1、镇 痛 药Opioid Analgesics & Antagonists 概述疼痛 是多种原因引起、使患者感受痛苦的一种症状。一 疼痛的性质：（1） 快痛（锐痛：外伤，骨折，急性心梗）尖锐，定位清楚，快、短；（2） 慢痛（钝痛：头痛、牙痛、月经痛、关节痛）烧灼痛，定位模糊，慢、长；概述二 缓解疼痛的药物分类：（1）镇痛药（analgesics)（2）解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesics and anti-inflammatory drugs)（3）局麻药 local anesthetics，全麻药 anesthetics（4）三环抗抑郁药 tricyclic antid
2、epressants（5）卡马西平，苯妥英钠 antiepileptic概述三 镇痛药的特点；1. 镇痛作用强；2. 对呼吸有抑制作用；3. 反复应用易成瘾四 镇痛药的分类：1. 阿片生物碱类镇痛药；2. 人工合成镇痛药；3. 具有镇痛作用的其他药第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片（opium)又名鸦片阿片的研究历史1) 公元前世纪埃及的草纸文对鸦片已有记载，可能是鸦片的最早文字记载。2) 公元前年，“theriaca” 中含有阿片。3) 公元世纪，罗马学者的百科全书中记载阿片为止痛剂。4) 世纪，阿拉伯医学家了解了阿片的麻醉用途（镇痛镇静）。5) 世纪，阿片在欧洲已被人们广泛应用，“鸦片酊”即为
3、当时用于治疗腹泻的阿片制剂。6) 世纪以后，“复方樟脑酊” 、“棕色合剂” 在临床中发挥重要的作用，用于止泻止咳同时，吸鸦片开始在东方流行。7) 世纪开始，对阿片的主要成分进行开发。阿片的化学成分20 多种生物碱分两大类：阿片类生物碱的化学结构及构效关系【阿片类的作用机制研究历史】一、作用机制的研究历史 1915 年：烯丙基去甲可待因可防止或消除吗啡或海洛英引起的呼吸抑制； 1940 年：烯丙吗啡有较强的对抗吗啡作用，可促进阿片成瘾者的戒断症状； 1940 年以后：环丁甲二氢吗喃、布普林诺啡、镇痛新等进入临床； 1963 年：我国发现 morphine 的镇痛部位在第三脑室周围； 1967 年
4、，设想脑内有阿片受体 1973 年：证明脑内、脊髓内存在阿片受体； 1975 年：从猪脑中分离出两种脑啡肽，其在脑内的分布与阿片受体一致； 1993 年：阿片受体分子克隆成功；阿片受体的分布 与痛觉整合及感受有关的部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区的阿片受体； 情绪及精神活动（新快、成瘾的作用部位）：边缘系统及蓝斑核阿片受体； 咳嗽反射、呼吸中枢和交感中枢：延髓的孤束核； 缩瞳有关部位：中脑盖前核； 胃肠活动（恶心、呕吐反射）：脑干极后区、孤束核、迷走神经背核； 肠肌也存在阿片受体。在中枢神经系统中存在 3 种亚型，即 、（ ）。吗啡的主要药理效应如镇痛、镇静、呼吸抑制、缩瞳、
5、欣快以及依赖性等主要由 受体介导。【药理作用】一 中枢神经系统1. 镇痛 作用强，最有效； 选择性高，在镇痛的同时意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响； 具有明显的镇静作用； 有欣快感；【药理作用】2. 镇静3. 嗜睡、精神朦胧、理智障碍等；4. 环境安静情况下易入睡，但容易唤醒。5. 呼吸抑制6. 治疗量的 morphine 就有呼吸抑制作用；7. 表现为呼吸频率下降，潮气量下降，每分通气量下降；8. 呼吸抑制是 morphine 中毒致死的主要原因；【药理作用】4. 镇咳特点 ：镇咳作用强，对多种原因引起的咳嗽都有效。5. 其他：缩瞳（针尖样瞳孔）；恶心、呕吐【药理作用】二 平滑肌兴奋【药
