1、中国组织工程研究 第 18 卷 第 2 期 20140108 出版Chinese Journal of Tissue Engineering Research January 8, 2014 Vol.18, No.2ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 259www.CRTER.org张淑萍，女，1969 年生，黑龙江省佳木斯市人， 汉族，2004 年佳木斯大学毕业，硕士，硕士生导师，副教授，副主任医师，曾留学日本高知大学医学部，主要从事阿尔茨海默病相关研究。通讯作者：黄作义，教授，主任医师，佳木斯大学附属第一医院神经内科，黑龙江省佳木斯市 154
2、002 doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.02.016 http:/www.crter.org中图分类号:R318文献标识码:B文章编号:2095-4344(2014)02-00259-06稿件接受：2013-11-18Zhang Shu-ping, Master, Masters supervisor, Associate professor, Associate chief physician, Neurology Department of the First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiam
3、usi 154002, Heilongjiang Province, ChinaCorresponding author: Huang Zuo-yi, Professor, Chief physician, Neurology Department of the First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, ChinaAccepted: 2013-11-18血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系张淑萍 1，宣兆博 1，黄作义 1，刘英芹 2，刘 擎
4、 1，王翔宇 1，吴成吉 1，杨丽敏 1，Zeeshan Abbas3 (1佳木斯大学附属第一医院神经科，黑龙江省佳木斯市 154002；2佳木斯大学遗传教研室，黑 龙江省佳木斯市 154002；3巴基斯坦拉合尔大学，旁遮普省拉合尔市 54660)文章亮点：实验的特点为首次测定佳木斯地区的血管紧张素转换酶基因 I/D 多态性，Rigat 法将部分 ID 型错定为 DD 型，国内报道的人群血管紧张素转换酶基因 DD 型频率偏高，与使用此方法有关。课题应用 3 条引物法测定，结果准确。关键词：组织构建；组织工程；血管紧张素转换酶；阿尔茨海默病；基因多态性；高血压病；黑龙江省自然科学基金主题词：肽基
5、二肽酶 A；阿尔茨海默病；基因型；基因频率；高血压基金资助：黑龙江省自然科学基金项目 (C201242)；黑龙江省教育厅基金面上项目 (12511562)摘要背景：血管紧张素转换酶作为肾素-血管紧张素系统的关键酶，通过影响 P 物质降解等机制参与阿尔茨海默病的发生与发展。目的：分析血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的关系，探讨性别、高血压病对两者关系的影响。方法：纳入 96 例阿尔茨海默病患者，102 例年龄、性别等具有可比性的正常人作为对照组。采集血液，抗凝后进行 DNA 抽提，用 PCR 反应进行扩增，20 g/L 琼脂糖凝胶电泳，紫外光下观察结果，分别计算II、DD 型纯合子及 I
6、D 杂合子基因型及基因型频率。在此基础上，综合分析收集的相关临床资料，进行性别及血压分层分析。结果与结论：阿尔茨海默病组与对照组血管紧张素转换酶基因型和等位基因频率差异有显著性意义，伴有高血压的阿尔茨海默病患者与对照组基因型和等位基因频率差异有显著性意义；不同性别分层及血压正常的阿尔茨海默病组与对照组基因型和等位基因频率差异无显著性意义。提示血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的发病有关，其中 II 基因型可能是阿尔茨海默病发病的危险因素，血管紧张素转换酶基因型可能是阿尔茨海默病伴高血压病的危险因素。张淑萍，宣兆博，黄作义，刘英芹，刘擎，王翔宇，吴成吉，杨丽敏， Zeeshan Abbas
