1、避免质子泵抑制剂的过度应用权衡 PPI 的成本、效益与风险抑酸剂为消化系统疾病的治疗带来了里程碑式的进步，但其潜在的副作用同样不可忽视。今年 5 月 27 日美国医学会杂志 （JAMA）发表的一项大样本前瞻性研究显示，质子泵抑制剂（PPI）抑酸治疗与医院获得性肺炎发病危险升高有关。今年 3 月美国胃肠病学杂志（Am J Gastroenterol 2009,104: S）也针对抑酸治疗相关不良反应出版了一期增刊。我们对上述内容进行了整理，并于 6 月 11 日和 6 月 25 日陆续刊出两期相关文章。本期D1D2 版是该系列的最后一部分，讨论如何权衡 PPI 的效益与风险以及对 PPI 治疗失
2、败的处理。希望通过我们的介绍，使广大读者能深入了解抑酸剂的方方面面。1988 年，全球首个 PPI 上市，至今应用 PPI 的历史已经超过 20 年，临床上积累了很多的经验，但仍存在很多未知，需要进行相关研究。PPI 过度应用的风险 PPI 是胃食管反流病（GERD）和糜烂性食管炎的主要用药，此外，还经常被用于预防应激性溃疡（SU）的发生，尽管鲜有证据支持这样做。很多学者表明了他们的忧虑，即抑酸治疗（AST） ，主要是 PPI，在 GERD 和 SU 的治疗和预防中被过度应用，从而导致了巨大的费用支出。长期不合理地应用 PPI 与众多风险相关。一些药物的吸收需要适宜的 pH 值，但服用PPI
3、可能对这些药物的吸收产生影响，导致吸收率升高。这些药物包括酮康唑、地高辛、硝苯地平、茚地那韦、咪达唑仑、去羟肌苷、美沙酮和阿司匹林。曾有学者报告了数例与长期应用 PPI 相关的低镁性甲状旁腺功能减低症病例。还有研究发现，使用 PPI 超过 12 个月与维生素 B12 缺乏有关。此外，PPI 的长期应用还与艰难梭状芽孢杆菌相关性腹泻、社区获得性肺炎以及髋关节骨折相关。GERD 中 PPI 的过度应用“PPI 试验性治疗”确实有助于 GERD 的诊断。但是，很多临床医生经常会让患者之后继续接受 PPI 治疗，而没有告诉他们是否需要每日服药，也没有提醒他们关注晚期上消化道疾病的报警症状。一项前瞻性队
4、列研究共纳入 117 例服用多剂量 PPI 后无症状的 GERD 患者，研究者将其PPI 用药逐渐降低到单剂量。6 个月后随访发现，79.5%的患者依然没有出现 GERD 症状。研究者认为，对于大多数患者，都可以减小 PPI 的剂量，而不会对其生活质量造成影响，还可明显减低费用。另外一项研究证实，对于依靠 PPI 来缓解 GERD 症状的患者，可以逐步停用 PPI。研究纳入 71 例服用 PPI 后胃灼热和反酸症状已经得到缓解的患者，在停止治疗后 12 个月，有41 例（58%）仍然没有再接受 PPI 治疗，且 GERD 症状也没有复发。按需治疗，即在有症状时给予药物，在症状缓解后停止给药，这
5、样既能节约费用，又方便患者。若干项随机临床试验评价了 PPI 的按需使用。结果发现，患者更愿意接受这种治疗方式。还有经济学分析对已经公布的几项不同的 PPI 给药策略进行了比较，包括连续（每日）给药、按需给药以及间断给药。结果显示，虽然 PPI 的连续给药在预防 GERD 复发方面最有效，但按需治疗却是费用-效益比最佳的选择。SUP 中 PPI 的过度应用1999 年公布的美国卫生系统药师学会（ASHP）的应激性溃疡预防（SUP）指南是重症监护病房（ICU）患者预防性治疗最全面的循证指南。该指南不推荐在非 ICU 情况下，对临床上严重出血危险因素少于两个的普内科和普外科成年患者实施 SUP。临
