 Procainam
14、ide,钙通道拮抗剂CCailcium Channel Antagonists硝苯地平Nifedipine（心痛定） 冠状动脉扩张剂戊脉安Verapamil(异博定),血管紧张素转换酶抑制剂类C/D(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)巯甲丙脯酸Captopil有致畸（主要肾） （卡托普利） 妊娠期禁用抗高血压药甲基多巴MethyldopaC肼苯达嗪HydralazineC用于PIH,妊娠期常用的利尿药剂FDA分类,双氢氯噻嗪Hydrochlothiazide C (双氢克尿塞）速尿FurosemideC 保钾利尿药螺内酯、安体舒通 C,妊娠期常用
15、的抗凝剂FDA分类,肝素 Heparin 常规用的C 分子量4000-30000 kd 不通过胎盘 低分子B 分子量4000-6000kd 不通过胎盘,香豆素类CoumarinD华法林（Warfarin）对胎儿不良作用(头三个月，15-25)鼻不发育骨骼点采样变化脑积水、小头畸形生长迟缓、发育迟缓链激酶StreptokinaseC尿激酶UrokinaseB,抗癫痫药物,KeIIy（1984）综合13个报告750，000次妊娠中:合并癫痫者，畸形率为70无癫痫者，畸形率为30癫痫本身可增加畸形率抗癫痫药物亦可增加畸形率,导致致畸原理与叶酸缺乏有关,抗癫痫药物阻止叶酸代谢 服用：苯妥英 Pheny
16、ltoin苯比妥 Phenobarbital 常伴有叶酸扑痫酮 Primidone 缺乏卡马西平 Carbamazepine （Donaldson,1989） 丙戊酸 Valproic acid,已有很多报告 （Biale,1984.Dausky,1987.Zhu,1989）,癫痫患者在妊娠前，叶酸水平下降，服用叶酸后，叶酸水平上升。癫痫孕妇使用抗癫痫药物时应补充叶酸，但每日剂量不能超过1mg，否则可诱发癫痫。妊娠后致畸率下降，神经管畸形（动物及人）。英国亦有补充叶酸4mg/日，可降低畸形率的报告。,用药时间问题,在早期妊娠时用药致畸率升高在中、晚期妊娠时用药与无癫痫者相同 （Annegers
17、等，1978）多种药物联合治疗增加致畸约为1.6-4,2倍 （Hauser等，1990）,抗癫痫药对癫痫患者所致的畸形,大畸形 小畸形先天性心脏病 智力低下口面裂 面部器官距离过远神经管缺陷 （指）发育不良小头,治疗精神药物,包括： 镇静药、催眠药、 焦虑药、 抗抑郁药、 抗精神药、,苯并二氮卓类 （Benzodiazepines）,对轻度焦虑状态者、对衰弱、焦虑、处于有攻击状态者给药： 包括安定是否致畸，尚有争论 （裂颚、肢体异常） ，呼吸抑制 （Briggs,1994） 三唑安定（Aiprazolam）高效抗惊恐药，有少数致畸报告，早孕时400例中4.7畸形 （St.Clair,1992）
18、,苯并二氮卓类（Benzodiazepines）,三唑安定 Alprazolum D（阿普唑仑）氯硝安定 Clonazepam C氯羟去甲安定 Lorazepam C安定 Diazepam D利眠宁 Chlodiazepoxide D（氯氮卓）去甲羟安定 Oxazepam C,三环类抗抑郁剂,抗抑郁药中三环类抗抑郁药为常用药物，有致畸报告。特别是在早孕时用药，大数量调查59周为高发时间。该类药尚可发生体位性低血压，严重时影响子宫胎盘血流。,三环类抗抑郁剂（Tricyclic Antidepressants）,阿米替林 Amitriptyline D氯哌氧 Amoxapine D氯丙咪嗪 Clo
19、mipramine D多虑平 Doxepin C去甲咪嗪 Desipramine C丙咪嗪 Imipramine D去甲替林 Nortriptyline D,抗精神病药物 （Antipsychotics）,氯丙嗪 Chlorpromazine C甲硫哒嗪 Thioridazine C氯氮平 Clozapine B美索哒嗪 Mesoridazine C克塞平 Loxapine C羟派氯丙嗪 Perphenazine C（奋乃静）氨砜噻吨 Thiothixene C,三氟丙嗪 Trifluperazine C氟哌啶醇 Haloperidol C氟奋乃静 Fluphenazine C,抗肿瘤药物,环
20、磷酰胺（Cyclophosphamide）D有致畸作用：指、趾无或发育不良，裂颚、无肛等氨甲喋呤（MTX）X有致畸作用：身材短、颅缝早闭、颅盖延迟发育、脑积水、小颔、眼距过宽,违禁药物（IIIicit Drugs）,美国妇产科大学协会估计至少10孕妇中应用违禁药物及某些有害物质。715例孕妇筛查中有15孕妇尿中有酒精、鸦片、可卡因、大麻等。如此估计每年则有350,000700,000婴儿受违禁药物影响。,酒精（Alcohol）,在美国有70%妇女饮酒，妊娠期1.4%饮酒: (Little,1989)中等度酒精成瘾 每日约含纯酒精2-3两胎儿酒精综合症 常出现在饮酒3两/日者， 发生率自1:10
