1、免疫病理学 l 免疫应答具有二重性免疫应答具有二重性 l 免疫病理研究的内容免疫病理研究的内容 抗感染免疫抗感染免疫 肿瘤免疫肿瘤免疫 移植免疫移植免疫 超敏反应超敏反应 自身免疫和自身免疫病自身免疫和自身免疫病 免疫缺陷免疫缺陷 l 病理情况下的免疫系统病理情况下的免疫系统 免疫防御免疫防御 免疫监视免疫监视 生理应答生理应答 免疫过强免疫过强 对自身抗原应答对自身抗原应答 免疫缺如免疫缺如 1 第十三章 超敏反应 Hypersensitivity 2 本章学习要求 l 掌握：超敏反应的概念及分型；各型超 敏反应的发生机制； 型超敏反 应的防治原则。 l 熟悉：常见的各型超敏反应性疾病。 l
2、 了解： 型超敏反应的变应原。 3 适应性免疫 固有免疫 Ag 机体 吞噬细胞、补体等 Ab 致敏 T 正常反应：清除 Ag， 保护机体 异常反应：功能紊乱 组织损伤 再次 超敏反应 致敏阶段 发敏阶段 超敏反应的本质是适应性免疫应答，因此遵循免疫应答的 规律：具有特异性、记忆性，有初次应答和再次应答。 概概 述述 4 概 述 一、定义 超敏反应（ hypersensitivity），又称变态反应（ allergy)：机体接受某些抗原刺激后，再次接触相 同抗原时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组 织细胞损伤为主的特异性免疫应答。 二、分型 型超敏反应 速发型超敏反应 型超敏反应 细胞毒型或细胞
3、溶解型 型超敏反应 免疫复合物型或血管炎型 型超敏反应 迟发型超敏反应 5 第一节 型超敏反应 （过敏反应 anaphylaxis） 特 点 1. 发生快，消退也快 2. 通常出现功能紊乱，少有组织损伤 3. 具有明显个体差异和遗传背景 4. 由特异性 IgE 抗体介导 1921年，对鱼过敏的 Kustner将自己的血清注射给不过敏 的同事 Prauznite的皮内，使 Prauznite也对鱼过敏了， 证明速发型超敏反应能被动转移，这即 P-K试验。 6 一、参与 I型超敏反应的主要成分和细胞 1、变应原及其特征 变应原 （ allergen) 能够选择性诱导机体产生特异 性 IgE抗体引起
4、过敏反应的抗原性物质。 特点 ： 天然变应原 多为 10 20kD的可溶性蛋白质抗 原 药物 /化学物质 为抗原表位，本身无免疫原性 7 常见变应原： 1.动物性抗原 （ 1） 食物：牛奶、鸡蛋、鱼虾、蟹贝等 （ 2）动物免疫血清 （ 3）动物皮屑、毛、羽；昆虫或其毒液；尘螨或 其排泄物 2.植物性抗原：花粉颗粒 3.微生物抗原：真菌或其孢子 8 4.酶类物质：半胱氨酸蛋白酶 呼吸道过敏反应 枯草杆菌蛋白酶 过敏性哮喘 磷脂酶 A2局部 /全身过敏反应 5. 药物 /化学物质 青霉素、磺胺、普鲁卡因、 有机碘化合物等 6. 生活垃圾 各类抗原的混合物 9 2、变应素及其作用 1.变应素 (al
5、lergin):引起 型超敏反应的特异 性 IgE类抗体 2.产生 ： 呼吸道、胃肠道粘膜固有层浆细胞 产生， IL-4作用重要。 3.作用 亲细胞性抗体，与肥大细胞、嗜碱性粒细 胞表面 FcR 结合，使机体处于 致敏状态 10 变应原特异性 CD4+Th2 变应原特异性 CD4+初始 T IL-4R等 变应原 活化 NK1.1+T 以 IL-4为主 CKs IL-4 IL-13 诱导 变应原特异性 B 产生特异性 IgE的浆细胞 产生 11 3、肥大细胞和嗜碱性粒细胞 （ 1） 来源与分布 ：均来自髓样干细胞前体 肥大细胞 结缔组织肥大细胞：皮下小血管周围 粘膜肥大细胞： 粘膜下层 嗜碱性粒