6、床严重出血危险因素主要是指：菌血症、隐性或者明显出血6 天、入院前 1 年有胃溃疡或者出血病史、肝衰竭、脊髓损伤、部分肝切除术、超过体表面积 35%的热损伤或者格拉斯哥（Glasgow）昏迷指数10 分的头部损伤。对于临床上非严重出血风险较低的患者，不推荐给予应激性溃疡的预防性治疗。在ICU 条件下，预防一次临床严重胃肠道出血所需治疗的次数要超过 900 次，而在非 ICU 条件下，这一数字还不得而知，但预计会高得多。对于非 ICU 情况下应用 PPI 进行 SUP 的研究显示，超过半数的患者在出院后会继续接受住院期间给予的 PPI 治疗，而这种治疗是不必要的。美国学者在一家医学院附属医院实施
7、的回顾性队列研究发现，非 ICU 条件下住院患者用于 SUP 的费用为每年 44000 美元，出院后患者继续接受 PPI 治疗的费用为每年 68000 美元，加起来每年约需要 112000 美元。但如果严格遵照 SUP 指南的话，这些花费是很容易避免的。FDA 警告：长期使用质子泵抑制剂(PPI)可能导致严重的副作用 2011-05-01 波士顿环球报（4 月 4 日，Lazar）报道，美国食品和药品管理局的顾问表示，患者长时间服用质子泵抑制剂（大于 1 年）可能导致低镁血症，增加痉挛、心律不齐和肌痉挛的风险。这是一年内相关部门的第二次 PPI 药物警告。以色列贝斯医疗中心的主治医生雅克卡特博
8、士建议药店将 PPI 药物列为处方药物出售，这样消费者必须通过专业的药剂师来购买 PPI药物，有助于合理使用该类药物。华西医学 2010 年 10 期 质子泵抑制剂和重症患者的医院获得性肺炎之间的关系王晓虹 王瑜 胡良安 【摘要】：目的研究质子泵抑制剂(PPI)是否为危重患者发生医院获得性肺炎的危险因素。方法收集 2002 年 6 月-2009 年 6 月收治的 198 例重症患者资料,分为使用 PPI 组(96 例)和未使用 PPI 组(102 例)。采用 logistic 回归分析 PPI 使用情况和医院获得性肺炎的关系。结果使用 PPI 组肺炎的发生率较高(26.9%),尤其是 PPI
9、使用时间超过 7d 者(37.5%)。在不同的多变量 logistic 回归模型中,分别用 APACHE评分和入住重症监护室原因校正后,使用 PPI 以及使用天数均是医院获得性肺炎发生的危险因素(P=0.031,OR=2.230,95%CI:1.9572.947;P=0.002,OR=1.824,95%CI:1.4572.242)。结论长时间应用 PPI 可能是增加 ICU 患者发生医院获得性肺炎的一种风险因素。质子泵抑制剂（PPI）与肠道细菌感染抑酸治疗：不良反应知多少质子泵抑制剂（PPI）和组胺 2 受体拮抗剂（H2RA）是临床常用药，常规用于胃食管反流病等酸相关疾病的长期治疗。应用 PP
10、I 是否与肠道感染有关一直为人们所关注。在今年3 月出版的美国胃肠病学杂志（Am J Gastroenterol 2009 104：S10）增刊上，加拿大学者桑德拉戴尔（M Sandra Dial）博士等对相关文献进行了总结。胃内低 pH 环境一直被认为是机体重要的非特异性防御机制之一。近年来较多的研究提示，获得性或医源性低胃酸症与感染易感性增加有关。最近一篇关于胃酸抑制剂的系统综述指出，胃酸抑制剂确实可增加患者对感染的易感性。抑酸与艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）是否有关的争议最大，与针对其他病原体的研究（均是在社区进行的研究）相比，大多数 CDAD 研究是在医院内进行的，对照组选择不当可能是