21、,000(1979) 迄今已上升至6:10,000胎儿酒精综合症： 先天性畸形、脑、心脏、脊柱缺陷、头面部异常：鼻梁平坦、上唇厚、小颔、小眼、短鼻,在日饮超过2-4次者，在新生儿中出现轻度异常、中度生长缺陷、轻度智力发育不全。日饮7次者，可有脑损害脑室出血、脑白质损害增多（Holzman等，1995）。哺乳类动物实验，证实给以相当于人4两/日以上纯酒精，可导致子代死亡或面部、中枢神经系统异常。,烟草,已证明孕期吸烟对胎儿影响有量效关系（Stillman等，1986）吸烟量增加，流产、低体重儿、围产儿死亡、胎盘早期剥离发生率增加。 但对烟草的研究中并未显示胎儿大畸形率增加。,大麻（Marijua
22、na）实验证明大剂量时致畸，但人类中尚未见报导。苯丙胺（Amphetamines）拟交感神经作用药物，用以刺激中枢神经系统，处理发作性睡眠。在大数量的使用者与对照组间未发现致畸率增加。（Hennonen等，1983）,去甲麻黄碱（Methamphetamines）未发现致畸率增加Little等，1988但IUGR发生率增加 Ramin等，1992可卡因（Cocaine）对母亲胎盘早剥增加4倍（Shiono等，1995）对子代节段性小肠闭锁、肢体缺陷、脑畸形、室管膜下即脑室周围囊肿。,海洛因（Heroin）其子代致畸率升高意见不完全相同，有不升高或略有升高，但有生长迟缓、早产儿死亡率升高。美沙酮
23、（Methadone）用以戒断海洛因，胎儿畸形率并未升高。以上两者的新生儿成瘾现象明显，尤以后者为最。,麻醉性镇痛药,1 杜冷丁：作用高峰为肌注后40-50分钟，静脉5-10分钟。可以引起新生儿呼吸抑制，胎儿心动周期变异消失，呼吸性酸中毒和神经行为的改变。肌注后2-3小时副作用最强。2 吗啡：该药易透过早产儿血脑屏障，禁用于早产儿，对母儿呼吸制止作用较强，易引起恶心，呕吐。,3 芬太尼 因可以迅速通过胎盘，对胎儿有呼吸抑制，全麻中胎儿娩出后使用，在第二产程中经硬膜外间隙注入50-100ug，可起到良好的镇痛效果。4 镇痛新 能加强宫缩，缩短第二产程，较大剂量应用，可使血压轻度上升，心率加快，有
24、呼吸抑制作用。,非甾体抗炎症药物,水杨酸钠类（Salicylates）该药用者甚多，Streissguth等（1987）曾对1,000名以上的孕妇调查，半数以上用过该药。大多数研究并未发现与畸形有关。但该药为强有力的前列腺素合成酶抑制剂。曾报告（Sibai等，1988）合并羊水过少、动脉导管过早关闭及肺动脉高压。32周前应用。,非甾体抗炎症药物,布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen）萘普生（甲氧萘丙酸，Naproxen）消炎痛（Indomethacin） 早孕时无致畸，晚孕时，消炎痛有致动脉 导管狭窄、坏死性小肠炎及胎儿脑室内出血等作用。,视黄醛类,维生素A 5,000IU/日无害，量过多可
25、以致畸美国大学妇产科科学会（1995）意见，致畸剂量在25,00050,000IU/日,Vit A异构体治疗皮肤病,阿维A酸 （Istretinoin）可在早孕阶段致畸，腭裂，眼距过远，心脏、大血管畸形，小耳或无耳。 57例早孕时用，16%流产，19%有大畸形。（Lammer等，1987）停药二年方能受孕。,妊娠期免疫,1 免疫血清 破伤风免疫球蛋白 可用 乙肝免疫球蛋白 可用 狂犬病免疫球蛋白 可用 静脉注射免疫球蛋白 可用2 抗毒素 破伤风类毒素 可用,妊娠期免疫,3 疫苗 乙型肝炎疫苗（致畸可能，不建议） 狂犬病疫苗 灭活的病毒疫苗 可用 流行性感冒疫苗 灭活的病毒疫苗 可用 风疹疫苗
26、减毒活病毒疫苗 禁用 麻疹疫苗 减毒活病毒疫苗 禁用,误服药物,养成用新药前阅读药物说明书的习惯。注意药物分级、是否孕期禁服，以及动物实验有致胎仔死亡或致畸作用。 为年轻妇女用药要养成习惯先询问最近经期，或已经受孕的可能。,孕期服用一些药物后临床医生要注意了解以下问题，不可以简单化要求受孕妇女终止妊娠。了解服药种类 了解服药时期 了解服药总量。以后是否还要继续服用，要了解服用的什么药物，属于那一类。是不是D类或X类一般情况下药物对胎儿的影响剂量与后果是相关的，总量大，后果较为严重。,妊娠期合理用药注意事项,1.有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。,妊娠期合理用药注意事项,5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。尽量推迟到妊娠中，晚期进行治疗。6 新药和老药同样有效的时候选择老药。7 有些药物虽然对胎儿有影响，但可治疗危及孕妇健康或者生命的疾病，则权衡利弊后使用。8 中草药安全性不明确，部分有危害（当归，红花，麝香，芒硝，大黄，附子，乌头）。,希望每个宝宝健康快乐,