6、细胞 外周血，量较少；可被招募 到超敏反应部位 12 （ 2） 生物特性： 两者相似 表面具高亲和性 FcR 胞质内含有嗜碱性颗粒 释放的生物活性介质 FcR 结构： 1 配体结合链 1 介导信号传导， C端含一个 ITAM 2 二聚体，介导信号传导， C端各含一个 ITAM 13 致敏阶段 发敏阶段 脱颗粒 桥联 肥大细胞 14 4、嗜酸性粒细胞 来源：骨髓造血干细胞 分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中 为主；少量：血循环 表面受体： 激活前 无高亲和性 FcR ，脱颗粒临界阈高 激活后 表达高亲和性 FcR ， CR1、 FcR表达 脱颗粒临界阈 CKs 嗜酸性粒细胞 高亲和性 F
7、cR 脱颗粒临界阈 脱颗粒， CR1、 FcR表达 生物活性介质释放 15 （四）嗜酸性粒细胞 释放的生物活性介质 颗粒蛋白和酶类物质： 具有毒性作用 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，主要碱性蛋白 嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素 嗜酸性粒细胞过氧化物酶 嗜酸性粒细胞胶原酶 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞释放的 类似介质 LTs、 PAF 16 机体因素（过敏体质） l 特应性个体：对某些抗原易产生 IgE抗体引发过敏 反应的患者 免疫功能异常 l CKs产生异常： IL-4 IgE IFN-不足 Th2IgEFcR表达 l Ts功能 B功能亢进， IgE数 -数十倍 l SIgA不足 /缺乏 局部炎症通透性 变
8、应原易进入 诱导 IgE产生 17 l 机体因素（过敏体质） 生理功能异常 l 胆碱能神经应答性 ：胆碱酯酶 少量 胆碱使平滑肌痉挛 l 腺苷环化酶活性 ： cAMP 易脱颗粒 l 组胺酶 /激肽酶少 /活性低 组胺、激肽堆 积 l 代谢异常： 磺胺类 乙酰化：排出体外 羟化：易与蛋白结合而致敏 18 二、发生过程和发生机制 （一）致敏阶段 从变应原进入机体 IgE与细胞表面相应 FcR 结合止 致敏靶细胞：结合特异性 IgE的肥大细胞、嗜碱 性粒细胞（致敏状态）。 维持时间： 数月甚至更长，如长期不接触变应 原，致敏状态可逐渐消失。 19 （二）激发阶段 再次进入的变应原与致敏靶细胞表面 I
9、gE特异性 结合，使之脱颗粒释放生物活性介质。 膜表面 FcR 交联 触发致敏靶细胞脱颗粒、释放生物活性介质的关键。 多价变应原 致敏靶细胞表面两个 / FcR 交联 两个以上相邻 IgE结合 20 释放、合成生物活性介质 致敏靶细胞表面 FcR 交联 链 C端 ITAM磷酸化 蛋白酪氨酸激酶（ PTK） Syk、 Fyn活化 两条途径 脱颗粒 合成新介质 释放 生物活性介质 21 22 脱颗粒： 组胺、激肽原酶、 ECF-A 合成新介质 丝裂原激活蛋白激酶活化 + Ca2+ 羟基化磷脂 膜磷脂胆碱（ PC） 磷脂酶 A2活化 Lyso-PAF 花生四烯酸 乙酰转移酶 PAF 环氧合酶途径 脂
10、氧合酶途径 前列腺素 PGD2 白三烯 LTs 23 24 参与 型超敏反应的介质 1、作用方式 l 趋化剂： NCF（ N）、 ECF-A（ Eo）、 LTB4（ M、 Ba） l 炎性活化剂：组胺、 PAF、激肽原酶 血管舒张、水肿、组织损伤 l 致痉剂：组胺、 PGD2、 LTC4、 LTD4 平滑肌痉挛 25 参与 型超敏反应的介质 2、共同生物学效应 （ 1）小血管扩张，血管通透性增高 l 少量累及：充血、水肿、荨麻疹 l 大量累及：有效血容量 ，血压 ，休克甚 至 死亡 （ 2）平滑肌收缩 l 支气管平滑肌痉挛：哮喘、呼吸困难 l 肠道平滑肌痉挛：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 l 子宫平