7、. 血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系 J.中国组织工程研究， 2014， 18(2):259-264.The association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and Alzheimers disease in Jiamusi region Zhang Shu-ping1, Xuan Zhao-bo1, Huang Zuo-yi1, Liu Ying-qin2, Liu Qing1, Wang Xiang-yu1, Wu Cheng-ji1, Yang Li-min1, Zeeshan
8、 Abbas3 (1Neurology Department of the First Hospital Affiliated to Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China; 2Department of Heredity, Jiamusi University, Jiamusi 154002, Heilongjiang Province, China; 3University of Lahore, Lahore 54660, Pakistan)AbstractBACKGROUND: Angiotensi
9、n-converting enzyme as a key enzyme of the renin-angiotensin system, through the degradation effects of substance P mechanism, is involved in the occurrence and development of Alzheimers disease.OBJECTIVE: To research the relationship between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and Alzhe
10、imers disease in Jiamusi region, as well as the effect of gender and hypertension on the relationship.METHODS: This case-control study included 96 Alzheimers disease patients. Another 102 subjects served as controls coming from the same area and in the same environmental condition. DNA segments were
11、 amplified using PCR in 20 g/L agarose gel electrophoresis and observed under ultraviolet lamp. II, ID, DD genotypes and genotype frequencies were calculated for statistical analysis. On this basis, according to clinical data collected, we investigated association of Alzheimers disease with hyperten
12、sion and gender.RESULTS AND CONCLUSION: There was significant difference between Alzheimers disease patients and controls in angiotensin-converting enzyme genotypes and allele frequency. There was statistically significant difference between Alzheimers patients with hypertension and controls in angi
13、otensin-converting enzyme genotypes and allele frequency. There was no statistical difference between Alzheimers disease patients with different genders and controls in angiotensin-converting enzyme genotypes and allele frequency. These findings indicate that there are 张淑萍，等 . 血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨
14、海默病的关系P.O. Box 10002, Shenyang 110180 www.CRTER.org260www.CRTER.orgsome relationships between angiotensin-converting enzyme polymorphism and Alzheimers disease. II genotype is a risk factor for Alzheimers disease, angiotensin-converting enzyme II genotype is a risk factor for Alzheimers disease with
15、 hypertension.Subject headings: peptidyl-dipeptidase A; Alzheimer disease; genotype; gene frequency; hypertensionFunding: the Natural Science Foundation of Heilongjiang Province, No. C201242; The Fund Project of Heilongjiang Provincial Department of Education, No. 12511562 Zhang SP, Xuan ZB, Huang Z
16、Y, Liu YQ, Liu Q, Wang XY, Wu CJ, Yang LM, Zeeshan Abbas. The association between angiotensin converting enzyme gene polymorphism and Alzheimers disease in Jiamusi region. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2014;18(2):259-264.0 引言 Introduction阿 尔 茨 海 默 病 作 为 高 发 于 群 体 老 年 期 常 见 的 痴 呆 类 型 ，其 血 管 病 理 变
17、化 是 认 知 功 能 障 碍 的 重 要 病 理 基 础 1， 有 研 究指 出 2-7： 血 管 紧 张 素 转 换 酶 可 能 通 过 影 响 P物 质 降 解 等 机制 参 与 -淀 粉 样 蛋 白 的 降 解 或 者 通 过 影 响 血 管 紧 张 素 的 水平 8-10， 进 一 步 抑 制 乙 酰 胆 碱 的 释 放 使 认 知 功 能 受 损 伤 。 从基 因 上 讲 ， 位 于 第 17号 染 色 体 长 臂 的 2区 3带 血 管 紧 张 素 转换 酶 基 因 第 16个 内 含 子 一 段 本 身 长 度 为 287 bp的 alu序 列 的插 入 (I)或 者 缺 失
18、(D)所 导 致 的 血 管 紧 张 素 转 换 酶 基 因 I/D多 态性 ， 不 仅 影 响 着 血 浆 血 管 紧 张 素 转 换 酶 的 水 平 ， 也 通 过 参与 高 血 压 病 、 2型 糖 尿 病 等 阿 尔 茨 海 默 病 的 高 危 因 素 的 进 程与 阿 尔 茨 海 默 病 有 着 密 切 的 联 系 11。 同 时 基 因 多 态 性 是 一个 与 生 俱 来 的 基 因 标 志 ， 不 会 受 到 取 样 时 间 、 疾 病 不 同 及不 同 药 物 治 疗 的 影 响 ， 可 以 说 它 是 很 理 想 的 标 志 物 ， 为 进一 步 研 究 工 作 提 供 了
19、 方 便 12。 目 前 ， 血 管 紧 张 素 转 换 酶 基因 I/D多 态 性 已 成 为 多 种 心 血 管 病 病 因 研 究 的 热 点 之 一 ， 尤其 与 原 发 性 高 血 压 的 研 究 开 展 的 较 多 ， 但 是 国 内 外 研 究 的结 论 不 一 致 13。 佳 木 斯 地 区 年 均 气 温 较 低 ， 冬 季 气 候 寒 冷 ，人 们 喜 食 高 盐 、 高 脂 肪 食 物 ， 这 些 环 境 因 素 在 一 定 程 度 上影 响 高 血 压 发 生 。 大 量 研 究 显 示 ， 遗 传 因 素 比 环 境 因 素 具有 更 独 特 的 意 义 。 课 题
