边缘免疫学.doc

1、生殖免疫学现 代 生 殖 免 疫 学 认 为 ，妊 娠 是 成 功 的 半 同 种 移 植 过 程 ，在 母 体 免 疫 功 能 正 常 时 ，既 保 护 母 体 不 受 外 来 微 生 物 的 侵 犯 ，又 对 宫 内 胚 胎 移 植 物 不 发 生 免 疫 排 斥 反 应 ，并维 持 妊 娠 的 继 续 。自 然 流 产 连 续 发 生 二 次 或 二 次 以 上 者 为 反 复 性 自 然 流 产 (RSA)，约占 总 妊 娠 数 的 0.5% 3%，其 发 病 机 制 复 杂 ，涉 及 遗 传 学 、生 殖 内 分 泌 学 等 多 种 病 因 ，原 因 不 明 者 约 占 41.18%

2、 60.00%，其 中 80%与 免 疫 因 素 有 关 。 封 闭 抗 体 (antiphospholipid antibody, APLA)是 人 类 白 细 胞 抗 原 (Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋 养 层 及 淋 巴 细 胞 交 叉 反 应 抗 原 (TLX)等 刺 激 母 体 免 疫 系 统 ，所 产 生的 一 类 IgG 型 抗 体 。在 正 常 孕 妇 的 血 清 中 ，存 在 一 种 抗 配 偶 淋 巴 细 胞 的 特 异 性 IgG抗 体 ，它 可 抑 制 淋 巴 细 胞 反 应 （MLR），封 闭 母 体 淋 巴 细 胞 对 培 养 的 滋

3、 养 层 的 细 胞 毒作 用 ，防 止 辅 助 T 细 胞 识 别 胎 儿 抗 原 的 抑 制 物 ，并 可 阻 止 母 亲 免 疫 系 统 对 胚 胎 的 攻击 。封 闭 同 种 抗 原 刺 激 的 淋 巴 细 胞 产 生 巨 噬 细 胞 移 动 抑 制 因 子 （MIF），故 称 其 为 封 闭抗 体 （blocking antibodies,BA）。研 究 认 为 ，孕 妇 血 中 的 APLA 可 以 表 现 以 下 作 用 ： (1)APLA 中 和 同 种 异 体 抗 原 ，而 不 使 胎 儿 受 到 排 斥 ； (2)抗 体 直 接 作 用 于 具 有 免 疫 能 力的 细 胞

4、 如 :CTL 细 胞 、NK 细 胞 等 ； (3)直 接 结 合 到 靶 细 胞 的 抗 原 上 ，从 而 降 低 它 们 对受 体 细 胞 参 与 的 免 疫 反 应 的 敏 感 性 。以 往 研 究 认 为 ，反 复 自 然 流 产 的 发 生 与 母 体 缺乏 APLA 有 关 ，流 产 次 数 越 多 的 患 者 ，其 体 内 APLA 缺 乏 的 可 能 性 越 大 。APLA 的 产生 不 足 ，母 体 对 胎 儿 产 生 强 烈 的 排 斥 现 象 ，发 生 于 孕 早 期 可 出 现 反 复 自 然 流 产 ，孕 晚期 则 可 出 现 妊 娠 高 血 压 疾 病 、胎 儿

5、宫 内 生 长 受 限 、甚 至 出 现 胎 死 宫 内 。因 此 对 反 复 自然 流 产 患 者 进 行 APLA 检 测 是 非 常 有 必 要 的 。 HLA 是 位 于 人 6 号 染 色 体 短 臂 的 一 种 高 度 变 态 性 的 紧 密 连 锁 基 因 群 ，是 一 类 存在 于 各 种 组 织 及 有 核 细 胞 表 面 并 可 引 起 强 烈 排 斥 反 应 的 抗 原 ，它 所 编 码 的 主 要 组 织相 容 性 复 合 物 （Major Histocompatibility Complex, MHC）在 特 异 性 免 疫 中 处 于 中 心 地位 ，经 典 的 H

6、LA 抗 原 在 胎 盘 无 表 达 ，而 HLAG 在 胎 盘 绒 毛 外 细 胞 滋 养 层 特 异 表 达 。反 复 自 然 流 产 的 夫 妇 含 有 相 同 的 HLA 抗 原 的 频 率 高 于 正 常 夫 妇 ，过 多 的 共 有 抗 原 阻止 母 体 对 妊 娠 胚 胎 作 为 异 体 抗 原 的 辨 识 ，不 能 刺 激 母 体 产 生 足 够 以 维 持 妊 娠 所 需 的APLA，由 于 缺 乏 抗 体 的 调 节 作 用 ，母 体 免 疫 系 统 面 对 胚 胎 产 生 免 疫 攻 击 而 导 致 流 产 。由 于 HLA 基 因 的 遗 传 多 态 性 ，个 体 之