11、导致研究结果不一致的重要原因。随着胃酸抑制剂使用的增加，人口老龄化及多药耐药病原体的增多，继续进行抑酸治疗与感染关系的研究至关重要。药物安全监督资料腹泻一直被认为是 PPI 的最常见副作用之一。荷兰两项有关兰索拉唑药物安全监督大样本研究报告中的腹泻发生率分别为 3.7%和 4.1%。英国两项药物安全监督研究也将腹泻列为最常报告的 PPI 治疗相关不良事件，其中一项研究显示腹泻是停用 PPI 的最常见原因。在一项纳入 807 例长期（12 个月）服用奥美拉唑患者的较小样本前瞻性研究中，腹泻发生率为 9.3%。在一项纳入长期服用泮托拉唑患者的前瞻性研究中，腹泻发生率为14%（21/150 例），虽
12、然研究者考虑只有 2 例患者的腹泻直接由泮托拉唑引起，但该研究未说明这样推断的依据。在上述 6 项研究中，仅 1 项明确报告腹泻原因是否由感染所致。在该项研究中，有 33例感染性腹泻患者，其中弯曲杆菌感染 7 例，胃肠炎 24 例，沙门菌感染 1 例，贾第虫感染1 例。另外，这些研究均是在 CDAD 与 PPI 相关报告发表前进行的，均未考查或报告 CDAD。最近意大利学者报告了老年门诊患者的腹泻发生率和相关药物的应用情况。结果显示，腹泻总患病率为 9.1%，PPI 使用者的腹泻发生率为 12.3%。多变量分析显示，腹泻与 PPI的使用显著相关，比值比（OR）为 2.97，相关性大小仅次于抗生
13、素与腹泻的相关性。虽然这些研究多数未确定腹泻的病因，但感染是急性腹泻的最常见原因，因此在这些患者中，有些腹泻可能与感染有关。此外，PPI 与感染性腹泻相关的观点相对较新，并存在争议，有些相关性可能尚未被探讨。艰难梭菌相关性腹泻动物研究结果艰难梭菌是厌氧菌，可形成孢子，耐酸的孢子一向被认为是艰难梭菌传播的主要载体。孢子在增殖期对酸非常敏感，但增殖期的孢子一直被认为对疾病的传播并不重要。仓鼠模型资料显示，将艰难梭菌孢子注入仓鼠胃内后，孢子在小肠转化进入增殖期，小肠 pH 为碱性可促进其生存。基于此，人们一直认为胃液的酸度对 CDAD 并不重要。目前尚无 CDAD 的人类模型，也不知道艰难梭菌孢子在
14、人体内进入增殖期的时间、部位及其影响因素。在仓鼠模型中，75%的孢子在 1 小时内转变进入增殖期，人的胃排空时间可能较 1 小时长很多，而且 PPI 还可延长胃排空时间。有人推测在刺激艰难梭菌孢子转变进入增殖期过程中胆汁酸盐起一定作用，而细菌过度生长可显著增加肠腔内未结合胆汁酸盐的浓度。已有研究显示，接受 PPI 治疗者的上段小肠存在细菌过度生长。最近一项研究也提示艰难梭菌在潮湿的表面最长可存活 6 小时，在服用 PPI 患者的酸性胃内容物中也可存活。近期完成的 2 项艰难梭菌感染研究似乎支持 PPI 在艰难梭菌感染中起作用。在第 1 项研究中，在接种艰难梭菌前，1 组小鼠模型应用 PPI，另
15、 1 组小鼠模型应用氨苄青霉素。结果显示，2 组小鼠的感染率、毒素生成和结肠损伤情况相似。第 2 项研究显示，pH 升高（pH6 最佳）、存在氯化钾和无机磷酸盐有利于孢子的发芽。由于胃内质子泵用钾离子交换氢离子，所以阻断质子泵除可能导致胃 pH 水平升高外，还可能增加肠腔内的钾离子浓度。流行病学及临床研究证据虽然人们一直认为胃屏障功能在 CDAD 发病机制中并不重要，但是探讨胃酸抑制与CDAD 的流行病学研究较多，共有 27 项研究，其中 23 项研究是针对 PPI 的。在 27 项研究中，5 项研究在社区进行，其余 22 项在医院进行。大多数非艰难梭菌感染研究是在社区完成的，而多数 CDAD