11、滑肌痉挛：流产 （ 3）腺体分泌 26 （三）效应阶段 生物活性介质作用于效应组织和器官，引起局部或全 身过敏反应的阶段。 类型：根据效应发生的快慢和持续 即刻 /早期相反应 发生时期：接触变应原后，数秒内发生，可持续数小时。 生物介质：颗粒内预先形成储备的介质 27 晚期相反应 发生时期：变应原刺激后 6 12h发生，可持续数天。 生物介质：新合成的脂类介质 28 29 30 （ 一）全身性过敏反应 1、药物性过敏性休克 青霉素（最常见）、头孢菌素、链霉素、普鲁 卡 因 变应原（免疫原）：青霉素其降解产物与组织蛋 白 结合而形成 2、血清过敏性休克：破伤风抗毒素 三、临床常见的三、临床常见的
12、 I型超敏反应性疾病型超敏反应性疾病 31 l 青霉素过敏症发病机制 青霉噻唑醛酸 青霉烯酸 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 - IgE - 组织蛋白 IgE 青霉素 （半 Ag） 初次 机体 再次 FcR交联 脱颗粒 过敏症 32 （二）呼吸道过敏反应 变应原 ： 花粉、尘螨、真菌、毛屑或呼吸道病原微生 物 常见疾病： 过敏性鼻炎 过敏性哮喘 早期相反应：发生快、消失也快； 晚期相反应：发生慢、持续时间 长，局部嗜酸性、嗜 中性粒细胞浸润为主 的炎症反应。 33 34 35 （三）消化道过敏反应 变应原：鱼、虾、蟹、蛋、奶等 常见疾病： 过敏性胃肠炎 恶心、呕吐、腹痛、腹泻，重 者过敏性休克。 36
13、 （四）皮肤过敏反应 变应原：药物、食物、肠道寄生虫，或冷 热刺激等 常见疾病：荨麻疹 urticaria，特应性皮炎 （湿疹），血管性水肿 angioedema 37 38 四、 I型超敏反应防治原则 (一）查明变应原 1、变应原皮肤试验 目的：查明变应原，避免接触，以预防 型超敏反应。 方法：可疑变应原稀释后，取 0.1ml在前臂内侧皮内注射， 15 20分钟后观察结果 局部皮肤：红晕、风团直径 1cm 为阳性 2、血清总 IgE检测 对鉴别是否罹患 型超敏反应性疾病有重要意义 3、血清特异性 IgE检测 确定患者对何种变应原过敏具有重要诊断意义 39 （二）脱敏治疗 异种免疫血清脱敏疗法
14、 用途：抗毒素皮试阳性又必须使用时 方法：小剂量、短间隔（ 20 30分钟）、多次注射 原理： 变应原 -有限致敏靶细胞 脱颗粒 活性介质 小量 少 少 少 及时被破坏无症状 少量多次 致敏细胞分期分 批脱敏 暂时全部脱敏 大量注射不致发病 40 特异性变应原脱敏疗法（减敏疗法） 用途：对于已查明而难以避免接触的变应原 方法：小剂量、间隔较长时间、反复多次皮下注射 原理：可能与下列机制相关： 改变变应原进入途径，诱导产生特异性 IgG，使 IgE应答下降； 特异性 IgG（封闭 Ab）阻断 /影响 IgE与变应原作用 41 （三）药物防治 抑制介质合成和释放的药物 阿司匹林为环氧合酶抑制剂，可
15、抑制前列素等介质的生 成。 色甘酸二钠可稳定细胞膜，阻止脱颗粒和释放活性介质。 肾上腺素和异丙肾上腺素可激活腺苷酸环化酶，使胞内 Camp 增 高，稳定细胞膜。 介质拮抗药 苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪等抗组胺药，通过竞争性结合组 胺受体而发挥作用 改善效应器官反应性药物 肾上腺素不仅解除支气管痉挛，而且使外周毛细管收缩升高 血压，因此用于急救 42 型超敏反应 ： 由 IgG或 IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结 合后在补体、吞噬细胞、 NK细胞参与作用下，引 起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫应 答。 第二节 型超敏反应 43 一、 型超敏反应的发生机制 （一）靶细胞及其表面抗原 1.机