7、间 细 胞 膜 表 面 的 HLA 抗 原 分 子 相 容 性 概 率 很低 ，构 成 了 同 种 免 疫 。正 常 妊 娠 中 ，夫 妇 HLA 抗 原 不 相 容 ，胚 胎 所 带 的 父 源 性 HLA抗 原 (滋 养 细 胞 表 面 )能 刺 激 母 体 免 疫 系 统 并 产 生 APLA，即 抗 配 偶 淋 巴 细 胞 的 特 异性 IgG 抗 体 (APLA)，它 能 抑 制 混 合 淋 巴 细 胞 反 应 ，并 与 滋 养 细 胞 表 面 的 HLA 抗 原 结合 ，覆 盖 来 自 父 方 的 HLA 抗 原 ，从 而 封 闭 母 体 淋 巴 细 胞 对 滋 养 层 细 胞 的

8、 细 胞 毒 作 用 ，保 护 胚 胎 或 胎 儿 免 受 排 斥 。 国 内 外 学 者 一 致 认 为 RSA 是 由 于 母 体 不 能 识 别 父 方 抗 原 而 产 生 保 护 性 反 应 所 致 ，临 床 采 用 配 偶 淋 巴 细 胞 免 疫 治 疗 诱 导 母 体 产 生 同 种 免 疫 反 应 ，从 而 出 现 APLA 及 微淋 巴 细 胞 毒 抗 体 ，使 母 体 免 疫 系 统 不 易 对 胎 儿 产 生 免 疫 攻 击 ，使 妊 娠 继 续 。部 分 学 者认 为 ，RSA 与 母 体 存 在 特 异 性 的 流 产 易 感 基 因 或 单 体 有 关 ，这 种 易

9、感 基 因 或 单 体 可能 存 在 于 HLA 复 合 体 内 或 与 其 紧 密 连 锁 。含 有 易 感 基 因 或 单 体 的 母 体 对 胚 胎 抗 原 呈低 反 应 状 态 ，同 样 不 能 产 生 APLA，使 胚 胎 遭 受 母 体 免 疫 系 统 的 排 斥 而 发 生 流 产 。 临 床 上 对 于 反 复 性 自 然 流 产 的 患 者 ，进 行 APLA 的 检 测 是 非 常 必 要 的 。对 于APLA 阴 性 的 患 者 ，可 有 针 对 性 地 选 用 丈 夫 淋 巴 细 胞 主 动 免 疫 疗 法 ，因 为 这 些 患 者 的流 产 次 数 越 多 ，体 内

10、免 疫 系 统 紊 乱 越 严 重 ，若 没 有 针 对 性 有 效 的 免 疫 干 预 ，她 们 很 难有 机 会 成 为 母 亲 。自 1981 年 Taytor 和 Beer 等 创 立 了 RSA 淋 巴 细 胞 主 动 免 疫 疗 法 ，经 过 20 余 年 的 临 床 研 究 表 明 ，免 疫 治 疗 确 能 有 效 阻 止 APLA 缺 乏 性 RSA。国 内 外 不同 学 者 对 原 因 不 明 性 反 复 自 然 流 产 患 者 进 行 淋 巴 细 胞 免 疫 治 疗 后 ，妊 娠 成 功 率 达72.73%86.2%，且 未 发 现 对 母 、儿 的 副 反 应 ，APLA

11、 的 阳 性 率 明 显 高 于 治 疗 前 ，而APLA 阳 性 者 再 次 妊 娠 的 成 功 率 明 显 高 于 阴 性 者 。 根 据 国 内 外 经 验 ，对 于 反 复 性 自 然 流 产 的 患 者 先 进 行 APLA 检 查 ，如 果 APLA 阴性 ，则 采 用 丈 夫 淋 巴 细 胞 主 动 免 疫 疗 法 。具 体 疗 程 为 妊 娠 前 注 射 治 疗 3-4 次 ，复 查APLA，如 APLA 转 为 阳 性 ，则 可 计 划 受 孕 （包 括 监 测 排 卵 、促 排 卵 、人 工 授 精 、试 管婴 儿 等 ），如 APLA 仍 为 阴 性 ，则 需 继 续 注

12、 射 治 疗 ，直 至 APLA 转 为 阳 性 后 再 考 虑 受孕 ，妊 娠 后 加 强 注 射 治 疗 3 次 。大 量 研 究 证 实 淋 巴 细 胞 免 疫 治 疗 RSA 有 效 安 全 ，并且 APLA 对 再 次 妊 娠 结 局 有 良 好 的 预 示 价 值 。七 、免 疫 性 流 产 与 不 孕从 免 疫 学 的 角 度 来 看 ，胎 儿 是 一 个 半 非 己 同 种 移 植 物 ，由 于 母 胎 双 方 免 疫 不 适应 引 起 母 体 对 胎 儿 的 排 斥 而 致 流 产 是 可 能 的 。正 如 上 面 提 到 的 滋 养 细 胞 特 异 性 抗 原 、血 型 抗

