血透的抗凝选择和注意事项.ppt

1、血透的抗凝选择和注意事项 n 凝血机制与抗凝机制 n 体外循环促进凝血 n 理想的抗凝剂 n 抗凝剂的选择 n 肝素 n 低分子肝素 n 枸橼酸钠抗凝 n 阿加曲班 n 甲磺酸奈莫司他 n 水蛭素 n 前列腺素类药物 n 抗血栓形成透析器及涂层技术 正常止血机能 两个方面 四个因素 凝血机制 抗凝机制 血管壁 血小板 凝血系统 抗凝及纤溶系统 凝血与抗凝机制的病理生理基础 抗凝系统 n 抗凝血酶 -III（ AT-III） n 由肝细胞与内皮细胞合成，分子量 5.8万 d，作为丝氨酶蛋白酶抑 制物，还能抑制凝血酶、 IXa、 Xa、 XIa及 XIIa等丝氨酸蛋白酶 。 n 肝素辅因子 II（

2、 HC-II） n 由肝脏产生，主要灭活 IIa，肝素可加速其作用 1000倍。 n 蛋白 C n 肝脏合成的 Vit k依赖因子。以酶原形式存在血浆中，其被激活 后，在蛋白 S协同下，灭活 Va、 VIIIa，增强纤溶酶活性。 n 组织因子途径抑制物 （ TFPI） n 主要由内皮细胞和肿合成，抑制 VIIa、 Xa，负反馈性抑制外源 性凝血途径。 纤溶系统 n t-PA(组织型纤溶酶原激活物 )：血管内 皮细胞合成 n u-PA(尿激酶型纤溶酶原激活物 )：肾小 球和内皮细胞合成 凝血功能检测指标 n 抗凝 n APTT n ACT n 口服抗凝剂： PT， INR n 溶栓： n FDP

3、 n D2 n 凝血机制与抗凝机制 n 体外循环促进凝血 n 理想的抗凝剂 n 抗凝剂的选择 n 肝素 n 低分子肝素 n 枸橼酸钠抗凝 n 阿加曲班 n 甲磺酸奈莫司他 n 水蛭素 n 前列腺素类药物 n 抗血栓形成透析器及涂层技术 体外循环促进凝血的因素 n 低血容量 n 高血细胞比容 n 高超滤率 n 透析中血液或血液制品的输注 n 透析中脂肪制剂的输注 n 透析管路复用 n 使用动静脉壶（空气暴露，气泡形成，血液振 荡） n 透析器预冲：透析器中留有气泡，肝素输注管 路未预冲或预冲不充分 n 凝血机制与抗凝机制 n 体外循环促进凝血 n 理想的抗凝剂 n 抗凝剂的选择 n 肝素 n 低

4、分子肝素 n 枸橼酸钠抗凝 n 阿加曲班 n 甲磺酸奈莫司他 n 水蛭素 n 前列腺素类药物 n 抗血栓形成透析器及涂层技术 理想的抗凝剂的特点 n 用量小，药物作用时间短，且局限于滤器内 n 不影响血滤器膜的生物相容性 n 抗血栓作用强 n 出血危险小 n 监测简便易行，适合床边使用 n 长期使用无全身副反应 n 价格低廉 n 可有相应的拮抗药 n 凝血机制与抗凝机制 n 体外循环促进凝血 n 理想的抗凝剂 n 抗凝剂的选择 n 肝素 n 低分子肝素 n 枸橼酸钠抗凝 n 阿加曲班 n 甲磺酸奈莫司他 n 水蛭素 n 前列腺素类药物 n 抗血栓形成透析器及涂层技术 肝 素 (UFH) n 肝

5、素是一种带负电荷的酸性粘多糖，生 理条件下主要由肥大细胞及嗜碱性粒细 胞产生。 n 药用肝素是从牛肺或猪肠粘膜中提取的 一组分子量不一的多聚阴离子酸性粘多 糖。 n 平均分子量为 15,000 道尔顿 (3000- 30000)，由 40 -45个糖基单位组成 n 药代动力学 n 小剂量：血管内皮细胞和单核巨噬细胞系统 解聚、去硫酸化，而失去活性，然后从尿中 排出，此称饱和性清除； n 大剂量：待上述过程呈饱和状态后，剩余的 肝素则以 原形从肾脏排出，此称非饱和性 清除。 n T1/2平均 60-90分钟（ 45-120分钟） 常量肝素抗凝法 n 常量肝素抗凝法： n 透析前用肝素盐水循环 1