6、理作用】三 心血管特点： 治疗量对心率、心律和心收缩力无影响，但可抑制血管平滑肌，对某些个体可引起体位性低血压； 较大剂量静脉注射使卧位病人的血压下降； 更大剂量可出现心动过速，由于 morphine 可引起组胺释放和抑制血管运动中枢所致； 升高颅内压，由于呼吸抑制，CO 2潴留，脑血管扩张。【临床应用】1. 镇痛： 主要用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、烧伤、癌症等； 心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者可用，机理是：镇静和扩血管。 严重绞痛（肾绞痛、胆绞痛）需要合用阿托品类解痉药。2 心源性哮喘*（配合强心苷、呋塞米、氨茶碱）1 止泻：常用阿片酊或复方樟脑酊。【不良反应】1. 治疗量时发
7、生的一般不良反应包括：恶心、呕吐、胆绞痛、便秘、排尿困难、嗜睡、眩晕及呼吸抑制；2. 耐受性和成瘾： 耐受性 成瘾 戒断症状：烦躁，失眠，打呵欠，流泪流涕，肌肉震颤，呕吐，腹痛，虚脱甚至休克。【成瘾的治疗】药物替代疗法 美沙酮 二氢唉托啡 美沙酮和二氢唉托啡联合治疗或序贯交替使用。 可乐定【急性中毒】 表现：昏迷、瞳孔极度缩小，呼吸抑制、血压下降、紫绀、尿少、体温下降，死于呼吸麻痹。 治疗：人工呼吸、给氧、注射纳洛酮【禁忌症】 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛； 禁用于支气管哮喘及肺心病患者； 禁用于颅内压增高的患者；可待因（codeine) 可待因的镇痛作用仅吗啡的 1/12；镇咳作用为其 1/
8、4； 生物利用度高，持续时间与吗啡相似； 镇静作用不明显； 欣快感及成瘾性弱于吗啡； 在镇静剂量下，对呼吸中枢抑制作用较轻； 无明显的便秘、尿潴留及体位性低血压的副作用； 可待因为典型的中枢镇咳药；第二节人工合成镇痛药哌替啶（pethidine)，又名度冷丁（dolandine)、麦啶（meperidine)特点： 镇痛效力弱于吗啡；取代吗啡用于各种疼痛； 维持作用时间短，仅 24 小时； 抑制呼吸的作用较弱； 对咳嗽中枢抑制较轻，无缩瞳作用； 一般不引起便秘，无止泻作用，但能引起胆道括约肌痉挛，提高胆道压力； 成瘾性发生较慢，戒断症状持续时间较短； 其代谢产物对中枢有兴奋作用； 其镇静作用可
9、消除患者术前紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量；阿法罗定（alphaprodine),又名（anadol)特点：短效，主要用于短时止痛可与阿托品合用，以解除胃肠道、泌尿道、平滑肌痉挛性的疼痛呼吸抑制作用与成瘾性均较轻芬太尼（fentanyl)特点： 镇痛作用较吗啡强 100 倍，用于各种剧痛； 维持时间 12 小时； 与氟哌利多合用，“神经安定镇痛” ； 成瘾性较小；美沙酮（methadone)特点：口服与注射同样有效，作用性质和维持时间与吗啡相似；耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻，且易于治疗；适用于各种剧痛，也用于吗啡成瘾的替代疗法喷他佐新（pentazocine，镇痛新）主要激动 、 受体
10、，可拮抗 受体，成瘾性很小；镇痛效力为吗啡的 1/3，抑制呼吸作用约为吗啡的 1/2；可减弱吗啡的镇痛作用，并可促进吗啡的成瘾者戒断症状的产生；大剂量时可产生精神症状，有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等；对胆道的兴奋作用较弱；心血管作用不同于吗啡，大剂量可增快心率，升高血压；二氢唉托啡（dihydroetorphine)镇痛效力为吗啡的 12000 倍，维持 2 小时左右；小剂量间断用药不易产生耐受性，故用于镇痛或吗啡类成瘾者的戒毒治疗；第三节 其他镇痛药曲马朵(tramadol)特点：镇痛作用强度与喷他佐新相似；不抑制呼吸，不影响心血管功能、不产生便秘等副作用；运用于中等程度及重度，急、慢性疼痛和