13、 原 以 及 母 体 自身 的 免 疫 系 统 状 况 等 都 可 能 与 流 产 有 关 。若 母 胎 间 Rh 血 型 不 合 ，胎 儿 Rh 阳 性 红 细胞 进 人 Rh 阴 性 母 体 内 ，引 起 母 体 产 生 抗 胎 儿 Rh 阳 性 红 细 胞 的 抗 体 ，此 抗 体 能 通 过胎 盘 进 入 胎 儿 体 内 ，与 胎 儿 Rh 阳 性 红 细 胞 结 合 ，激 活 补 体 ，吸 引 巨 噬 细 胞 及 NK 细胞 ，从 而 将 胎 儿 红 细 胞 裂 解 破 坏 ，可 引 起 流 产 等 免 疫 性 疾 病 。此 外 ，ABO 血 型 不 符 也可 使 母 体 产 生 针

14、 对 胎 儿 血 型 的 抗 体 ，部 分 抗 体 可 通 过 胎 盘 进 入 胎 儿 血 循 环 而 导 致 溶血 。妊 娠 期 母 体 T 淋 巴 细 胞 亚 群 的 变 化 ，可 使 孕 妇 对 胎 儿 免 疫 反 应 性 降 低 ，保 护 胎 儿免 受 母 体 的 排 斥 。若 这 种 平 衡 失 调 ，TH 上 升 ，也 能 引 起 母 体 对 胎 儿 的 排 斥 反 应 而 导致 流 产 。妊 娠 期 母 体 主 要 产 生 封 闭 性 抗 体 ，此 抗 体 使 胎 儿 免 受 母 体 致 敏 淋 巴 细 胞 的攻 击 ，封 闭 母 体 淋 巴 细 胞 针 对 父 方 抗 原 产

15、生 的 细 胞 毒 性 移 动 抑 制 因 子 。习 惯 性 流 产的 妇 女 血 清 中 常 测 不 到 抗 体 的 封 闭 活 性 ，但 能 产 生 针 对 父 方 同 种 抗 原 的 淋 巴 细 胞 移动 抑 制 因 子 。此 外 ，在 正 常 孕 妇 血 清 中 还 可 检 测 到 抗 父 方 淋 巴 细 胞 的 细 胞 毒 抗 体 ，在妊 娠 过 程 中 持 续 存 在 ，随 着 妊 娠 次 数 的 增 加 而 增 高 ，而 习 惯 性 流 产 患 者 血 清 中 多 测不 到 这 种 抗 体 ，若 给 患 者 注 射 其 丈 夫 的 淋 巴 细 胞 ，产 生 抗 丈 夫 淋 巴 细

16、 胞 的 细 胞 毒 抗体 ，可 提 高 受 孕 的 成 功 率 。因 此 ，母 体 细 胞 免 疫 调 节 的 失 衡 、封 闭 抗 体 以 及 抗 父 方 淋巴 细 胞 的 细 胞 毒 抗 体 的 缺 乏 ，均 可 导 致 母 体 对 胎 儿 的 免 疫 排 斥 ，引 起 流 产 。免 疫 性 不 孕 是 由 于 生 殖 系 统 抗 原 的 自 身 免 疫 或 同 种 免 疫 所 引 起 。如 精 子 、精 浆 、卵 透 明 带 均 有 特 异 性 抗 原 成 分 ，可 刺 激 机 体 产 生 相 应 的 抗 体 ，阻 碍 精 子 与 卵 细 胞 结合 及 受 精 ，导 致 不 孕 。在

17、正 常 情 况 下 ，精 子 被 血 生 精 小 管 屏 障 所 包 裹 ，能 够 有 效 地防 止 循 环 系 统 的 免 疫 细 胞 与 输 精 管 之 间 的 精 子 抗 原 接 触 ，所 以 不 会 产 生 精 子 或 精 浆的 自 身 免 疫 应 答 。若 这 一 天 然 屏 障 受 到 破 坏 ，机 体 免 疫 细 胞 即 可 识 别 精 子 抗 原 ，产 生抗 精 子 抗 体 。有 关 研 究 发 现 ，某 些 不 育 男 子 血 清 中 存 在 精 子 制 动 抗 体 和 精 子 凝 集 抗体 ，若 使 用 肾 上 腺 皮 质 激 素 治 疗 可 抑 制 精 子 抗 体 的 效

18、 价 ，使 1 3 的 患 者 恢 复 生 育 能力 。在 20 -30 原 因 不 明 的 不 孕 妇 女 血 清 中 常 可 检 测 到 精 子 制 动 抗 体 和 精 子 凝 集抗 体 ，精 子 抗 原 也 可 诱 导 女 性 产 生 同 种 免 疫 ，进 而 引 起 免 疫 性 不 孕 ，其 机 制 可 能 是 精子 抗 原 在 生 殖 道 局 部 发 生 免 疫 刺 激 ，机 体 产 生 的 精 子 抗 体 在 局 部 浓 度 升 高 ，与 进 人生 殖 道 的 精 子 结 合 而 使 精 子 失 去 活 力 ，导 致 不 孕 。精 子 抗 体 主 要 是 IgA 与 IgG 型 ，