20、选 择 的 对 象 为 原 藉 及 出 生 地 、 生 长地 均 是 佳 木 斯 的 汉 族 人 ， 而 且 影 响 血 压 的 环 境 因 素 较 一 致 ，有 较 大 的 遗 传 同 源 性 ， 旨 在 探 讨 佳 木 斯 地 区 血 管 紧 张 素 转换 酶 基 因 多 态 性 与 阿 尔 茨 海 默 病 的 关 系 ， 并 对 可 能 影 响 上述 关 系 的 因 素 加 以 分 析 。1 对象和方法 Subjects and methods 设计：对比观察试验。时间及地点：于2010年9月至2013年1月在佳木斯大学附属第一医院中心实验室完成。对 象 ： 主 要 参 照 美 国 神
21、经 病 学 、 语 言 障 碍 和 卒 中 -老 年 性 痴 呆 和 相 关 疾 病 学 会 (NINCDS-ADRDA)的 诊 断标 准 14-15， 在 佳 木 斯 大 学 附 属 第 一 医 院 神 经 科 门 诊 及 住院 部 选 取 散 发 性 阿 尔 茨 海 默 病 患 者 96例 ， 男 36例 ， 女60例 ， 年 龄 (70.56.1)岁 ； 其 中 46例 伴 高 血 压 病 ， 50例不 伴 高 血 压 病 ； 均 为 汉 族 。 受 试 对 象 由 2名 主 治 及 以 上医 师 综 合 临 床 资 料 及 检 查 手 段 做 出 诊 断 。 佳 木 斯 大 学 附属
22、第 一 医 院 伦 理 委 员 会 批 准 试 验 方 案 ， 研 究 符 合 赫 尔 辛基 宣 言 。纳入标准 ：符合美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)的阿尔茨海默病诊断标准者。经美国精神医学会精神障碍诊断和统计手册第版标准诊断为痴呆(DSM-)，Hackinski缺血评分量表 0.05)，具有可比性(表1)。2.3 Hardy-weinberg计算 阿尔茨海默病组， 2=0.391，P 0.05；对照组， 2=0.037，P 0.05。血管紧张素转换酶基因在阿尔茨海默病组和对照组分布符合Hardy-weinberg平衡。2.4 基因型和等位基
23、因分布的比较 阿尔茨海默病组与对照组之间基因型及等位基因频率差异有显著性意义。阿尔茨海默病组的II基因及I等位基因频率均高于对照组，差异有显著性意义( 2=8.17，P 0.05； 2=2.556， P 0.05)。 女 性 在 阿 尔 茨 海 默 病 组和 对 照 组 间 基 因 型 和 等 位 基 因 频 率 差 异 亦 无 显 著 性 意 义 ( 2=5.348， P 0.05； 2=3.632， P 0.05)(表2)。2.6 不同血压之间比较 阿尔茨海默病组高血压患者 II基因型及I等位基因频率均高于对照组高血压患者 ( 2=12.27，P 0.05； 2=1.40，P 0.05)。
24、阿尔茨海默病组组内的高血压患者和血压正常患者间基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义( 2=1.61，P 0.05； 2=1.50，P 0.05)。对照组组内高血压患者和血压正常患者间基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义( 2=2.36，P 0.05； 2=2.45，P 0.05)(表3)。3 讨论 Discussion血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的联系一般有以下几种观点：首先，血管紧张素转换酶基因多态性通过调节血管紧张素转换酶的水平而从多个方面影响阿尔茨海默病发生发展。第一，参与-淀粉样蛋白的代谢：血管紧张素转换酶是中枢系统P物质的主要降解酶之一，P物质能通过调控脑啡肽酶脑
25、部主要降解-淀粉样蛋白的活性，血管紧张素转换酶还能降低活体细胞分泌的-淀粉样蛋白水平 18；同时血管紧张素转换酶能将-淀粉样蛋白1 -42转化为比其神经毒性有所降低的 -淀粉样蛋白1-40，降低 -淀粉样蛋白1-42/ -淀粉样蛋白1 -40比例，减少 -淀粉样蛋白的异常沉积。第二，影响与阿尔茨海默病发病相关的神经递质：血管紧张素能够增加钾介导的乙酰胆碱释放的抑制作用，胆碱能神经元变性丢失致胆碱能乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶活性明显降低，记忆过程中的主要神经递质-乙酰胆碱的合成，储存及释放减少，即乙酰胆碱神经递质系统异常后，最终导致痴呆的形成。第三，与阿尔茨海默病血管源性病因密切相关 19：高血压