11、外科手术，分娩，晚期肿瘤疼痛；长期应用也会成瘾，不宜用于轻度疼痛；布桂嗪（bucinnazine)又名强痛定（fortanodyn, AP-273)多用于偏头痛，三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛等；有成瘾性的可能，宜慎用；延胡索乙素及罗通定特点： 镇痛作用与阿片受体无关，无成瘾性； 对慢性持续性钝痛效果较好，用于治疗胃肠及肝胆等内科疾病引起的钝痛、一般性头痛等； 也可用于分娩止痛和痛经，对产妇和胎儿均无不良影响；第四节 阿片受体拮抗剂 纳洛酮与纳曲酮纳洛酮（naloxone)药理作用及临床应用1. 对型阿片受体都有拮抗作用；2. 本身无明显的药理效应及毒性；3. 对吗啡成瘾者可加速诱发戒
12、断症状；可用于吸毒成瘾者的诊断；4. 对吗啡中毒者，小剂量就能迅速翻转吗啡的作用和消除其呼吸抑制现象；适用于吗啡类镇痛药的急性中毒；5. 镇痛药的理论研究中为工具药。纳曲酮（naltrexone)口服生物利用度高，作用维持时间较长；本章要求掌握：阿片碱类镇痛药药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；熟悉：可待因的作用特点及用途；度冷丁的药理作用、成瘾性、注意事项；了解：镇痛药的分类、作用特点、禁忌症及应用注意事项； 思考题试述吗啡用于治疗 心源性哮喘 的机制？ 慢性疼痛患者通常伴随有心理和情绪问题，而抑郁是慢性疼痛中最为严重的问题之一。据统计，在慢性疼痛患者中高达 67%的患者有心理异常，其中
13、人格障碍占31%59%。 三环类抗抑郁药的“镇痛”作用是通过以下机制实现：抑制 5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素在突触部位的回收，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛的國值，并能阻止受损神经发放神经冲动。改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、应对。对前列腺合成酶的轻微抑制作用。对色氨酸代谢的正性作用。其抗胆碱能及抗组胺作用。此外，还有一些潜在的作用，包括钠钾通道的阻断，对GABA 的作用及对腺苷的作用等。 临床研究证实，三环类抗抑郁药的镇痛作用与抗抑郁作用是相互独立的，在剂量明显低于发挥抗抑郁疗效所需剂量时即可产生镇痛作用。即用于某些慢性疼痛时，镇痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善
14、。由于它们可以阻滞钠离子通道，具有长效局麻药的作用，有作为长效局麻药用于麻醉及镇痛的应用前景，比如三环类的阿米替林等，虽然由于其毒性作用和组织损伤，自 2004 年以来这方面的研究逐渐减少了，但是其作为一种局麻辅助药物仍有一定的研究前景。 它们对带状疱疹后神经痛及糖尿病周围神经病变具有良好的疗效，常作为一线药物使用。此外，对纤维肌痛和慢性下腰背痛也有良好的疗效。 抗抑郁药的镇痛机制至今尚不明确。当前，FDA 没有许可抗抑郁药作为镇痛药物应用，抗抑郁药仍然是慢性疼痛治疗中的辅助药物。为减少用药的副作用，一般建议先从小剂量开始服药，逐渐增量到有效剂量后开始维持服用，一旦症状改善可缓慢减量。现镇痛疗效肯定的抗抑郁药有：二环类的曲唑酮治疗慢性腰背部疼痛。三环类的阿米替林治疗肌纤维痛、面部疼痛、偏头痛及中枢性疼痛，单胺氧化酶抑制剂类的苯乙肼治疗面部疼痛，以及四环类的米安舍林治疗慢性腹痛等。其中三环类抗抑郁剂对头痛、中枢性疼痛和神经病性疼痛疗效显著。 抗抑郁药的副反应主要与其抗胆碱作用有关。一般来说，对 5-HT 受体选择性高的药物，其副作用也小。