19、偶尔 也 可 见 到 IgM 与 IgE 型 。在 兔 、猪 、人 等 卵 细 胞 的 卵 透 明 带 也 具 有 特 异 性 抗 原 成 分 ，研 究 证 实 这 种 抗 原 的 特 异 性 抗 体 有 阻 止 卵 细 胞 受 精 的 作 用 。在 原 因 不 明 性 不 孕 妇 女血 清 中 可 见 抗 卵 透 明 带 的 自 身 抗 体 ，这 种 抗 体 与 透 明 带 发 生 反 应 后 ，可 能 阻 止 精 子附 着 与 穿 透 卵 细 胞 膜 ，进 而 阻 断 卵 子 受 精 ，或 防 止 囊 胚 从 透 明 带 逸 出 ，而 起 到 干 扰 着床 的 作 用 。八 、免 疫 与

20、避 孕生 育 问 题 一 直 是 人 类 学 家 研 究 的 头 等 问 题 ，也 是 当 今 世 界 各 国 共 同 关 注 的 问 题 。一 方 面 ，在 发 达 国 家 ，包 括 俄 罗 斯 等 国 家 ，人 口 出 生 率 在 连 年 下 降 ，这 些 国 家 不 得 不面 临 人 口 老 龄 化 的 现 实 ；而 另 一 方 面 ，在 多 数 的 第 三 世 界 国 家 ，人 口 又 在 不 断 的 快 速增 长 中 ，预 计 到 2050 年 全 世 界 人 口 将 突 破 80 亿 。因 此 ，生 育 的 控 制 不 仅 仅 是 治 疗 不孕 或 防 止 妊 娠 的 简 单 问

21、题 ，它 涉 及 人 类 生 存 条 件 的 改 善 、人 口 素 质 的 提 高 等 方 方 面面 。早 在 20 世 纪 50 年 代 ，Wilson 等 人 就 发 现 针 对 精 子 的 抗 体 可 以 诱 发 不 育 ，随 后人 们 又 证 实 抗 卵 细 胞 透 明 带 抗 体 和 抗 hCG 抗 体 也 能 引 起 不 育 ，从 而 奠 定 了 免 疫 不 孕研 究 的 基 础 。虽 然 在 过 去 的 半 个 世 纪 里 ，人 们 投 入 了 大 量 的 研 究 经 费 ，也 取 得 了 可喜 的 研 究 进 展 ，但 在 避 孕 疫 苗 的 研 究 中 仍 然 没 有 实 质

22、 性 的 突 破 。这 其 中 的 原 因 主 要有 四 个 方 面 ：一 是 抗 原 的 选 择 ，一 个 好 的 疫 苗 ，其 抗 原 不 但 要 有 较 强 的 免 疫 原 性 、来源 充 足 ，诱 导 的 针 对 疫 苗 的 免 疫 应 答 效 应 可 靠 ，而 且 不 引 起 强 的 变 态 反 应 。纵 观 现 在使 用 的 抗 原 主 要 包 括 有 两 大 类 ，即 来 源 于 生 殖 细 胞 的 抗 原 和 生 殖 激 素 的 抗 原 。人 类精 子 抗 原 和 ZP 抗 原 不 但 纯 化 困 难 ，而 且 针 对 这 些 抗 原 的 免 疫 应 答 效 应 与 不 育 的

23、 关系 也 非 完 全 可 靠 。二 是 疫 苗 应 无 毒 副 作 用 ，来 源 于 生 殖 细 胞 的 抗 原 ，都 具 有 诱 发 生 殖腺 功 能 异 常 的 潜 在 危 险 ，如 抗 精 子 抗 体 可 以 诱 发 睾 丸 炎 ，抗 ZP 抗 体 诱 发 卵 巢 炎 、卵巢 功 能 减 退 ，甚 至 是 闭 经 。而 hCG 作 为 疫 苗 ，因 其 与 黄 体 激 素 (LH) 亚 基 具 有 高 度 同源 性 ，抗 hCG 抗 体 与 LH 可 发 生 交 叉 反 应 ，进 而 引 起 正 常 性 腺 轴 功 能 紊 乱 ，因 此 ，完整 的 hCG 也 不 能 用 作 疫 苗

24、。避 孕 疫 苗 的 长 期 毒 副 作 用 ，如 对 生 殖 细 胞 的 影 响 和 对 胎儿 发 育 、生 长 的 影 响 ，也 是 人 们 必 须 关 注 的 问 题 。三 是 可 逆 性 ，免 疫 避 孕 疫 苗 同 普 通的 生 物 疫 苗 不 同 ，应 用 者 可 能 因 为 种 种 原 因 而 要 求 生 育 时 ，不 仅 要 求 终 止 使 用 疫 苗 ，而 且 要 求 能 迅 速 恢 复 生 育 能 力 ，并 且 不 能 因 疫 苗 的 远 期 效 应 引 起 流 产 ，至 今 还 没 有一 种 抗 原 在 理 论 上 能 够 达 到 这 种 要 求 。四 是 要 长 效 和

