1、张恒春药业有限公司 第 1 页 共 32 页药品生产质量管理文件六 味 地 黄 丸 （ 浓 缩 丸 ） 工 艺 规 程文件编码 ZHC110700001-03 Copy 起草： 日期： 审核： 日期：批准： 日期： 执行批准： 日期：变更内容修订号 修订原因与内容 执行日期00 新制订01 更改标准依据和生产批量02 工艺变更03 组织机构变更分发单位质 量 技 术 部 生 产 供 应 部 行 政 部 财 务 审 计 部 销 售 部 市 场 部 招 商 部 QA 室 QC 室 前处理提取车间 固体制剂一车间 固体制剂二车间 设备动力车间 液体制剂车间 ZHC110700001-03 六味地黄丸
2、（浓缩丸）工艺规程 第 2 页 共 32 页药品生产质量管理文件目 录1. 主题内容 32. 适用范围 33. 引用标准 34. 职责 35. 产品概述 36. 处方和依据 47. 工艺流程图 58. 原药材的整理炮制 69. 操作过程及工艺条件 710. 质量监控 1111. 原辅料、中间体、成品、包装材料的质量标准 1212. 原料、辅料、包装材料消耗定额及技术经济指标的计算 1913. 技术安全及劳动保护 2014. 工艺卫生 2115. 工序收率计算、物料平衡及生产周期的批量规定 2316. 劳动组织与岗位定员 2517. 动力消耗定额 2718. 设备 2719. 综合利用和环境保护
3、 30附录A 常用理化常数、换算表 32ZHC110700001-03 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 3 页 共 32 页药品生产质量管理文件1 主题内容本工艺规程规定了六味地黄丸生产全过程的工艺技术、质量、物耗、安全、工艺卫生、环境保护等内容。本工艺规程具有技术法规作用。2 适用范围本工艺规程适用于六味地黄丸生产全过程。3 引用标准中华人民共和国药典2005 年版卫生部药品标准WS 3-B-2102-96药品生产质量管理规范1998 年(修订)4 职责编写：工艺员审核：生产供应部部长、质量技术部副部长、质量技术部部长批准：质量技术副总执行批准：质量技术部部长执行：各级生产质量管理人员及操
4、作人员监督管理：QA 监控员、生产质量管理人员 5 产品概述5.1 产品名称六味地黄丸（浓缩丸） Liuwei Dihuang Wan（Nongsuowan）5.2 产品特点5.2.1 性状本品为棕褐色的浓缩丸，味微甜、酸、略苦。5.2.2 规格每 8 丸相当于原药材 3g。5.2.3 功能与主治滋阴补肾。用于肾阴亏损，头晕耳鸣，腰膝酸软，骨蒸潮热，盗汗遗精，消渴。5.2.4 用法与用量口服,一次 8 丸，一日 3 次。5.2.5 贮藏ZHC110700001-03 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 4 页 共 32 页药品生产质量管理文件密封。5.2.6 有效期三年。 5.2.7 新药类别本
5、品为国家中药仿制品种。5.3 处方来源本处方出自卫生部药品标准WS 3-B-2102-965.4 历史沿革本品于 1982 年由安徽省卫生厅批准生产，批准文号为皖卫药准字（82）第 216 号；1996年 7 月安徽省统一换发批准文号，批准文号为皖卫药准字（1996）第 201039 号；2001 年 8月由安徽省药品监督管理局换发批准文号为 ZZ4085皖药准字（2001）第 Z003802 号；2002 年 7 月为国药准字，批准文号为：国药准字 Z34020130。6 处方和依据6.1 处方原料名称 处方量熟地黄 160g山茱萸（制） 80g牡丹皮 60g山药 80g茯苓 60g 泽泻
6、60g62 依据本处方出自卫生部药品标准WS 3-B-2102-96批准文号：国药准字 Z34020130 ZHC110700001-00 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 5 页 共 32 页药品生产质量管理文件7.工艺流程图物料 工序 检验 30 万级洁净区 中转站 相对密度为 1.35-1.40（20）丹皮酚 稠膏混合粉（搅拌 10 分钟）（进风温度 110135）拣选相对密度 1.181.20（65-80 ）选、洗切、蒸干燥选、洗润、切干燥选、制蒸、干燥灭菌时间 45 min灭菌温度 1152干燥时间 120min拣选拣选煎煮二次，煎煮时间为，2h、2h混合 40min药渣加 6 倍量