16、体细胞上固有的抗原成分 同种异型抗原 ，如 ABO血型抗原、 Rh抗原和 HLA抗原。 外源性抗原与正常组织之间具有的 共同抗原 。 改变的自身细胞和组织成分 ，某些自身抗原在感染和外界 理化因素（如辐射、热、化学制剂）作用下，经修饰成为 “非己 ”抗原。 2、结合在自身组织细胞上的外来 Ag 药物抗原表位，可溶性 Ag-Ab 靶细胞：血细胞、肺基底膜和毛细管基底膜等 44 （二）抗体介导的靶细胞损伤机制 1. 参与的抗体： IgG、 IgM 2. 靶细胞损伤机制： 激活补体：膜攻击复合物作用，补体调理作用 ADCC 调理吞噬 特殊 型超敏反应机制：靶细胞功能紊乱 45 D、 46 型超敏反应
17、的发生机制示意图型超敏反应的发生机制示意图 细胞表面抗原或吸附于细胞表面的抗原细胞表面抗原或吸附于细胞表面的抗原 /半抗原半抗原 抗体与靶细胞表面抗原或吸附于靶细胞表面的抗原抗体与靶细胞表面抗原或吸附于靶细胞表面的抗原 /半抗原结合半抗原结合 刺激机体产生刺激机体产生 IgG / IgM抗体抗体 FcR和 C3bR 介导的调理吞噬 补体激活介导 细胞溶解作用 FcR介导的 ADCC效应 细胞激素 /神经递质 受体介导功能紊乱 吞噬细胞吞噬 破坏靶细胞 补体攻膜复合物形成 靶细胞溶解破坏 NK细胞 /吞噬细胞 杀伤破坏靶细胞 刺激 /阻抑受体介导 细胞功能亢进 /低下 Ag-Ab吸附到靶细胞上
18、47 型超敏反应的特点 1. Ag位于细胞表面 2. 参加的 Ab主要为 IgG, IgM， Ag-Ab在靶细胞表面结 合 3. 需补体、吞噬细胞及其它杀伤细胞参与 4. 结果：细胞溶解，裂解 48 二、临床常见的 型超敏反应性疾病 1. 输血反应 ABO血型不合 体内有天然血型抗体（ IgM） 2. 新生儿溶血症 原因：母子间 ABO血型不合或 Rh血型不合 机制： 49 Rh血型不合 50 母亲（ Rh-） 输血 流产（ Rh+） 分娩第一胎（ Rh+） 刺激母体免疫系统产生抗 Rh抗体 再次妊娠 Rh+胎儿 母体 Rh抗体通过胎盘进入胎儿体内 与胎儿 RBC结合 型超敏反应 流产 /新生
19、儿溶血症 51 52 Rh血型不合新生儿溶血症特点： 白种人 Rh+血型约占 85%，黄种人约占 98% 发生在母亲为 Rh阴性，父亲和胎儿为 Rh阳性 血清中无天然抗 Rh抗体，需经过致敏 Rh血型不合新生儿溶血症预防： 产后 72h内给母体注射 Rh抗体 及时清除 Rh + RBC， 防止母体致敏 有效预防再次妊娠发生新生儿溶血症 53 54 母胎 ABO血型不合 l 母 O型，胎儿 A/B型 l 胎儿 A/B抗原进入母体产生 IgG型抗体， 可通过胎盘，但经过血清和其他组织存 在的 A/B抗原能吸附一些 IgG型抗体。 l 溶血发生率高但症状轻 55 自身免疫性溶血性贫血 各种因素致使红
20、细胞的表面成分改变，产生抗 RBC自身抗体 药物过敏性血细胞减少症 药物抗原表位 组织蛋白 刺激产生抗体 抗体与药物结合的血细胞相互作用 抗体 -药物，吸附在血细胞表面 56 5. 肺出血 -肾炎综合征（ Goodpasture syndrome） 6. 甲状腺功能亢进（ Graves 病） 一种特殊的 型超敏反应，即抗体刺激型 超敏反应。 患者血清中含有一种抗甲状腺刺激素（ thyroid stimulating hormone, TSH）受体的自身免疫性 IgG 抗体，与 TSH受体结合，可模拟 TSH作用，刺激 甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素，引起甲状腺 功能亢进，但不破坏甲状腺细胞。 5