25、 使 用 方 便 ，人 们 之 所 以 要 研 究疫 苗 ，主 要 是 因 为 疫 苗 具 有 使 用 方 便 、长 效 等 优 点 ，而 现 今 的 避 孕 疫 苗 几 乎 都 是 短 效的 ，因 此 ，其 有 效 时 间 的 监 控 就 是 一 个 值 得 注 意 的 问 题 。由 于 上 述 原 因 ，现 今 认 为 是最 有 前 途 的 hCG 型 避 孕 疫 苗 ，也 只 能 限 于 临 床 研 究 使 用 中 。免 疫 避 孕 最 主 要 的 问 题 还 是 抗 原 的 问 题 ，可 作 为 避 孕 疫 苗 的 生 殖 细 胞 抗 原 在 前 面 已经 叙 述 过 ，这 里 不 再

26、 重 复 。生 殖 激 素 抗 原 主 要 有 下 丘 脑 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 (LHRH)、垂 体 卵 泡 刺 激 素 (FSH)和 促 黄 体 生 成 素 (LH)、性 腺 激 素 (雌 激 素 、孕 激 素 、睾 酮 )，以 及胎 盘 分 泌 的 hCG。针 对 LHRH 的 免 疫 应 答 ，虽 可 达 到 抗 生 育 效 应 ，但 其 副 作 用 较 严重 ，如 引 起 性 腺 和 副 性 腺 功 能 下 降 ，内 分 泌 紊 乱 ，第 二 性 征 减 退 ，以 及 前 列 腺 、精 囊腺 和 睾 丸 的 退 化 和 萎 缩 。抗 FSH 和 LH 抗 体 具 有 明

27、 显 的 抗 生 育 作 用 ，不 仅 影 响 卵 泡的 发 育 ，还 能 抑 制 排 卵 和 受 精 卵 着 床 等 ，但 同 时 可 以 引 发 女 性 内 分 泌 功 能 的 紊 乱 ，正常 月 经 周 期 的 改 变 。针 对 性 激 素 的 免 疫 应 答 ，在 男 性 均 可 阻 碍 精 子 的 形 成 和 成 熟 ，但也 可 引 起 睾 丸 和 副 睾 的 退 化 。在 女 性 抗 女 性 激 素 抗 体 也 能 抑 制 排 卵 ，干 扰 卵 泡 发 育 ，诱 发 月 经 周 期 紊 乱 。因 此 ，上 述 激 素 抗 原 很 难 开 发 成 避 孕 疫 苗 。人 们 普 遍 认

28、 为 ，较 有前 途 的 抗 原 是 胎 盘 分 泌 的 hCG，在 妊 娠 6d 以 后 的 受 精 卵 滋 养 细 胞 层 既 有 hCG 的 合成 与 分 泌 ，hCG 具 有 维 持 妊 娠 黄 体 功 能 以 及 抑 制 母 体 对 胎 儿 免 疫 应 答 的 作 用 。针 对hCG 的 抗 体 可 以 中 和 滋 养 细 胞 分 泌 的 hCG，达 到 终 止 妊 娠 的 目 的 。原 则 上 讲 ，hCG是 机 体 一 过 性 升 高 的 激 素 ，并 非 正 常 生 理 所 固 有 ，针 对 hCG 的 免 疫 应 答 不 应 存 在 副作 用 ，因 此 ，hCC,是 一 个

29、较 有 前 途 的 用 于 免 疫 避 孕 的 抗 原 。但 实 际 上 ，hCG 的 亚 基与 LH、促 甲 状 腺 素 的 亚 基 有 着 高 度 同 源 性 ，因 此 ，针 对 hCG 的 抗 体 ，可 与 LH 及促 甲 状 腺 素 反 应 ，同 样 可 引 起 较 严 重 的 副 作 用 。近 年 的 研 究 表 明 ， hCG 亚 基 羧 基端 35 个 氨 基 酸 残 基 具 有 较 高 的 特 异 性 ，因 此 多 数 学 者 将 hCC-疫 苗 的 研 究 重 点 放 在了 hCG 的 羧 基 端 肽 片 段 上 。研 究 表 明 ，羧 基 端 氨 基 酸 残 基 如 果 过

30、 短 ，不 但 免 疫 原 性差 ，而 且 诱 导 的 抗 体 也 不 能 中 和 hCG 的 生 物 学 活 性 ，当 氨 基 酸 残 基 少 于 31 个 时 ，诱导 的 抗 体 不 但 不 能 阻 断 hCG 的 作 用 ，反 而 促 进 其 性 腺 刺 激 作 用 。Stevens 等 认 为 ，hCG 的 第 109145 氨 基 酸 残 基 构 成 的 多 肽 片 段 ，是 最 好 的 hCG 避 孕 疫 苗 片 段 。为了 获 得 较 佳 的 免 疫 避 孕 疫 苗 ，人 们 又 将 hCG 与 载 体 连 接 ，以 增 强 其 免 疫 原 性 ，如 与破 伤 风 类 毒 素 (

31、TT)连 接 的 hCG-TT，已 经 进 入 了 期 临 床 实 验 。在 应 用 hCC-TT妇 女 血 中 均 检 出 了 抗 hCG 的 抗 体 ，并 且 达 到 抗 生 育 要 求 的 抗 体 水 平 ，而 且 未 同 ，见明 显 的 异 常 反 应 。儿 童 免 疫二 、母 乳 中 的 免 疫 性 物 质母 乳 中 存 在 多 种 免 疫 性 物 质 ，它 们 多 可 为 婴 儿 提 供 重 要 的 保 护 ，这 些 物 质 有 以下 几 种 。1细 胞 因 子 在 初 乳 和 1 月 乳 中 ，转 化 生 长 因 子 (TGF-)是 含 量 最 高 的 细 胞 因子 。TGF-