7、水蒸馏 4 小时牡丹皮馏液静置 24h、滤过泽泻提取三效浓缩球形浓缩灭菌干燥粉碎过 100 目筛生药粉混合 搅拌制软材制丸拉光干燥选丸打光滑石粉混合粉晾丸内包装外包装内包材外包材入库配料稀浸膏浸 膏纯化水稀浸膏浸膏纯化水收膏配料配料洗、切洗、切配料混合、配料淀粉、糊精蒸馏地黄 山茱萸 茯苓 山药 山茱萸选、制蒸、干燥ZHC110700001-03 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 6 页 共 32 页药品生产质量管理文件8 原药材的整理炮制整理炮制依据中华人民共和国药典2005 年版各药材炮制项下的规定。8.2 整理炮制方法和操作过程8.2.1 生地黄8.2.1.1 拣选 挑出非药用部分，异物
8、，霉变和虫蛀部分。8.2.1.2 漂洗 将药材用流动的饮用水冲洗干净，闷润。8.2.1.3 切制 将漂洗好的药材用切药机切成20m m 的厚片。8.2.1.4 蒸制 将切好的药材用蒸煮锅开蒸汽蒸 16 小时，蒸至黑润，取出。8.2.1.5 干燥 将蒸好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为80，干燥后水份7.5%取出，放凉。8.2.1.6 定额包装 每件 70kg 定额包装，入净料库备用。8.2.2 山茱萸8.2.2.1 拣选 挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。8.2.2.2 酒制 取净药材加黄酒拌匀（100KG 净药材加 20KG 黄酒） 。8.2.2.3 蒸制 将酒制好的药
9、材用蒸煮锅开蒸汽蒸 1020 分钟，蒸透，取出。8.2.2.4 干燥 将蒸好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为80，干燥后水份7.5%取出，放凉。8.2.2.5 定额包装 每件 50kg 定额包装，入净料库备用。8.2.3 牡丹皮8.2.3.1 拣选 挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。8.2.3.2 漂洗 将药材用流动的饮用水迅速冲洗干净，润。8.2.3.3 切制 将漂洗好的药材用切药机切成20mm 的片，然后入备料间备用。8.2.3.4 干燥 将切好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为80，干燥后水份7.5%取出，放凉。8.2.3.5 定额包装 每件 60k
10、g 定额包装，入净料库备用。8.2.4 山药8.2.4.1 拣选 挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。8.2.4.2 漂洗 将药材用饮用水泡润至透。ZHC110700001-03 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 7 页 共 32 页药品生产质量管理文件8.2.6.3 切制 将润好的药材用切药机切成30m m 的厚片。8.2.4.4 干燥 将切好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为80，干燥后水份7.5%取出，放凉。8.2.4.5 定额包装 每件 70kg 定额包装，入净料库备用。8.2.5 茯苓（饮片）8.2.5.1 拣选 挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。8.2.5.2
11、 定额包装 每件 50kg 定额包装，入净料库备用。8.2.6 泽泻8.2.6.1 拣选 挑出非药用部分，异物，霉变和虫蛀部分。8.2.6.2 漂洗 将配料后的药材用饮用水稍浸，润透。8.2.6.3 切制 将润透的药材用切药机切成10m m 的厚片，然后入备料间备用。8.2.6.4 干燥 将切好的药材上入不锈钢盘放入热循环烘箱内干燥，干燥温度为80，干燥后水份7.5%取出，放凉。8.2.6.5 定额包装 每件 70kg 定额包装，入净料库备用。9 操作过程及工艺条件9.1 配料9.1.1 按以下规定批投料量领取定额包装的药材，配齐提取、粉碎原料。复核后，在 QA 监控下投料。提取净药材 批投料