21、7 第三节 型超敏反应 由中分子可溶性免疫复合物沉积 于局部或全身毛细血管基底膜后，通过激 活补体和在血小板、嗜碱性、嗜中性粒细 胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部 坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症 反应和组织损伤。 58 （一）中分子可溶性 免疫复合物 形成 形成是正常现象，形成利于清除抗原性物质。 类型： 大分子 不溶性，在局部被单核 -巨噬细胞 吞噬 、 清除 中分子 可溶性，经血循环到达肝、脾时可被 巨噬细胞吞噬清除。只有其长期存在 于血循环中，才有可能沉积致病； 小分子 可溶性、难以沉积，易从肾脏滤过排除 影响大小的因素 抗原的性质；抗体的性质； 抗原抗体的比例。 一、一、 型
22、超敏反应的发生机制型超敏反应的发生机制 59 lIC大小与抗原、抗体浓度比例的关系 Ag 相 对 浓 度 Ab 相 对 浓 度 60 抗原 /抗体过剩 抗原 /抗体略多 61 （二）中分子可溶性 免疫复合物 形成导致血管通透性增强 1、吞噬细胞功能低下或补体成分缺陷 不能及时清除循环免疫复合物， 使中分子 IC持续存在 2、血管活性胺类物质的作用 （ IC） 活化血小板，（补体激活后）活化肥大细胞等释放 血管内皮细胞间隙增加，通透性增高， 利于 IC沉积 3、局部解剖和血液动力学因素的作用 沉积部位特点 血压较高的毛细血管迂回处。 血管迂回曲折，血流缓慢且易产生漩涡；血压高可促进 IC 沉积
23、如：肾小球基底膜、关节滑膜等处 62 63 64 （三） 免疫复合物 沉积后引起的组织损伤 补体系统的作用 补体经经典途径被激活后，释放 过敏毒素 （ C3a、 C5a）， 引起肥大细胞脱颗粒、释放血管胺活性物质； 释放 趋化因子 吸引大量的中性粒细胞聚集。 中性粒细胞的作用 中性粒细胞浸润是病理组织学的主要特征之一。释放大量 的 溶酶体酶 ，如蛋白水解酶、激肽原酶、阳离子蛋白等， 介导 氧化反应和释放一氧化氮 ，造成组织损伤和加强炎症 反应。 血小板的作用 C3b使血小板活化，产生 5羟色胺 ，使血管通透性增加， 使血小板凝集 形成血栓 ，从而造成局部组织缺血，进一步 加重局部的损伤。 65
24、 66 67 型超敏反应的特点 1. 免疫复合物形成于血循环中； 2. 参加的 Ab为 IgG（ 主要）、 IgM； 3. 必须有补体参加； 4. 引起以中性粒细胞浸润为主的炎症（组织损伤） 。 68 二、临床常见的 型超敏反应性疾病 （一）局部免疫复合物病 1. Arthus反应 1-2周 现象：马血清皮下反复注射 再次注射马血清 注射局部：红肿、出血、坏死等 性质：实验性局部 型超敏反应 2. 类 Arthus反应 现象：见于胰岛素依赖性糖尿病； 超敏反应性肺炎 69 70 （二）全身性免疫复合物病 1. 血清病 serum sickness 现象： 初次注射（大量 ） 抗毒素（马血清）
25、1 2周后 发热、皮疹、淋巴结 肿大、关节痛、 一过性 蛋白尿等 机制： 由于体内抗体（抗抗毒素抗体）已产生，但抗原（抗毒素 ）尚未完全排除，二者结合形成中分子免疫复合物，沉积 而致病。 类似反应：应用大剂量青霉素、磺胺等药物也可引起。 71 2. 链球菌感染后肾小球肾炎 l 一般常见于 A族溶血性链球菌感染后 2 3周，产生的抗链球菌抗体与链球菌可 溶性抗原 M蛋白结合形成 IC沉积在肾小 球基底膜，激活补体，破坏肾小球基底 膜，临床上出现尿频、尿急、蛋白尿、 血尿等急性肾小球肾炎症状。 72 3. 类风湿性关节炎 rheumatoid arthritis l 发病机制尚不清楚，可能由于病原