32、在 一 定 条 件 下 也 可 表 现 免 疫 抑 制 活 性 。它 除 可 抑 制 巨 噬 细 胞 的 激 活 外 ，还可 抑 制 杀 伤 性 T 淋 巴 细 胞 (CTLs)的 成 熟 。分 泌 TGF- 的 T 细 胞 表 现 抑 制 性 T 细 胞 的功 能 。母 乳 中 的 TGF-p 可 能 对 婴 儿 防 止 食 物 过 敏 起 一 定 作 用 。在 初 乳 和 1 月 乳 中 ，多 可 检 出 白 细 胞 介 素 6(interleukin，IL-6)。IL-6 是 一 种 前 炎症 细 胞 因 子 (pro-inflammatory cytokine)，是 启 动 抗 炎 症

33、 反 应 的 重 要 细 胞 因 子 。IL-6 的存 在 可 能 有 利 于 婴 儿 抑 制 和 排 除 细 菌 。在 初 乳 和 1 月 乳 中 ，也 可 检 出 IL-10。IL-10 在 天 然 免 疫 过 程 中 是 负 调 节 细 胞 因子 ，它 抑 制 巨 噬 细 胞 分 泌 TNF、IL-1、IL-6 和 趋 化 因 子 ，抑 制 巨 噬 细 胞 对 T 细 胞 的 辅助 作 用 。母 乳 中 的 IL 10 可 能 是 婴 儿 防 止 食 物 过 敏 的 另 一 种 重 要 物 质 。TGF-、IL-6 和 IL-10 都 和 IgA 的 合 成 有 关 ，其 含 量 和 初

34、 乳 中 的 IgA 浓 度 呈 正 相关 关 系 。母 乳 喂 养 的 婴 儿 的 IgA 水 平 较 高 ，这 和 母 乳 中 的 TGF-、IL-6 和 IL-10 有 关 ，因 为 这 些 细 胞 因 子 能 刺 激 IgA 的 合 成 。分 泌 型 IgA(secretorylgA，slgA)广 泛 分 布 于 黏膜 表 面 及 相 应 部 位 的 分 泌 液 如 唾 液 、泪 液 、初 乳 和 肠 道 等 外 分 泌 液 中 ，是 黏 膜 局 部 抗感 染 免 疫 的 重 要 物 质 。婴 儿 出 生 后 46 个 月 开 始 合 成 IgA，12 岁 达 成 人 水 平 。IgA

35、不 能 通 过 胎 盘 ，婴 儿 可 从 母 乳 中 获 得 SIgA，这 对 婴 儿 抵 抗 呼 吸 道 、消 化 道 病 原 微 生物 感 染 具 有 重 要 意 义 。过 敏 体 质 母 亲 的 初 乳 中 ，多 有 较 高 浓 度 的 IL-4，也 可 检 出 IL-5 和 IL-13。在 免 疫应 答 的 过 程 中 ，IL-4 促 进 未 致 敏 的 CD4+T 细 胞 分 化 成 TH2 细 胞 ，也 刺 激 B 细 胞 在分 化 过 程 中 发 生 的 类 别 转 换 ，产 生 IgE。IL-13 也 可 诱 导 B 细 胞 发 生 免 疫 球 蛋 白 重 链的 类 别 转 换

36、 而 分 泌 IgE。IgE 主 要 由 黏 膜 固 有 层 中 的 浆 细 胞 产 生 ，在 过 敏 性 疾 病 和 某些 寄 生 虫 感 染 病 人 的 血 清 中 ，特 异 性 IgE 含 量 显 著 增 高 ；IgE 为 亲 细 胞 抗 体 ，可 通 过Fc 段 与 肥 大 细 胞 和 嗜 碱 粒 细 胞 的 Fc 受 体 (FctR)的 结 合 而 使 之 致 敏 ，当 再 次 接 触 相 应变 应 原 时 可 引 发 I 型 超 敏 反 应 。过 敏 体 质 母 亲 的 初 乳 中 的 IL-4、IL-5、IL-13 和 婴 儿的 过 敏 性 疾 病 的 发 生 有 关 。在 所

37、有 的 母 乳 中 都 可 检 出 IL-8，在 半 数 的 初 乳 中 可 检 出 RANTES 和eotaxin。IL-8、RANTES 和 eotaxin 是 重 要 的 趋 化 因 子 。趋 化 因 子 (chemokine)是 一个 蛋 白 质 家 族 ，此 家 族 由 10 余 种 结 构 有 较 大 同 源 性 、相 对 分 子 质 量 多 为 8 00010 000 的 多 肽 组 成 。这 些 多 肽 在 氨 基 端 多 含 有 一 或 两 个 半 胱 氨 酸 。根 据 半 胱 氨 酸 的 排 列方 式 ，将 趋 化 因 子 又 分 为 亚 家 族 。两 个 半 胱 氨 酸