12、量 罐投料量 提取设备 罐数牡丹皮 198.00kg 99.00kg熟地黄 528.00kg 264.00kg茯苓 198.00kg 99.00kg泽泻 198.00kg 99.00kg山茱萸（制） 89.10kg 44.55kg热回流抽提浓缩器2 罐牡丹皮提丹皮酚；熟地黄、茯苓、泽泻、山茱萸、牡丹皮蒸溜提取后的药渣混合提取。粉碎配料：山药：山茱萸按 174.90：264.00 投料，混合粉碎。9.2 提取9.2.1 将牡丹皮投入 HDWN1000/3500 型热回流抽提浓缩器内，加饮用水 0.60m3，按热回流抽提浓缩器使用 SOP进行操作，蒸汽压力在 0.15Mpa 以下，馏液温度在 60
13、以下，ZHC110700001-03 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 8 页 共 32 页药品生产质量管理文件蒸馏 4 小时，馏液静置 24 小时，滤过，收集丹皮酚装入洁净不锈钢桶内(丹皮酚的重量以 W1 表示)，入中间体库。蒸馏结束后在 QA 监控下将山茱萸、熟地黄、茯苓、泽泻投入 HDWN1000/3500 型热回流抽提浓缩器内，加饮用水煎煮二次，第一次加饮用水 2.4 m3 煎煮 2 小时，第二次加饮用水 2.2m3 煎煮 2 小时，保持蒸汽压力在 0.15Mpa 以下，将提取液经过滤泵入药液贮罐。药渣运至规定处。9.3 浓缩收膏9.3.1 将药液泵入三效浓缩器，真空减压浓缩，按SJN
14、-2000B 三效蒸发浓缩器使用 SOP操作，控制工艺条件如下：名称 一效 二效 三效真空度(MPa) 0.020-0.040 0.040-0.060 0.060-0.080温度() 70-80 60-70 50-60蒸汽压力保持在 0.09MPa 以下，当浓缩至相对密度为 1.18-1.20 (65-80)的浓缩液时，由QA 检验后再将其泵入球形浓缩器内。9.3.2 球型浓缩器真空减压浓缩，按JN-1000 球形浓缩器使用 SOP操作，控制工艺条件如下：蒸汽压力小于 0.15 Mpa，真空度在 0.08 Mpa 以下。减压浓缩至相对密度1.351.40（20 ） ，放入洁净不锈钢桶内，称重(
15、浸膏的重量以 W2 表示)计算浸膏收率，并有 QA 监控，贴好标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，入中间体库，并记录。9.4 粉碎9.4.1 灭菌：将山药、山茱萸药材平铺于不锈钢盘内，厚度为4cm，放入灭菌柜，按多功能中成药灭菌柜使用 SOP进行灭菌干燥，灭菌室控制压力 0.060.08MPa，湿热灭菌温度 1152，湿热灭菌时间 45 分钟，然后真空干燥，温度达到 115时开始计时，干燥时间 120 分钟，置于不锈钢桶，称重，贴好标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，转入下道工序。9.4.2 将山药、山茱萸药材混合用 ZKF-3 型自动控制粉碎机组，按ZKF
16、-3 自动控制粉碎机组使用 SOP进行操作，粉碎过 100 目筛，在粉碎机中混合 40 分钟后放出，生药粉称重(生药粉的重量以 W 表示 )，在 QA 监控下，由 QC 取样做微生物限度检查后，包装于无毒塑料袋中，置于塑料桶内。计算收率、物料平衡，贴好标签，注明品名、批号、数量、ZHC110700001-03 六味地黄丸（浓缩丸）工艺规程 第 9 页 共 32 页药品生产质量管理文件操作人、复核人和生产日期，转入下道工序。9.5 制剂配料9.5.1 领料：根据批生产指令从库房领取各原辅料。9.5.2 混合、配料：将生药粉、糊精、淀粉和零头物料放入三维混合机中，混合 40 分钟后下料。按以下工艺