16、 研究是在医院内进行的。在社区研究中，3 项研究证实 CDAD 与 PPI 有关，2 项研究证实 CDAD 与 PPI 无关。其中证实与 PPI 无关的 1 项研究纳入的是接受抗生素治疗的老年患者，因此 PPI 对大量未接受抗生素治疗的非老年患者的作用有可能被忽略。最近一项医院内研究显示，以前未接受抗生素治疗的 CDAD 患者暴露于酸抑制剂的 OR显著高于接受抗生素治疗者（6.7 对 1.6）。在对住院患者的研究中，17 项研究观察到 CDAD 患者暴露于升高胃液 pH 药物的 OR 较高。在所有研究中，19 项研究观察了 PPI 的情况，其中 12 项研究显示 CDAD 与应用 PPI 有关
17、。在分别对 PPI 和 H2RA 进行观察的 12 项研究中，10 项研究证实应用 PPI 增加 CDAD 危险的作用较应用 H2RA 大。在显示 H2RA 的作用似乎较大的研究中，1 项研究的强度可能不够，未能发现 PPI 与 CDAD 的关系，该研究仅纳入 27 例患者，应用 PPI 者很少。另一项研究表明，医院内 CDAD 压力较大的科室是重症监护病房（ICU），因为很多ICU 患者常规使用胃预防措施，特别是使用 H2RA， H2RA 所致的危险升高可能是危重病的代名词。有 4 项研究针对联合应用抗酸分泌药和（或）抗酸药，在全部 4 项研究中，接受升高胃液 pH 药物治疗患者的 CDAD
18、 危险似乎都升高。其他肠道细菌感染沙门菌感染沙门菌对酸敏感，在 pH3 的环境中不能存活，感染量大才能引起感染。研究显示，沙门菌感染与获得性低胃酸症（胃次全切除术后患者）有关。5 项病例对照研究报告了沙门菌感染与抑酸治疗的关系，其中 4 项研究报告沙门菌感染与抑酸治疗显著相关（OR 范围为 2.611.2）。在这 4 项研究中，3 项研究分别分析了PPI 和 H2RA 各自的作用，这 3 项研究均显示采用 PPI 治疗者的沙门菌感染危险升高。在未发现抑酸治疗增加沙门菌感染危险的一项研究中，奥美拉唑有增加沙门菌感染危险的趋势（OR 为 1.6）。一项研究报告了 1 例复发性沙门菌感染患者，该患者
19、在用 PPI 后患沙门菌感染，再次用 PPI 后又发生沙门菌感染。弯曲杆菌感染弯曲杆菌对酸敏感。5 项病例对照研究显示，抑酸治疗增加弯曲杆菌感染危险（OR 为1.711.7），3 项研究中抑酸治疗与弯曲杆菌感染危险的 OR 为 35。在对 PPI 和 H2RA 引起弯曲杆菌感染危险增加程度进行比较的研究中，除 1 项研究外，其他研究均显示 PPI 有增加弯曲杆菌感染危险的趋势，支持酸抑制程度与弯曲杆菌感染发病危险升高程度相关的假设。但是，结果有矛盾的两项研究是由同一组研究者用同一个数据库资料完成的。较早的一项研究提示胃酸抑制不增加细菌性胃肠炎危险，但该项研究中胃肠炎事件较少，PPI 使用较不频
20、繁，H2RA 与 PPI 都与其他药合用。在该项研究中，服用奥美拉唑患者胃肠炎危险增加接近有统计学意义（OR 为 1.7）。较晚发表的一项研究病例较多，总的 PPI 使用也较多。在该项研究中，应用 PPI 可增加弯曲杆菌感染危险，而且随着 PPI 剂量的增加和疗程的延长，感染危险也随之增加。细菌性胃肠炎最近一项纳入 220 例患儿的前瞻性研究显示，在 4 个月的随访期内，接受抑酸治疗患儿的胃肠炎发病危险升高（OR 为 3.6）。未观察到 H2RA 与 PPI 使用者的发病危险存在差异，但因为每组分别只有 47 例和 44 例患儿，研究的强度可能较弱，未能从中发现显著性差异。一项研究纳入 76 例长期住在福利院患不同程度脑病的患者，其中 17 例服用 H2RA，18例服用 PPI。服用抑酸剂患者的胃肠道感染发病危险升高，但未达到显著性（OR 为 3.5）。（蒋鸿鑫摘译）