38、按 Cys-X-Cys(半 胱 氨 酸 任 一 氨 基酸 半 胱 氨 酸 )方 式 排 列 的 趋 化 因 子 属 亚 家 族 ，也 称 CXC 趋 化 因 子 ；以 Cys-Cys 方式 排 列 的 趋 化 因 子 属 亚 家 族 ，也 称 CC 趋 化 因 子 。近 年 来 ，又 发 现 了 氨 基 端 只 有 一个 半 胱 氨 酸 (Cys)的 趋 化 因 子 ，这 种 趋 化 因 子 被 命 名 为 亚 家 族 趋 化 因 子 ，也 称 C 趋化 因 子 。趋 化 因 子 主 要 由 白 细 胞 分 泌 ，可 结 合 在 内 皮 细 胞 的 表 面 ，具 有 对 中 性 粒 细 胞 、

39、单 核 细 胞 、淋 巴 细 胞 、嗜 酸 粒 细 胞 和 嗜 碱 粒 细 胞 的 趋 化 和 激 活 活 性 。IL-8、RANTES和 eotaxin 对 于 母 体 的 白 细 胞 进 入 母 乳 非 常 重 要 ，同 时 也 可 能 成 为 婴 儿 肠 道 黏 膜 下 白细 胞 的 趋 化 因 子 。Epo 是 人 乳 中 的 一 种 正 常 成 分 ，由 乳 腺 导 管 上 皮 细 胞 分 泌 ，在 人 乳 中 不 易 被 消化 。重 组 Epo 加 人 人 乳 后 相 当 稳 定 。Epo 是 一 种 集 落 刺 激 因 子 (colony stimulating factor，C

40、SF)，是 刺 激 红 细 胞 生 成 的 细 胞 因 子 。集 落 刺 激 因 子 是 指 能 够 刺 激 多 能 造 血干 细 胞 和 不 同 发 育 分 化 阶 段 的 造 血 干 细 胞 增 殖 分 化 ，在 半 固 体 培 养 基 中 形 成 相 应 细胞 集 落 的 细 胞 因 子 。Epo 在 人 乳 中 的 具 体 功 能 不 详 。2IgA 和 其 他 因 子 婴 儿 出 生 后 4 6 个 月 开 始 合 成 分 泌 型 IgA(secretory IgA，SIgA)。婴 儿 可 从 母 乳 中 获 得 SIgA，这 对 婴 儿 抵 抗 呼 吸 道 、消 化 道 病 原 微

41、 生 物 感染 具 有 重 要 意 义 。此 外 ，母 乳 中 的 IgA 也 可 防 止 食 物 过 敏 。IgA 抗 体 可 在 肠 黏 膜 的 表 面 阻 止 抗 原进 入 婴 儿 。有 的 婴 儿 食 物 过 敏 症 和 母 乳 中 的 IgA 抗 体 较 少 有 关 。人 乳 IgA 可 和 乳 脂 肪 球 (milk fat globule，MFC)的 膜 强 力 结 合 。MFG 不 易 被 消 化 ，对 与 其 结 合 的 SIgA 有 保 护 作 用 。在 婴 儿 的 粪 便 中 可 检 测 出 结 合 有 SIgA 的 MFG。人 乳 中 还 含 有 其 他 抗 微 生 物

42、 因 子(lactoferrin、lysozyme、glycoconjugates、oligosaccharides 和 脂 类 的 消 化 产 物 )、抗 炎 因子 (抗 氧 化 物 、表 皮 细 胞 生 长 因 子 、细 胞 保 护 剂 、降 解 炎 性 介 质 的 酶 )、免 疫 调 节 剂 (核苷 酸 、细 胞 因 子 和 抗 独 特 型 抗 体 )、白 细 胞 (粒 细 胞 、巨 噬 细 胞 和 淋 巴 细 胞 )。免 疫 生 理二 、天 然 免 疫 识 别 机 制下 面 介 绍 两 种 天 然 免 疫 识 别 方 式 模 式 识 别 作 用 和 自 身 缺 失 识 别 作 用(re

43、cognition of the absence of self)，以 阐 述 天 然 免 疫 识 别 的 机 制 。(一 )模 式 识 别 作 用 病 原 体 种 类 繁 多 ，其 组 成 是 异 质 性 的 且 突 变 频 率 很 高 ，而 由 胚 系 基 因 编 码 的 天然 免 疫 识 别 分 子 数 量 有 限 。那 么 ，相 对 很 少 的 识 别 分 子 如 何 能 识 别 众 多 的 与 病 原 体有 关 的 分 子 结 构 呢 ?现 代 免 疫 学 提 出 了 “模 式 识 别 作 用 ”的 概 念 来 回 答 这 个 问 题 。首 先 从 病 原 体 方 面 来 看 ：由