6、5 30分钟，透析开始首剂肝素 2000 3000IU（ 16 24mg)或 0.3 0.5mg/kg，维持持续泵入肝素 500 2000IU/h（ 4 16mg/h) ， 监测 APTT、 ACT延长基础值的 80，透析结束前 30 60min停止输入 n 常量肝素持续输入法 n 首剂 2000 IU ，静脉注射； 肝素泵以 1200 IU/h 速率输入动脉血路；每小 时监测凝血时间 1 次，调整肝素输入速率，以维持 WBPTT 或 ACT 在基础值 加 80% 范围内或 LWCT 在 20 30 分钟；透析结束前 1 小时停止肝素输 入。 n 常量肝素间歇注入法 n 首剂肝素 4000 I

7、U 静脉注射，每小时监测凝血时间 1 次， WBPTT 或 ACT 小于基础值加 80% 或 LWCT 小于 20 分钟时，追加肝素 1000 2000 IU ， 30 分钟后复查凝血时间。透析期间一般追加 1 2 次肝素。 小剂量肝素化 n 目标是使凝血时间延长 20% 50%，使滤 器凝血和高危患者的出血之间达到平衡 。 n 首剂肝素可有可无。若给予首剂肝素通 常为 (10 25)IU/kg，追加 (10 22)IU/(kgh)。 局部肝素化 n 动脉端输注肝素 4-5mg/h，静脉端给予中和量的鱼 精蛋白，使肝素的抗凝活性仅发生在体外循环部分 。 n 肝素与鱼精蛋白的中和比例为 0 75

8、 1 5： 1。 n 急肾衰：肝素：鱼精蛋白 =1： 1 n 慢肾衰：肝素：鱼精蛋白 =1： 1.2-1.5 n 反跳现象： n 肝素 -鱼精蛋白复合物不稳定，在血浆蛋白酶的 作用下，鱼精蛋白分解较肝素快，使肝素抗凝作 用在先，出现出血。 n 优点 n 抗凝确切 n 操作简便 n 鱼精蛋白可拮抗 (0.75-1.5:1) n 便宜 n 缺点 n 抗凝作用强，过量容易导致出 血加重 n 肝素相关性血小板减少症 n 骨质疏松 n 影响脂肪代谢 n 过敏反应： 肝素过敏反应：心 动过缓、呼吸困难、颜面潮红 、皮疹 n 瘙痒 肝素诱导的血小板减少 （ Heparin-Induced Thrombocy

9、topenia， HIT） n HIT是因使用肝素而诱发的血小板减少、并合 并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现 象。 n 应用肝素治疗的患者 1 5%，普通肝素 HIT抗体 阳性率 9.1%， LMWH仅 2.8%。 n 诊断： n 用肝素治疗后血小板下降 50%以上 n 合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见） n HIT抗体阳性 n 停用肝素 5 7日后，血小板数可恢复正常 I型 n 发生在使用肝素 1-3 d，血小 板计数轻度下降 n 非免疫介导 ,因大剂量肝素与 纤维蛋白结合导致一过性的轻 微血小板减少，无需特殊处理 ,继续用药血小板计数回升， 预后好 n 较少发生血栓性栓塞 II型

10、 n 肝素治疗后的 5 10天发生不明 原因的血小板减少症 n 免疫介导，产生针对血小板因子 4（ PF4）和肝素形成的复合物的 抗体 n 多表现为血小板明显减少，持续 时间长 n 可发生四肢血管闭塞或危及生命 的动静脉血栓栓塞 n 发生 HIT后，一般禁止再使用肝素或 LMWH，在 HIT发 生后 100天内，再次使用肝素或 LMWH可诱发伴有全 身过敏反应的急发性 HIT。 n 停用药物 1个月内有 53%患者出现血栓、栓塞性疾病 ，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗 n 抗血栓治疗 n 重组水蛭素 n 蛇毒制剂 n 阿司匹林 n 阿加曲班 低分子量肝素 (LMWH) n 肝素经化学 /酶