26、是阿尔茨海默氏病的独立危险因素 20，原发性高血压，胰岛素抵抗和血管紧张素三者间有密切的相关性。血浆血管紧张素 水平过剩，诱发和促进原发性高血压的发生与发展，可使机体组织降低对胰岛素的敏感程度，产生胰岛素抵抗，后者促发高胰岛素血症，肾素-血管紧张素系统随之被过度激活，同时骨骼肌血管也降低对胰岛素的舒张反应性，而增强对缩血管物质的反应性，与高血压相互促进。其次，血管紧张素转换酶基因多态性本身与阿尔茨海默病及高血压病均有关联，而高血压病又是阿尔茨海默病的危险因素，3者的关系复杂。目前国内外研究血管紧张素转换酶基因I/D多态性与阿尔茨海默病的关系有大量报道，但是结果不尽相同。Kehoe等第 1次报道
27、血管紧张素转换酶 ID多态性和阿尔茨海默病相关, 认为D等位基因为保护因素 21。有研究显示携带血管紧张素转换酶 DD 型等位基因者能增加了认知功能或执行功能损伤的易患性 22。Amar等 23不支持上述结论，发现血管紧张素转换酶 DD型基因增加了相关脑白质疏松的危险，损害了认知功能及促进痴呆的发生。还有研究认为ID和II型均增加了阿尔茨海默病发生风险的结论，其中I等位基因可能起主要作用 24。Buss等 25在对欧洲阿尔茨海默病患者及对照者的血管紧张素转换酶I/D多态性研究认为由于部分报道基因型分布不符合Hardy-weinberg平衡定律,造成研究结果的差异，他发现血管紧张素转换酶基因多态
28、性与阿尔茨海默病之间不存在肯定的联系，Carbonell等 26支持上述观点，认为血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病之间无显著相关。推测造成以上研究差异的原因主要有：促使阿尔茨海默病发病的血管性因素如高血压病、动脉硬化、糖尿病及它们相互之间的影响，不论是阿尔茨海默病及其相关血管性病因均为多表 3 高血压组与血压正常组观察对象血管紧张素转换酶的基因型和等位基因频率比较Table 3 Comparison of genotypes and allele frequencies of angiotensin-converting enzyme between the groups of hyp
29、ertension and normotension (n/%) 血压分组 n 基因型 等位基因II ID DD I D高血压组阿尔茨海默病组对照组465221/0.456a 21/0.456 4/0.088 63/0.685a 29/0.31510/0.192 26/0.500 16/0.308 46/0.442 58/0.558血压正常组阿尔茨海默病组对照组505017/0.340 26/0.520 7/0.140 60/0.600 40/0.40015/0.280 25/0.580 10/0.140 55/0.550 45/0.450表注：阿尔茨海默病组高血压患者 II 基因型及 I 等
30、位基因频率均高于对照组高血压患者(P 0.05)。阿尔茨海默病组的 II 基因及 I 等位基因频率均高于对照组，差异有显著性意义( 2=8.17，P 0.05)，女性在阿尔茨海默病组和对照组间基因型和等位基因频率差异亦无显著性意义(P 0.05)。性别 n 基因型 等位基因II ID DD I D男 阿尔茨海默病组 36 15/0.417 19/0.528 2/0.055 49/0.681 23/0.319对照组 35 9/0.257 19/0.543 7/0.200 37/0.529 33/0.471女 阿尔茨海默病组 60 23/0.383 28/0.467 9/0.150 74/0.61
31、7 46/0.383对照组 67 16/0.239 32/0.478 19/0.283 64/0.478 70/0.522张淑萍，等 . 血管紧张素转换酶基因多态性与佳木斯地区阿尔茨海默病的关系ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH 263www.CRTER.org因素疾病，同时血管紧张素转换酶 I/D多态性与以上疾病的相关性还不明确。基因多态性受遗传背景，地域、种族等因素影响。需要更大样本的研究。 肾素-血管紧张素系统中多种成分均有基因多态性，他们相互之间的作用及与阿尔茨海默病的关联尚不明确。研究时入组选择的标准不尽相同，样本不能有全面的代表性。本
32、文在试验方法上采用校正两对引物法 27，能将非真正的DD 型基因通过第2对引物与目的基因结合准确筛选出来，可以更准确的测定血管紧张素转换酶的基因型，从而结果更加可信。本试验在对96例阿尔茨海默病患者基因分析后发现与对照组相比3种基因型差异有显著性意义，其中II 基因型和I等位基因频率均增高，差异有显著性意义。与Kolscha等28研究的结果一致，I基因可能是阿尔茨海默病发病的高危因素。血管紧张素转换酶基因多态性受多因素影响，有报道称血管紧张素转换酶基因多态性与相关疾病研究时发现与性别差异相关 29，并发现 DD 基因型在男性中的频率大于女性。在一项血管紧张素转换酶基因多态性与原发性高血压联系的