44、天 然 免 疫 识 别 分 子 所 识 别 的 某 一 物 质 为 一 或 几 大组 病 原 体 所 共 有 ，故 它 所 代 表 的 是 一 种 分 子 模 式 (molecular pattern)而 非 某 一 特 定 结构 ；分 子 模 式 肯 定 是 病 原 体 结 构 成 分 的 保 守 部 分 且 对 其 生 存 是 必 要 的 ，如 果 发 生改 变 ，将 导 致 病 原 体 死 亡 或 失 去 致 病 性 ；分 子 模 式 绝 对 不 同 于 宿 主 机 体 自 身 成 分 。凡 满 足 上 述 条 件 者 ，称 为 病 原 体 相 关 分 子 模 式 (pathogen-a

45、ssociated molecular pattern，PAMP)。最 具 代 表 性 的 PAMP 莫 过 于 细 菌 的 PGN、 G-细 菌 的 LPS、G+细 菌的 LTA、细 菌 DNA 未 甲 基 化 CpG 模 体 、RNA 病 毒 的 dsRNA 及 许 多 细 菌 、病 毒 、寄生 虫 表 面 的 以 Man、ManNAc、GlcNAc、Glu、Fuc 等 为 末 端 糖 基 的 糖 结 构 ，它 们 都 是各 由 一 或 几 大 组 病 原 体 所 共 有 、对 其 生 存 绝 对 必 要 且 宿 主 机 体 没 有 的 物 质 。例 如 ，PGN 为 所 有 细 菌 都

46、具 有 (G+细 菌 含 量 较 高 )但 真 核 生 物 缺 乏 的 成 分 ，是 青 霉 素 作 用 的靶 点 ，青 霉 素 的 杀 菌 效 应 充 分 证 明 GPN 对 细 菌 的 生 存 是 绝 对 必 要 的 ，而 对 青 霉 素 耐药 的 细 菌 是 由 于 它 们 能 使 青 霉 素 的 作 用 失 活 ，并 非 可 以 无 GPN 而 生 存 。因 此 ，PAMP的 结 构 演 化 成 为 天 然 免 疫 系 统 识 别 的 靶 标 毫 不 令 人 惊 奇 ，这 亦 防 止 了 因 基 因 突 变 而使 细 菌 产 生 免 疫 逃 逸 。再 从 宿 主 方 面 来 看 ，因

47、为 不 同 种 类 病 原 体 带 有 不 同 的 PAMP，天 然 免 疫 向 着 识别 其 保 守 结 构 进 化 ，产 生 了 一 套 非 克 隆 性 分 布 的 天 然 免 疫 识 别 分 子 来 识 别 PAMP，从 而 发 现 入 侵 病 原 体 并 对 之 分 类 和 做 出 适 当 的 应 答 。C 型 凝 集 素 可 识 别 各 种 病 原 体和 病 原 体 感 染 细 胞 表 面 的 糖 结 构 ，富 亮 氨 酸 蛋 白 、脂 类 转 移 蛋 白 和 整 合 素 能 识 别LPS 及 其 他 糖 脂 ，清 除 受 体 和 五 聚 体 蛋 白 可 识 别 细 菌 细 胞 壁

48、成 分 ，肽 聚 糖 识 别 蛋 白则 识 别 PGN 和 G+细 菌 。这 些 识 别 分 子 能 识 别 许 多 不 同 的 配 体 ，只 要 这 些 配 体 具 有相 同 的 保 守 性 分 子 模 式 即 可 。所 以 ，天 然 免 疫 识 别 分 子 也 称 为 模 式 识 别 受 体 (pattern recognition receptor，PRR)，其 对 相 应 配 体 的 识 别 即 称 为 模 式 识 别 作 用 。模 式 识 别 颇 似 数 码 识 别 ，模 式 识 别 系 统 是 一 个 数 字 信 息 系 统 。PAMP 通 常 位 于病 原 体 生 存 所 必 需

49、 的 保 守 结 构 之 中 ，如 此 ，它 们 慢 慢 地 进 化 ，成 为 所 有 一 类 细 菌 、病毒 或 真 菌 所 共 有 ，而 PRR 则 向 着 识 别 病 原 体 的 保 守 结 构 进 化 ，以 致 PAMP 成 为PRR 的 靶 标 。因 此 ，PAMP 代 表 了 病 原 体 的 分 子 信 号 ，如 LPS、LTA、脂 阿 拉 伯 甘 露聚 糖 、甘 露 聚 糖 分 别 代 表 了 G-细 菌 、G+细 菌 、分 枝 杆 菌 及 真 菌 的 信 号 。那 么 ，PRR 识别 了 PAMP，不 仅 表 明 存 在 感 染 ，而 且 会 提 供 有 关 入 侵 病 原 体 类 型 、性 质 等 的 信 息 。譬 如 ，一 个 识 别 LPS 的 受 体 (如 CDl4 或 LBP)一 旦 识 别 了 LPS，就 会 发 出 存 在 G-细 菌的 信 号 。有 些 PRR 对 一 种 以 上 PAMP 应 答 ，而 另 一 些 则 协 同 识 别 特 定 种 类 PAMP 的组 合 ，如 TLR 就 能 够 处 理 大 约 20 种 特 异 的 PAMP 组 合 。还 有 一 种 可 能 ，PRR 在 生 命