26、微生 物感染致使自身 IgG的结构改变，而刺 激产生 IgM类抗 IgG抗体（称类风湿因子 rheumatoid factor），反复产生的自身抗 体与变性的自身 IgG结合形成 IC,沉积于 关节滑膜，引起关节炎。 73 4. 系统性红斑狼疮 systemic lupus erythematosis,SLE l 体内持续出现的核抗原和抗核抗体复合 物，反复沉积于皮肤、肾小球、关节和 其它部位的血管壁，引起多个脏器的损 伤。 74 第四节 型超敏反应 概念： 型超敏反应是由 T细胞与相应抗原作用 ，引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为 主要特征的炎症反应。其本质是细胞免疫。由 于此型反应一般
27、在再次接触抗原后 48 72小时 发生，故称迟发型超敏反应（ delayed type hypersensitivity， DTH）。 型超敏反应的发生 机制与抗体和补体无关 。 75 IV型超敏反应的发生机制 （一）抗原与效应 T细胞的形成 1. 抗原： 胞内寄生微生物、寄生虫、化学物质 （抗原被 APC处理 抗原肽： MHC- / 复合物形式） 2. 效应 T细胞形成： 特异性 CD4+Th1细胞、 CD8+CTL细胞识别抗原后，活化增殖分 化为效应 Th1细胞和效应 CTL细胞。 76 （二） 效应 T细胞介导的炎症反应和细胞毒作用 1.CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤 CD4
28、+Th1 APC表面抗原 CKs： 单个核细胞浸润为主的免 疫损伤 细胞因子种类： IL-3、 GM-CSF：促进骨髓生成单核细胞 TNF-：活化血管内皮细胞，促其分泌趋化性细胞因子、 IFN-：激活巨噬细胞 IL-2：促进特异性 T细胞增殖 77 78 2.CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用 CD8+效应 CTL 靶细胞表面抗原 穿孔素 靶细胞溶解破坏 FasL-Fas 靶细胞凋亡 79 80 发生机制 ： 81 型超敏反应特点 1. 细胞免疫为基础 2. 迟发型 3. 单个核细胞浸润为主的炎症 组织损伤 主要有三种不同的病理损伤机制，即迟发型超敏反 应性炎症、细胞介导的细胞毒反应和肉芽肿反
29、应 。 82 1、传染性迟发型超敏反应 在某些胞内寄生菌、病毒、真菌感染过程中发 生的超敏反应，故称感染性迟发型超敏反应。 举例： 结核病人 肺空洞形成、干酪样坏死、 麻风病人 皮肤肉芽肿形成、 结核菌素皮试 局部组织损伤 二、临床常见的 型超敏反应性疾病 83 84 2、接触性皮炎、接触性皮炎 机体皮肤接受抗原刺激后，当再次接触相同抗原时发机体皮肤接受抗原刺激后，当再次接触相同抗原时发 生的以皮肤损失为主要特征的生的以皮肤损失为主要特征的 型超敏反应。型超敏反应。 抗原抗原 油漆、染料、农药、化妆品；油漆、染料、农药、化妆品； 药物药物 磺胺、青霉素；磺胺、青霉素； 化学物质化学物质 二硝基氯二硝基氯 /氟苯等。氟苯等。 表现：局部皮肤表现：局部皮肤 红肿、皮疹、水疱；红肿、皮疹、水疱； 严重者出现剥脱性皮炎。严重者出现剥脱性皮炎。 85 第五节 各类超敏反应比较及其与疾病的关系 l 四型超敏反应比较 (图） 幻灯片 l 同一抗原可以引起不同类型超敏反应 l 临床超敏反应可几型合并，以某一型为主 l 皮肤反应机制不同，特点各异 （图） 幻灯片 86 87 88 89