33、研究发现血管紧张素转换酶基因I/D多态性只与男性组高血压病相关。本试验中对2个实验组进行性别分析发现不论男性女性阿尔茨海默病组与对照组相比基因型及等位基因频率差异无显著性意义。这与对日本群体性别分层研究的结论有一致性 30。造成上述研究结果不同的原因可能是存在地域差异，或者样本数尚小而造成抽样的差异。Spence等 31发现治疗单纯的高收缩期血压可以使阿尔茨海默病的患病风险降低1/2。还有回顾性分析老年人(79-85岁 )，在发展为痴呆的患者中，多数在之前就有15年左右的较明显的高血压过程。而就高血压与血管紧张素转换酶基因多态性的研究中他们之间的不确定性关系也是近年来的研究热点 32-34。在
34、本试验中，通过对血压因素的分析发现，在高血压组，阿尔茨海默病患者与对照组的II基因型和I等位基因频率相比均有增高，差异有显著性意义。在血压正常组，阿尔茨海默病患者与对照组基因型和等位基因频率比较差异无显著性意义。但是由于本文中单纯收缩压增高及单纯高舒张压增高型高血压例数较少，没有进一步进行关于收缩和舒张压的血压分层分析。而组内比较阿尔茨海默病组及对照组的高血压患者和血压正常患者基因型和等位基因频率时发现差异均无显著性意义。研究结果提示，II基因型或者I等位基因可能是高血压患者发展成阿尔茨海默病的高危因素；而单纯考虑高血压疾病时，未发现血管紧张素转换酶基因多态性与高血压病有明显相关性 35-36
35、。II基因型怎样同高血压病相互影响促使阿尔茨海默病的发生及进展。目前尚不能肯定确切原因，需要深入研究证实。临床研究发现用血管紧张素转换酶类药物治疗合并高血压病的阿尔茨海默病患者能延缓认知功能的下降，在一定程度控制了其情绪障碍的发展 37，抑制阿尔茨海默病发生后脑内免疫炎症过程 38，甚至用血管紧张素转换酶类药物干预高血压病能使其罹患阿尔茨海默病的风险降 低 39。本实验发现血管紧张素转换酶基因I/D多态性与阿尔茨海默病合并高血压病患者有相关性，从基因角度在一定程度上解释了上述临床现象；同时对阿尔茨海默病的预测也起到一定作用。关于II基因型与阿尔茨海默病及高血压病3者的关系下一步研究应继续扩大样
36、本，从高血压病与阿尔茨海默病病理生理改变的契合点，如血脑屏障的通透性改变出发，或者从阿尔茨海默病特征性病理改变-淀粉样蛋白沉积着手，进一步深入研究血管紧张素转换酶基因I/D多态性与上述疾病的相互作用。目前也有研究发现，血浆血管紧张素转换酶的水平与脑内循环的血管紧张素转换酶水平有差异 40，血管紧张素转换酶基因多态性究竟多大程度上影响着脑内的血管紧张素转换酶水平，还需要进一步研究。结论： 血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病的发病有关，其中II基因型可能是阿尔茨海默病发病的危险因素。性别差异对血管紧张素转换酶基因多态性与阿尔茨海默病关联无特异性影响。血管紧张素转换酶II 基因型是阿尔茨海默病
37、伴高血压病的危险因素，关于II 基因型与阿尔茨海默病及高血压病三者的关系，需要进一步研究。致谢 ：谨向黑龙江省佳木斯大学遗传学教研室及神经干细胞研究所各位研究人员致以诚挚的谢意。作者贡献 ：通讯作者设计试验方案指导第一作者完成实验、论文写作与修改，第二、四、五、六作者辅助试验，第七、八作者协助论文修改，第九作者修改论文翻译 部分。利益冲突 ：文章及内容不涉及相关利益冲突。伦理要求 ：伦理要求：所有受试对象或法定监护人签署知情同意书，血管紧张素转换酶治疗方案获佳木斯大学附属第一医院伦理委员会批准，研究符合赫尔辛基宣言。医 生 资 质 ：临 床 实 验 参 研 人 员 具 有 主 治 医 师 以
38、上 专 业 技 术 职 称 ，有 从 事 基 因 多 态 性 研 究 领 域 工 作 的 经 验 。课 题 的 实 施 者 是 临 床 医 师 ，经 过 相 关 培 训 ，具 有 从 事 PCR-RFLP 技 术 工 作 所 要 求 的 资 质 。学术术语 ：多态性-指在一个生物群体中,同时和经常存在 2种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因,亦称基因多态性或遗传多态性。作者声明 ：文章为原创作品，无抄 袭 剽窃，无泄密及署名和专利争议，内容及数据真 实，文 责自 负。4 参考文献 References1 De la Torre JC. Vascular basis of Alzheimer
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