11、学裂解后生成的一类物质，不是一种物质， 不同的解聚方法，产生了完全不同的产品 n 20 -30药理作用通过抗凝血酶 (AT-) 介导抗 a 活性 , 抗 Xa与抗 a 的比例为 2-4:1； n 70 -80的药理作用为非 AT- 的介导作用，如调节血管内 皮细胞、释放 TFPI和 t-PA等 n 半衰期长，一次给药基本可满足透析要求 普通肝素 平均分子量 15000 有相似的抗 Xa与 IIa 活性 低分子肝素 平均分子量 4000- 5000，抗 Xa大于 IIa 活性 Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular

12、 Weight Heparins. Ann N.Y. Acad. Sci. 1989; 556:333-353 Nadroparin 那屈肝素 Dalteparin 达肝素 Heparin (PM) 普通肝素 % 片段 7500 道尔顿 % 片段介于 2500 1990; 33; 1639-1645 产品 平均分子量（道尔顿） Dalteparin 达肝素 6100 Enoxaparin 依诺肝素 4170 Nadroparin 那屈肝素 4470 Enoxaparin 依诺肝素 产品 抗 a ：抗 a T1/2(分 ) 鱼精蛋白 达肝素 2： 1 119-139 50mg/5000u 那屈肝

13、素 3.2： 1 132-162 24mg/4100 依诺肝素 4： 1 180-240 40mg/4000u n 凝血功能检测 n 无出血倾向的患者，一般要求血浆抗 a 活性水平大 于 0.5-1.0U ml n 有出血倾向的患者，一般控制血浆抗 a 活性水平在 0.2U 0.4U ml n 抗凝血因子 Xa活性往往不能即时检测，因此临床指 导作用受限。 n 对血脂影响小 ( Stefoni S, Cianciolo G, Donati G,et al, Nephron ,2019,92:589-600) n UFH刺激内皮细胞脂蛋白脂酶的释放，增加脂蛋白的合成，长期反 复的给予肝素，使脂蛋

14、白脂酶耗竭，引起血脂代谢紊乱 n UFH能封闭脂蛋白结合受体，减少脂蛋白代谢，导致载脂蛋白产生 增加和极低密度脂蛋白代谢降低 n LMWH对上述脂代谢机制的作用只有 SH的 50% n 对骨质疏松影响小 n 对血小板影响小 枸橼酸局部抗凝 R heater ACD-A V V PV PA UF BLD SAD 葡萄糖 酸钙 n 准备枸橼酸抗凝液 n 血液保存液 (I) 600 ml/袋 n 广州华南医疗用品有限公司 成分 分子量 含量 (g) mmol 枸橼酸三钠 (二水 ) 294.1 22.0 75 枸橼酸 (一水 ) 210.14 8.0 38 葡萄糖 (一水 ) 198.17 24.5

15、 120 加注射用水至 1000 ml R heater ACD-A V V PV PA UF BLD SAD 葡萄 糖酸 钙 n 准备输液泵 n 将输液管路与血滤管 路的动脉端相连接 n 最接近患者处 (血泵前 ) n 根据患者病情 , 设置 血滤机的常规参数 R heater ACD-A V V PV PA UF BLD SAD 葡萄 糖酸 钙 n ACD-A初始泵速为血 液流速 (BFR)的 2.0 2.5% n 泵速 (ml/hr) = 1.2 1.5 x BFR (ml/min) n 例如 n BFR = 120 ml/min n ACD-A泵速 = 144 180 ml/hr R

16、heater ACD-A V V PV PA UF BLD SAD 葡萄 糖酸 钙 n 置换液中不含钙 R heater ACD-A V V PV PA UF BLD SAD 葡萄 糖酸 钙 常规置换液配方 0.9% NS 2000 ml 注射用水 500 ml 5% NaHCO3 125 ml 25% MgSO4 3 ml 10% CaGlu 20 ml 15% KCl 5 ml 50% GS 总量 n 准备 10%葡萄糖酸钙 溶液及注射器泵 n 将输液管路连接至血 滤管路静脉端 n 葡萄糖酸钙溶液初始 泵速为 8.8 11.0 ml/hr (ACD-A泵速的 6.1%)R heater A