17、处方表中批标准投料量准确称取配料量，先称取混合药粉 45kg 用于拉光，称取浸膏 15kg 用于拉光，称取浸膏 48kg 用于打光；剩下的原辅料除滑石粉外均分成十一份（滑石粉分八等份） ，依次称取，每一原辅料单独称配结束后方可进行下一原辅料的称量。称量时有一人称量，有一人复核， 称量后，放入原辅料暂存间分别摆放，并做好标记，标明品名、批号、数量。由 QA 全程监控。原辅料名称 批投料量（）每机投料量（）备注混合药粉 W （W45）/11 45kg 用于拉光丹皮酚 W1 W1/11 浸膏 W2 （W263）/11 15kg 用于拉光，48kg 用于打光滑石粉 64.0075.00kg 8.109
18、.40kg 9.6 制丸9.6.1 领料：从原辅料暂存间领取本批生产所需的混合药粉、浸膏、丹皮酚，领料时核对名称、批号、重量，并重新称量，核对无误后，由交接双方在记录上签字。9.6.2 制软材：将预先配好的混合药粉（W45）/11kg 加入浸膏（W263）/11kg、丹皮酚W1/11kg 各一份投入湿法混合机中再加适量纯化水，搅拌 10 分钟即可。用不锈钢盆收集，投入炼药机中炼制。每机依次操作，共十一次。9.6.3 制湿丸：将炼制好的软材置智能高效全自动制丸机料仓中，选择直径为 6.2mm 的孔板和直径为 6.5mm 的刀具，搓丸频率控制在 25Hz 之内，开启 95%乙醇阀门,防止粘刀，保证
19、湿丸粒成型良好，用已清洁的不锈钢盘收集湿丸粒。在制丸过程中，每隔 30 分钟抽取 8 丸为一组，共 10 组，用室内天平测一次平均丸重，要求湿 药 丸 每 8 丸 重 ： 1.48g， 每份重量与1.48g 相比较，应在重量差异限度 5%内 。 上 限 为 1.55g， 下 限 为 1.41g。 调试正常后，每隔30 分钟检查记录一次。 并由 QA 抽检监控。9.6.4 拉光9.6.4.1 配稀浸膏：将 15kg 浸膏加入 30kg 的纯化水中，搅拌均匀。9.6.4.2 拉光：将湿丸粒倒入糖衣锅中，启动机器，每锅分次加入 3kg 稀浸膏，使丸粒润湿，分ZHC110700001-03 六味地黄丸
20、（浓缩丸）工艺规程 第 10 页 共 32 页药品生产质量管理文件次加入 3kg 混合药粉，搅拌均匀，使药粉粘附在丸粒上，糖衣机转动 15 分钟，直至丸粒表面光滑平整，色泽一致。每锅依次反复操作。9.6.5 干燥：将拉光后的丸药转入干燥室，设定蒸汽压力为 0.50.6Mpa，进风温度为 110-135，1 床温度为 100-120，2 床温度为 90115。先预热 30 分钟，直到进风温度达到设定温度，开始将丸药吸入螺旋振动干燥机内，吸料速度为停 50 秒吸 15 秒，每隔 3 小时或温度有变化的记录温度一次，下料完毕后关闭蒸汽，等温度降低进行清料，操作完毕，等丸药冷透，用无毒塑料袋包装，盛装
21、在塑料桶中，附上桶签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，送入车间中间站待验。9.7 选丸9.7.1 领料：从中间站领取干燥后的素丸，领料时按标记核对名称、批号、重量，并重新称量。9.7.2 选丸：将干燥后的素丸投入滚筒式自动筛丸机中，按滚筒式自动筛丸机使用 SOP进行操作。选出外观合格的丸粒均分为八份，用无毒塑料袋包装，盛装在塑料桶中。附上标签，注明品名、批号、数量、操作人、复核人和生产日期，转入中间站摆放。9.8 打光9.8.1 领料：从中间站领取待打光的丸药，到原辅料暂存间领取打光用浸膏、滑石粉，领料时按标记核对名称、批号、重量，并重新称量。9.8.2 配浆：将 48kg 浸
22、膏加入 4.8kg 的纯化水，搅拌均匀。 9.8.3 打光：将 1/8 素丸倒入糖衣锅内，启动糖衣锅，每锅分次加入 6.6kg 稀浸膏，搅拌均匀，再分次加入 8.109.40kg 滑石粉，稀浸膏和滑石粉的加入交替进行，依次反复操作四次，每加一次都要干燥后，再加下一次，最后让丸粒在锅中滚动磨擦，直至表面光亮。并有 QA 对此过程进行全程监控。9.8.4 晾丸：打光后的丸药转入晾丸间，晾丸 4 小时，要求温度为 1835，相对湿度为 3065% ，晾丸结束，用无毒塑料袋包装，盛装在塑料桶中，附上标笺，转入中间站待验。由 QA 监控，车间化验室做水分测定。9.9 内包装9.9.1 领料：领料人在中间站领取待包装的合格丸药，领取时核对物料名称、规格、批号、重量，并重新称量。按批包装指令领取本批生产量所需内包装材料。所用内包装材料必须有检验报告书，检验合格后方可使用，并由专人领取，专人计数发放。9.9.2 内包装规格及方法包装规格 包装材料 规格 操作方法 质量标准