17、CD-A V V PV PA UF BLD SAD 葡萄 糖酸 钙 抗凝监测 Q2h x 4 Q4h x 4Day 1 Day 2 Q 6 8 h R heater ACD-A V V PV PA UF BLD SAD 枸橼 酸钙 动脉标本 外周静脉或动脉 游离钙 1.00 1.20 mmol/L 静脉标本 滤器后血滤管路 游离钙 0.20 0.40 mmol/L n 每次更换输液部位或管路后 1 2 小时内应监 测离子钙 n 若血泵停止数分钟以上 n 必须关闭 ACD-A泵 (防止枸橼酸进入患者体内 ) n 必须关闭葡萄糖酸钙泵 (防止过量钙进入患者体内 ) n 若因病情需要停止血滤 (如诊

18、断 , 更换导管 , 手术 , 凝血或更换管路 ), 应在重新开始血滤 时按照停止前的速度设置 ACD-A及葡萄糖酸钙 泵速 静脉标本游离钙 从滤器后静脉取血部位取血 ACD-A输注速度调整 0.50 mmol/L 增加 10 ml/hr 动脉标本游离钙 从外周静脉或动脉取血 10%葡萄糖酸钙输注速度调整 1.45 mmol/L 降低 6.1 ml/hr 1.21 1.45 mmol/L 降低 3.1 ml/hr 1.00 1.20 mmol/L 维持不变 0.90 1.00 mmol/L 增加 3.1 ml/hr 155 mEq/L n 需要确认 n ACD-A输注部位正确 , 未直接进入患

19、者体内 n 降低 ACD-A泵速 25% n 2 4 小时后测定血 Na n 若测定结果仍不正常 n 输注 5%GS 并发症：代谢性碱中毒 若 HCO3增加 10 mEq/L n 需要确认 n ACD-A输注部位正确 , 未直接进入患者体内 n 降低 ACD-A泵速 25% n 2 4 小时后测定 HCO3 n 若测定结果仍不正常 n 再次降低 ACD-A泵速 25% 并发症 : 代谢性碱中毒 n 主要原因 n 枸橼酸转化为 HCO3 (1 mmol枸橼酸能够产生 3 mmol的 HCO3) n 次要原因 n 溶液含有 35 mEq/L HCO3 n 消化道丢失 n 含有乙酸成分的 TPN n

20、 治疗方法是增加酸负荷 n 生理盐水 (pH 5.4) 并发症 : 枸橼酸蓄积 n 总钙增加 , 而游离钙不变或降低 n 枸橼酸负荷超过肝脏代谢及 CRRT清除能力 n 治疗 n 降低或停止枸橼酸 10 30 分钟 n 然后按照之前 70%的速度开始 n 注意是否忽略大量输血时的枸橼酸负荷 n 优点 n 局部抗凝优势，出血风险小，管路寿命长 n 生物相容性好，不会发生肝素相关的白细胞和血小 板减少，可部分消除血液净化过程中的补体激活等 特性。 n 相对禁忌症 :肝功能衰竭、低血压、低氧血症 n 劣势 n 需专门配制无钙置换液 n 持续监测钙离子浓度，调整补钙速度 n 操作复杂 简化的含钙置换液

21、的枸椽酸抗凝 枸橼酸钠抗凝在 CRRT中应用 n 将枸橼酸钠与置换液分 开输入，根据实际情况 调整置换液成分 n 缺点：很难掌握合适的 置换液钠及碱基浓度， 易出现电解质紊乱 n 枸橼酸钠加入置换液中， 使其成为置换液中的一种 成分。这样可保证置换液 中总钠及碱基浓度在生理 水平，长期使用不会出现 电解质紊乱 n 缺点：停止输入置换液后 就无抗凝作用 SLED的枸橼酸抗凝 阿加曲班（ Argatroban) n 人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂，分子量 527，能特异性、可逆性与凝血酶活性部位结 合，抗凝作用不依赖 AT- ， 不仅对循环中凝 血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有 抑制作用

22、。 n 由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对 凝血因子 X和纤溶酶的抑制作用很小，因此本 药不引起出血时间的延长。 凝血酶原凝血酶原 ( ) 凝血酶凝血酶 ( a) 阿加曲班阿加曲班 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 (血栓血栓 ) t-PA 降解产物降解产物 凝血过程凝血过程 第三阶段第三阶段 n 肝脏代谢为主， 25%从肾脏排出，但肾功能不全不影响其代谢 。合并肝功能不全的 HD患者不宜选择阿加曲班作为抗凝剂， 因为阿加曲班半衰期明显延长丧失其优点。 n 半衰期短（约 15 20min）。从滤器前持续输入，不应直接静 脉注入患者体内。应持续追加，不应间断追加。应在结束前 20分钟

23、停止追加剂量，可保证 HD结束后病人恢复透析前的凝 血状态。 n 监测指标 APTT， ACT n HD过程中如管路动脉端血液 APTT明显延长，应减量或暂时停 止追加 20分钟。 n 用法 n 初始量 250ug/kg，维持量 2ug/kg.min n 对肝素诱发血小板减少的患者 0.5 2ug/kg.min持续给药 n 适应症 n 先天性或后天性抗 ATIII缺乏的患者 n 应用肝素诱发血小板减少症的患者 n 具有出血倾向的患者 n HD和血液滤过时高通量膜对阿加曲班的清除没有临床 意义。 n 如发生威胁生命的大出血或怀疑阿加曲班过量时，应 立即停用，并给患者补充凝血酶制剂或新鲜血浆。 n

24、 抗凝指标通常在停药后 2 4h恢复基线水平，肝功能 受损患者恢复时间至少为 6h，甚至可能超过 20h。 甲磺酸奈莫司他 n 人工合成丝氨酸蛋白酶抑制剂 n 直接抑制凝血酶、活化的凝血因子 、 及纤溶酶， n 抑制磷脂酶 A2从而抑制血小板积聚， n 直接抑制激肽释放酶、抑制补体活化，故可明显抑制体外循环引起的炎症反应 n 具有抗胰蛋白酶活性，改善急性胰腺炎预后 n 在血中和肝脏代谢，半衰期 5 8min。 HD可清除 40%（主要被具有强阴离子电荷的透析 膜吸附）。药物回输体内后经稀释和快速代谢，不影响体内的凝血过程。 n 合理应用更易达到 单纯体外循环内抗凝 的效果。应从滤器前持续输入，

25、达到滤器充分 抗凝，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药，应在结束前 10分钟停止追加 剂量，可保证 HD结束后病人恢复透析前的凝血状态。 n 药品使用书推荐剂量：一般 25 45mg/h，推荐剂量 34mg/h n 副作用：高钾血症，大剂量使用有诱发低血压的危险 水蛭素 n 来匹卢定和地西卢定 n 分子量约为 700，是已知最强的凝血酶抑制剂 ，能与凝血酶 1:1结合形成稳定的复合物而使 凝血酶的生理功能完全封闭，阻断凝血酶诱导 的纤维蛋白原凝聚和血小板聚集。 n 水蛭素原型从尿中排出，半衰期长，呈剂量依 赖性。 n 透析能影响水蛭素的清除，血液滤过比 HD 对 其清除更多。 n 监测

26、 APTT， ACT 前列腺素类药物 n 前列环素 (prostacyclin, PGI2) n 花生四烯酸的代谢产物，能扩张血管和暂时性麻痹 血小板功能，可有效控制血小板的表面反应，从而 降低体外循环过程中凝血的发生。 n 通常用于 CRRT，价格昂贵 n 不良反应 80%，易发生低血压，面部潮红，恶心， 头痛，腹痛。 n 血流动力学严重不稳定、爆发性肝衰竭及合并呼吸 衰竭需要压力支持者慎用。 抗血栓形成透析器及涂层技术 n 涂层技术主要依靠电荷间的相互作用使带负电 荷的肝素吸附于带正电或呈电中性的阳离子膜 上以避免体外循环发生凝血。 n 肝素涂层的血仿膜和聚丙稀晴膜 n 低分子肝素涂层的体

27、外循环管路 合理选择抗凝剂 n 肝素 n 对于临床上没有出血性疾病的发生和风险 n 没有显著的脂代谢和骨代谢的异常； n 血浆抗凝血酶 活性在 50%以上； n 血小板数量、血浆部分活化凝血酶原时间、 凝血酶原时间、国际标准化比值、 D-双聚体 、纤维蛋白原定量正常或升高的患者。 n 低分子肝素 n 临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血 酶 活性在 50%以上，血小板数量基本正常 ； n 脂代谢和骨代谢的异常程度较重， n 或血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时 间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血 风险的患者。 n 甲磺酸奈莫司他、阿加曲班或枸橼酸钠 n 临床上存在明显出血性疾病或出血倾向， n 或血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时 间和国际标准化比值明显延长的患者 谢谢 !